Intraarterinės chemoterapijos vaidmuo gydant metastazavusį gaubtinės ir

Metastaziniai kepenų navikai yra dažniausia vėžio nulemta mirties priežastis. GTŽV yra dažniausias kepenų metastazių šaltinis [16].

Maždaug 60 proc. visų ligonių, mirusių nuo gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio, per visą ligos laikotarpį atsiranda metastazių kepenyse [213].

GTŽV diagnozės nustatymo metu kepenų metastazių aptinkama 20 proc. pacientų ir pusei jų tai yra vienintelės metastazės (t.y. nerandama ekstrahepatinių metastazių) [99, 213].

Kitų lokalizacijų navikams būdinga, kad metastazių kepenyse atsiranda vėžiui labai išplitus, tuo tarpu GTŽV į kepenis išplinta ankstyvuoju metastazavimo laikotarpiu – todėl padidėja radikalaus metastazių gydymo tikimybė [99].

Vienintelis radikalus gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio metastazių kepenyse gydymo būdas – chirurginė rezekcija [4, 8, 215] .

Po radikalaus metastazių pašalinimo trejus metus išgyvena 25-65 proc., o penkerius 25-45 proc. pacientų [30, 157].

Nors chirurginė kepenų rezekcija labai pailgina operabilių pacientų išgyvenamumą, ją galima atlikti tik 5-20 proc. visų sergančiųjų metastazavusiu storosios ir tiesiosios žarnos vėžiu [187].

Po operacijos atsiradus naujoms metastazėms kepenyse, pakartotina chirurginė rezekcija dažnai negalima.

Įrodyta, kad kepenų metastazės didžiąja dalimi maitinamos arteriniu krauju iš

a.hepatica šakų, tuo tarpu normalią kepenų parenchimą krauju daugiausiai aprūpina v.portae [110].

Todėl XX amžiaus pabaigoje daug vilčių buvo dedama į regioninę chemoterapiją, kurią taikant citostatikų koncentracija kepenų metastazių navikinėse ląstelėse kelis šimtus kartų didesnė, nei tų pačių medikamentų lašinant į veną [44, 61, 62].

Atsitiktine atranka paremti tyrimai. Išskyrus Kemeny tyrimų metaanalizę (1994 m., viso - 62 ligoniai), visų kitų perspektyvių atsitiktine atranka paremtų tyrimų metu nustatyta, kad taikant intraarterinę chemoterapiją navikas sumažėdavo statistiškai patikimai dažniau nei sisteminės chemoterapijos metu ir atsako dažnis siekė 42-62 proc., tuo tarpu sisteminės chemoterapijos metu skiriant FUDR ar 5FU – tik 10-21 proc. Nepaisant tokio gero atsako, šių tyrimų metu intraarterine chemoterapija gydytų

Kai kurių tyrimų duomenys apie pacientų išgyvenamumą gydant vienu ar kitu metodu gali būti netikslūs dėl vadinamojo kryžminio (angl. cross-over) tyrimo būdo, t.y. kai pacientams tyrimo metu vienas gydymo metodas galėjo būti pakeistas kitu (pvz., po nesėkmingo sisteminio gydymo skirta intraarterinė chemoterapija) [98, 111].

Tyrimų, kai toks gydymo metodo pakeitimas nebuvo galimas, metu hepatinės arterijos infuzija (HAI) pacientų išgyvenamumo patikimai nepailgino [137].

Statistiškai reikšmingas išgyvenamumo pailgėjimas buvo nustatytas atliekant tik vieną perspektyvųjį tyrimą, tačiau jo metu pusei kontrolinės grupės pacientų skirtas 5-fluorouracilas į/v., kita pusė apskritai negydyta. Taip pat trečdaliui HAI grupės pacientų neatsitiktine tvarka buvo sistemiškai (į/v.) skiriamas 5-fluorouracilas, todėl iš esmės šių dviejų grupių pacientų lyginti negalima [176].

Atsitiktine atranka paremtų tyrimų metaanalizės

• Kadangi tyrimų duomenys apie HAI efektyvumą buvo prieštaringi, norėdamas nustatyti HAI įtaką išgyvenamumui, Buyse 1996 m. atliko 7 tyrimų metaanalizę [39]. Penkių iš jų metu buvo lyginama HAI floksuridinu (5-fluoro-2’-deoxyuridine; FUDR) su sistemine (intravenine) chemoterapija FUDR (3 tyrimai) arba 5-fluorouracilu (2 tyrimai). Atliekant kitus du tyrimus, buvo lyginama HAI floksuridinu su vadinamąja

ad libitum kontroline grupe, kurioje kai kurie pacientai galėjo būti iš viso negydomi.

Metaanalizės duomenimis, taikant HAI floksuridinu navikas sumažėjo 41 proc. pacientų (3 proc. visiškas atsakas; 38 proc. dalinis atsakas), tuo tarpu taikant sisteminę chemoterapiją 5FU ar floksuridinu – 14 proc. (2 proc. visiškas atsakas; 12 proc. dalinis atsakas). Šis skirtumas buvo statistiškai patikimas (p<10^–10). Tačiau reikšmingas išgyvenamumo pailgėjimas (p=0,0009) taikant HAI konstatuotas tik tuomet, kai kartu buvo analizuoti visi 7 tyrimai (t.y. ir kontrolinės grupės visiškai negydyti pacientai). Tuo tarpu lyginant HAI su sistemine chemoterapija išgyvenamumo pailgėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas (p=0,14).

Reikėtų atkreipti dėmesį, kad 55 proc. tų pacientų, kuriems taikant HAI sumažėjo metastazės kepenyse, pirmasis vėžio progresavimo požymis buvo vadinamųjų ekstrahepatinių metastazių atsiradimas, ir dėl to dažnai tekdavo nutraukti HAI. Tai reiškia, jog dėl didelio pasisavinimo kepenyse (FUDR – 95 proc., 5FU – apie 90 proc.) fluoropirimidinų į sisteminę kraujotaką patenka labai mažai ir todėl jų sisteminis poveikis nepakankamas. Taigi ypač perspektyvus atrodo kombinuotas gydymas kartu skiriant ir sisteminę chemoterapiją, ir HAI.

• Kita metaanalizė, kurios metu buvo apibendrinti literatūroje paskelbtų tyrimų rezultatai, rodo, jog HAI floksuridinu šiek tiek pranašesnė už sisteminę chemoterapiją: vienerius metus išgyvena 10 proc. daugiau pacientų (p =0,041), dvejus metus - 6 proc. (p =0,124) [96].

Sisteminės ir intraarterinės chemoterapijos derinio efektyvumas

Safi ir kt. 1989 m. atsitiktinės atrankos tyrime tyrė ligonius, kuriems buvo implantuojamos dvigubos pompos [33]. Jas naudojant buvo galima vienu metu leisti FUDR į kepenų arteriją ir sistemiškai (į/v.). Šiems pacientams rečiau (33 proc.) išsivystydavo ekstrahepatinės metastazės nei tiems, kuriems buvo skiriama vien HAI (61 proc.). Vis dėlto reikšmingo skirtumo tarp šių grupių tirtųjų išgyvenamumo nenustatyta [181].

Seiter ir kt. 1991 m. pastebėjo, jog po 14 d. HAI suleidus citostatikų į/v. labai sustiprėjo nepageidaujami poveikiai [192].

Walter ir kt. 1991 m. aprašė, jog į/a. skiriant 5FU, leukovorino ir mitomicino C navikas sumažėjo 58 proc. tirtųjų. Tačiau, nepaisant šio vaistų derinio sisteminio poveikio, 58 proc. pacientų liga toliau progresavo: atsirado ekstrahepatinių metastazių [214].

O’Connell ir kt. 1998 m. paskelbė, jog, nuosekliai (t.y. vieną po kito) skiriant HAI ir sisteminę chemoterapiją, 62 proc. tirtųjų navikas sumažėjo ir jų vidutinė gyvenimo trukmė buvo 18 mėn. [159].

Įspūdingų rezultatų pasiekta pastaraisiais metais skiriant HAI ir sisteminės chemoterapijos derinį.

2005 m. Kemeny ir kt. paskelbė rezultatus I fazės tyrimo, kurį atliekant 36 metastazavusiu GTŽV sergantiems tirtiesiems buvo skirtas HAI, oksaliplatinos ir irinotekano (pastarieji skirti į/v.) derinys (I grupė) bei HAI, oksaliplatinos, 5FU ir LV derinys (II grupė). Net 89 proc. tirtųjų anksčiau buvo gydyti chemoterapija. Navikas sumažėjo 90 proc. atvejų pirmoje ir 87 proc. antroje grupėje, vidutinė gyvenimo trukmė buvo atitinkamai 36 ir 22 mėn. Pirmoje grupėje 7 tirtiesiems po gydymo pavyko atlikti kepenų rezekciją. 3-4 laipsnio nepageidaujamų poveikių dažniau pasitaikė pirmoje grupėje: viduriavimo atitinkamai 24 ir 20 proc., neutropenijos 10 ir 7 proc., neurotoksinių poveikių – 24 ir 20 proc., bilirubino koncentracijos padidėjimo daugiau nei 3 mg/ml 5 ir 7 proc. Mokslininkai daro išvadą, jog HAI ir į/v. skiriamos oksaliplatinos derinys yra labai perspektyvus ir turėtų būti toliau tyrinėjamas jo

Kadangi oksaliplatinos ir 5FU/LV derinys labai veiksmingas, kai skiriamas į veną, prancūzų mokslininkai tyrė oksaliplatinos efektyvumą, kai ji lašinama į kepenų arteriją. II fazės tyrimo metu nustatyta, jog metastazavusiu GTŽV sergantiems pacientams, kai metastazės kepenyse buvo neoperabilios, skiriant HAI oksaliplatina ir į/v. lašinant 5FU/LV, jos sumažėjo 64 proc. atvejų (95 proc. PI 44-81 proc.), vidutinė gyvenimo trukmė siekė 27 mėn. Pagrindinis nepageidaujamas poveikis buvo neutropenija ir HAI sukeltas skausmas [58].

Techniniai HAI taikymo aspektai ir komplikacijos

Vakarų Europos šalyse ir JAV kateteris į a. hepatica buvo ir dar tebėra įstatomas chirurginiu būdu, atliekant laparotomiją. Kateteris pritvirtinamas visam laikui, jo negalima pašalinti, todėl tais atvejais, kai jis blogai funkcionuoja, išsivysto kateterio trombozė ar infekcija (maždaug 20-30 proc. atvejų), regioninė chemoterapija nebūna sėkminga.

Tik labai specializuotuose centruose, kur kateteris chirurginiu būdu implantuojamas daugelį metų, pavyko pasiekti, kad jis funkcionuotų 91 proc. tirtųjų pirmaisiais gydymo metais ir 84 proc. - antraisiais metais [18].

Nuo 1980 m. tobulinami perkutaniniai kateterio įstatymo į arteriją metodai.

Perkutaninis kateterio įstatymas turi daugiau privalumų nei chirurginis: tai pigesnis būdas, priimtinesnis pacientui, nes nereikia atlikti laparotomijos, cholecistektomijos. Perkutaniniu būdu kateterį galima įstatyti ambulatoriškai, taikant vietinę anesteziją. Pasitaikančių techninių komplikacijų dažnis panašus (perkutaniniu būdu – 21,5 proc., chirurginiu būdu – 17,8 proc.) (8 lentelė), tačiau įstatant perkutaniniu būdu daugumą komplikacijų (kateterio dislokaciją, užsikimšimą ir pan.) galima nesunkiai pašalinti ir toliau sėkmingai tęsti regioninę chemoterapiją [88].

8 lentelė

Ilgalaikės intraarterinės chemoterapijos techninės komplikacijos: chirurginio ir perkutaninio kateterio įstatymo metodų palyginimas [88]

Komplikacijos (proc.) Tyrimas Metai ^Tirtųjų

skaičius Kateterio lūžis, migracija, klaidingas įvedimas Kateterio ar poodinės kišenės infekcija Poodinės kišenės hematoma ar seroma Kateterio-arterijos trombozė ar aneurizma Visos techninės komplikacijos **Vauthey ir kt. 1983-94 1223 5,3 1,2 6,3 5,0 17,8 **Allen ir kt. 1982-2001 544 n n n n 22,0 *Minoyama ir kt. 1995 31 6,2 2,6 0 13,2 22,0 *Oi ir kt. 1995 31 12,9 0 9,6 12,9 35,4 *Wacker ir kt. 1997 33 39,5 0 12,1 9,0 60,6 *Strecker ir kt. 1997 44 9,1 4,5 2,2 9,1 25,0 *Grosso ir kt. [88] 1999 200 14,5 0 1,0 6,0 21,5

*- kateteris implantuotas perkutaniniu būdu;** - kateteris implantuotas chirurginiu būdu; N - pacientų skaičius; n – nežinoma.

Intraarterinė chemoterapija, kai prieš kiekvieną chemoterapijos kursą įstatomas kateteris ir pasirinktinai perfuzuojamos naviko pažeistos sritys, taikyta tiriamiesiems, sergantiems kasos, gimdos kaklelio, krūties vėžiu [87, 115, 126, 151, 163, 207]. Paskelbti duomenys rodo, jog tai veiksmingas gydymo būdas, tačiau Vakarų valstybėse jis nebuvo plėtotas dėl didelės angiografijos procedūros kainos.

Nėra paskelbta darbų apie HAI taikymą GTŽV sergantiems pacientams, kai kateteris į kepenų arteriją įstatomas prieš kiekvieną chemoterapijos kursą.

2.7. Šiuolaikinės neoadjuvantinės chemoterapijos vaidmuo gydant