Nella classifica dei farmaci più prescritti e più impiegati in tutti i settori della pratica clinica, i FANS occupano una posizione di rilievo oltre che per la maggiore anzianità nella storia dei farmaci di sintesi: il salicilato di sodio fu sintetizzato nel 1875.
Gli analgesici vengono tradizionalmente divisi in centrali ad indicare le loro capacità ad interagire con i recettori per gli oppioidi del SNC oppure in periferici per segnalare il loro intervento sulla cascata dell'acido arachidonico. L'acido arachidonico è un acido grasso precursore di alcune molecole come prostaglandine, prostacicline, trombossani e leucotrieni, coinvolte nei meccanismi dell'infiammazione e del dolore, e che rappresentano una specie di "indicatore".
Nel 1971 si scoprì che l'effetto antinfiammatorio e analgesico dell'acido acetilsalicilico e dei FANS è legato all'inibizione di un enzima, la cicloossigenasi (COX), fondamentale per la produzione delle prostaglandine. Si sancirono inequivocabilmente gli effetti antinfiammatori, analgesici e antipiretici dei FANS. Le prostaglandine sono ubiquitarie e presenti specie nel sistema gastrointestinale. L'inibizione prostaglandinica spiegherebbe l'azione negativa dei FANS sulla mucosa gastrica, renale e sull'aggregazione piastrinica. Attualmente sono gli analgesici più utilizzati in Italia.
Vent'anni dopo dalla scoperta di Vane è stata dimostrata l'esistenza di due isoforme di questo enzima. La prima (Cox 1) è normalmente presente nei tessuti, dove stimola la sintesi delle prostaglandine che regolano le normali attività cellulari, contribuendo a processi fisiologici quali la citoprotezione gastroenterica, il flusso renale e l'aggregazione piastrinica. La seconda (Cox 2), quasi assente in condizioni fisiologiche, viene espressa in corso di infiammazione sotto lo stimolo di fattori mitogeni e citochine. I dati di ricerca disponibili dimostrano, con sufficiente certezza, che gli effetti terapeutici dei FANS sono in gran parte dovuti all'inibizione della Cox 2, mentre gli effetti avversi (in particolare gastro e nefrotossicità) sono legati all'inibizione della COX 1. La maggior parte di questi agenti modula la sintesi delle prostaglandine tramite l'inibizione dell'enzima ciclo- ossigenasi, che catalizza una delle prime tappe della conversione dell'acido arachidonico in prostaglandine. Attraverso la riduzione della sintesi prostaglandinica, gli inibitori delle ciclo-ossigenasi bloccano la risposta nocicettiva ai mediatori endogeni della flogosi come la bradichinina, l'acetilcolina e la serotonina. E' noto che l'enzima ciclo- ossigenasi è codificato da due geni. La COX1 è prodotta normalmente in condizioni di quiescenza ed è un costituente delle cellule sane. Questo enzima ha un ruolo importante quando le prostaglandine hanno una funzione protettiva, come nella produzione del muco gastrico o nel mantenimento del flusso ematico renale. La COX-2 è la forma inducibile dell'enzima, ed è il maggiore isoenzima associato con la flogosi. La sua produzione è indotta da agenti infiammatori nelle cellule endoteliali, nei macrofagi e nei fibroblasti sinoviali. Il rapporto di inibizione tra COX1 e COX2 da parte dei FANS determinerà la comparsa di effetti indesiderati. Particolare importanza stanno assumendo quelle molecole di recente sintesi che possiedono la proprietà di essere COX-2 selettivi: si ha prevalente inibizione della ciclossigenasi-2 (COX-2) o isoenzima inducibile rispetto alla isoforma
COX-1 o costitutiva. La COX-2, è maggiormente coinvolta nel meccanismo infiammatorio, mentre la COX-1 ha effetto protettivo sui tessuti (rene, mucosa gastrica) e sintetizza il tromberanno A2 ad effetto proaggregante. Una inibizione più selettiva della COX-2 potrebbe esplicarsi in una maggiore azione antinfiammatoria ma con ridotto capacità lesiva sui tessuti normalmente protetti dalla COX-1. Giustamente l'attenzione dei ricercatori si è rivolta all'applicazione clinica di molecole che potessero selettivamente inibire le COX-2. Infatti la messa a punto tali farmaci può rappresentare un importante passo avanti nella ricerca di un FANS sicuro.
I farmaci inibitori delle COX-2 in sintesi mostrano: -efficacia sovrapponibile a quella degli altri FANS, -apparente minor incidenza di effetti collaterali,
-indicazioni terapeutiche non ancora compiutamente definite, -costo più elevato dei FANS
-rapporto costo/beneficio e costo/utilità favorevole, dal punto di vista farmaco economico.
EFFETTI TERAPEUTICI
I FANS presentano 3 caratteristiche comuni determinanti e che fanno in modo che esse esplichino una evidente azione antinfiammatoria: una marcata polarità idrofila/lipofila,
un comparabile grado di acidità,
L'aspirina e il salicilato di sodio sono stati i primi FANS ad essere introdotti nella pratica clinica ai primi del '900. Infatti l'aspirina è considerata il prototipo dei FANS nonostante l'introduzione di nuovi congeneri. E' tuttora il farmaco analgesico-antipiretico- antinfiammatorio più usato e rappresenta il termine di paragone per la valutazione e il confronto con altri analgesici periferici. Allo stato attuale i FANS sono farmaci di prima scelta per il controllo del dolore acuto moderato. Sono raccomandati come "primo gradino" nella scala analgesica sviluppata dalla World Health Organization per il trattamento del dolore oncologico. Sebbene tutti FANS abbiano proprietà analgesiche, essi differiscono nel meccanismo di azione, nel tempo di dimezzamento, nella durata di azione, e nella tossicità, tutti fattori questi che ci aiutano nella selezione del farmaco migliore per le esigenze individuali del paziente. Va sottolineato che il massimo effetto analgesico dei FANS si ottiene nei casi in cui il dolore è associato alla flogosi. In tali situazioni l'analgesia ottenuta è sovrapponibile a quella da oppioidi.Di recente introduzione nella pratica clinica è il concetto di "preemptive analgesia". E' stato suggerito che la somministrazione preoperatoria di FANS, inibendo la produzione di PG, possa ridurre l'iperalgesia primaria e secondaria e quindi il dolore postoperatorio. Addirittura alcuni suggeriscono che la "preemptive analgesia" dovrebbe essere l'obiettivo per tutti i pazienti candidati alla chirurgia.
EFFETTI COLLATERALI GENERALI DEI FANS
L'effetto collaterale principale dei FANS è la gastrolesività che comprende sintomi come la dispepsia, pirosi, disturbi addominali e lesioni della mucosa (erosioni ed ulcere) che a volte possono essere associate a gravi complicanze come emorragia e perforazione gastrica.
Una insufficienza renale acuta può precipitare nei pazienti con cardiopatia oppure quando è presente una nefropatia; a rischio anche i pazienti che assumono diuretici dell'ansa o che siano ipovolemici con massa ematica inferiore dei 10%. Anche la questione delle reazioni allergiche è importante. Una causa potrebbe essere individuata nell'elevato legame albuminico che favorirebbe la sensibilizzazione.