KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
RASA JANČIAUSKIENĖ
Gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio
chemoterapijos veiksmingumo įvertinimas
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)
Kaunas, 2006
Darbas atliktas ir disertacija rengta Kauno medicinos universiteto Onkologijos klinikoje 2001-2005 m.
Mokslinis vadovas:
Prof. dr. Elona Juozaitytė (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
Konsultantai:
Doc. dr. Dainius Pavalkis (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
Doc. habil. dr. Giedrius Barauskas (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
TURINYS 1. ĮVADAS 7
1.1. Tiriamoji problema, darbo aktualumas ...7
1.2. Tikslas...8
1.3. Uždaviniai ...8
1.4. Darbo mokslinis naujumas ir jo reikšmė ...9
1.5. Disertacijos autorės indėlis ...10
2. LITERATŪROS APŽVALGA 12 2.1. Sergančiųjų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu išgyvenamumo pokyčiai įvairiose šalyse ...12
2.2. Veiksniai, turintys įtakos sergančiųjų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu išgyvenamumui ...13
2.3. Adjuvantinės chemoterapijos įtaka sergančiųjų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu išgyvenamumui ...18
2.3.1. III stadijos gaubtinės žarnos vėžio adjuvantinė chemoterapija...19
2.3.2. II stadijos gaubtinės žarnos vėžio adjuvantinė chemoterapija...23
2.3.3. Adjuvantinis tiesiosios žarnos vėžio gydymas ...25
2.4. Paliatyviosios chemoterapijos įtaka sergančiųjų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu išgyvenamumui...28
2.5. Chemoterapijos skyrimo pokyčiai ir poveikis sergančiųjų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu išgyvenamumui populiacijos lygmeniu ...33
2.6. Intraarterinės chemoterapijos vaidmuo gydant metastazavusį gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį...36
2.7. Šiuolaikinės neoadjuvantinės chemoterapijos vaidmuo gydant metastazavusį gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį ...40
3. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI 44 3.1. Tirtųjų kontingentas...44
3.1.1. Retrospektyvusis chemoterapijos veiksmingumo tyrimas...44
3.1.2. Perspektyvusis metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančių pacientų intraarterinės chemoterapijos veiksmingumo tyrimas ...49
3.2. Tyrimo metodai...53
3.2.1. Retrospektyvusis chemoterapijos veiksmingumo tyrimas...53
3.2.2. Perspektyvusis metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančių pacientų intraarterinės chemoterapijos veiksmingumo tyrimas ...54 4. REZULTATAI 57
4.1. Retrospektyvusis 1990-1992 m. ir 1995-1997 m. gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu susirgusių Kauno krašto gyventojų chemoterapijos veiksmingumo įvertinimas...57 4.2. Perspektyvusis metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu
sergančių tiriamųjų, kai nustatytos metastazės vien tik kepenyse, intraarterinės chemoterapijos veiksmingumo įvertinimas ...73 5. REZULTATŲ APTARIMAS 87
6. IŠVADOS 95
7. LITERATŪROS SĄRAŠAS 97
8. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS 114
9. DISERTACIJOS TEMA SPAUSDINTŲ DARBŲ SĄRAŠAS 115 PADĖKA 116
SANTRUMPOS
ANOVA (angl. ANalysis Of VAriance) – vienfaktorinė dispersinė analizė
ASCO (angl. American Society of Clinical Oncology) – Amerikos klinikinės
onkologijos draugija CHT – chemoterapija
DLV – didelės leukovorino dozės
ECOG (angl. Eastern Cooperative Oncology Group) – Rytų jungtinė onkologijos
grupė
Gy – grėjai (jonizuojamosios spinduliuotės dozės matavimo vienetai) GTŽV – gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys
GŽV – gaubtinės žarnos vėžys
FOLFIRI – infuzinis irinotekano, 5-fluorouracilo ir leukovorino derinys FOLFOX – infuzinis oksaliplatinos, 5-fluorouracilo ir leukovorino derinys 5FU – 5-fluorouracilas
FUDR – floksuridinas
HAI – hepatinės arterijos infuzija (sinonimas šiame tekste – intraarterinė chemoterapija)
IFL – irinotekano ir boliusu suleisto 5-fluorouracilo bei leukovorino derinys Inf. LVFU2 – infuzinis 5-fluorouracilo/leukovorino režimas
Į/a. – į arteriją Į/v. – į veną LEV – levamizolis
LSD (angl. least significant difference) – mažiausias reikšmingas skirtumas
LV – leukovorinas
MLV – mažos leukovorino dozės
MOF – 5-fluorouracilo, semustino ir vinkristino derinys MTS – metastazės
KEA – karcinoembrioninis antigenas KT – kompiuterinė tomograma p – reikšmingumo lygmuo PI – pasikliautinasis intervalas
RECIST (angl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) – solidinių navikų
SR – santykinė rizika SŽD – suminė židininė dozė
TNM (angl. tumor, nodus, metastases) – Amerikos jungtinio vėžio komiteto
rekomenduojama naudoti klasifikacijos sistema, atspindinti naviko išplitimą: T – pirminis navikas, N – sritiniai limfmazgiai, M – tolimosios metastazės.
1.
ĮVADAS
1.1. Tiriamoji problema, darbo aktualumas
XX amžiaus pabaigoje Europoje kasmet nuo vėžio mirė 2,5 milijono žmonių [67]. Mirtį nulėmusių priežasčių struktūroje vėžys užima antrąją vietą po širdies ir kraujagyslių ligų. 2004 m. piktybiniai navikai sukėlė 19,1 proc. visų Lietuvoje registruotų mirčių [152].
Šį skaičių galima sumažinti tik dviem būdais: mažinant naujų vėžio atvejų per metus skaičių (vykdant pirminę vėžio profilaktiką) ir didinant tikimybę pasveikti susirgusiems (ankstyva diagnostika ir tobulesnis gydymas) [47].
Kasmet pasaulyje gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu (GTŽV) suserga 1 milijonas (tai sudaro 9,4 proc. visų piktybinių navikų) ir nuo jo miršta daugiau nei 0,5 milijono žmonių [164].
Europoje 2004 m. GTŽV susirgo apytikriai 0,38 milijono (13,2 proc. visų piktybinių navikų) ir mirė 0,2 milijono žmonių.
Pagal naujų atvejų skaičių ir vėžio nulemtų mirčių skaičių GTŽV užima antrą vietą [34].
Nors mirštamumas nuo GTŽV kai kuriose Vakarų-Šiaurės Europos valstybėse nuo 1990 m. mažėja, daugelyje Centrinės ir Rytų Europos valstybių jis tebedidėja [68]. 2003 m. paskelbti didžiausio Europoje vėžiu sergančių pacientų išgyvenamumą tyrusio EUROCARE-3 tyrimo duomenys rodo, kad GTŽV sergančių pacientų 5 m. išgyvenamumas daug geresnis nei vidutinis buvo Suomijoje, Norvegijoje ir Švedijoje, taip pat daugelyje Vakarų Europos šalių (Prancūzijoje, Vokietijoje, Italijoje, Šveicarijoje, Olandijoje ir Ispanijoje), tuo tarpu Rytų Europoje (Estijoje, Lenkijoje, Slovakijoje ir Slovėnijoje) 5 m. išgyveno tik 25-35 proc. pacientų [204].
Tyrimai rodo, kad esminė priežastis, kodėl XX amžiaus paskutinio dešimtmečio pradžioje skyrėsi GTŽV susirgusiųjų išgyvenamumas tarp atskirų Vakarų Europos valstybių, yra skirtingas vietinės ir progresavusios ligos santykis diagnozės nustatymo metu. Tuo tarpu manoma, jog Rytų Europoje GTŽV sergančiųjų išgyvenamumas blogesnis nei Vakarų Europoje dėl gydymo skirtumų [47,79,150].
Lietuvoje susirgusiųjų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu kasmet daugėja. 2004 m. užregistruoti 1442 nauji atvejai, 973 žmonės nuo jo mirė. Pagal sergamumą ir mirštamumą šios lokalizacijos vėžys yra trečioje vietoje [162].
Gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys priskiriamas vidutinės prognozės piktybiniams navikams: Europoje 5 m. išgyveno 40-59 proc. 1990-1994 m. susirgusiųjų [47].
Tuo tarpu Lietuvoje tiesiosios žarnos vėžys gali būti priskirtas blogos prognozės piktybiniams navikams, nes 5 m. išgyvenamumas <40 proc. [119].
Per pastaruosius 15 metų pasaulyje įvyko esminių GTŽV gydymo ir diagnostikos pasikeitimų: endoskopiniai tyrimai įgalina nustatyti vis ankstyvesnės stadijos vėžį, patobulėjo chirurginių operacijų technika [136], sumažėjo pooperacinis mirtingumas [145].
Atsitiktine atranka paremtų klinikinių tyrimų metu įrodyta, kad gyvenimo trukmę galima pailginti skiriant adjuvantinį gydymą: nuo 1990 m. rekomenduojama III stadijos gaubtinės žarnos vėžį gydyti adjuvantine chemoterapija, II ir III stadijos tiesiosios žarnos vėžį gydyti chemoterapijos ir radioterapijos deriniu.
Tačiau išliekantis didelis išgyvenamumo rodiklių skirtumas tarp Rytų ir Vakarų Europos šalių verčia manyti, kad mokslo naujovės nelengvai skinasi kelią į klinikinę praktiką.
1.2. Tikslas
Įvertinti gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio chemoterapijos veiksmingumą. 1.3. Uždaviniai
1. Retrospektyviai palyginti 1990-1992 m. ir 1995-1997 m. gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu susirgusių Kauno krašto gyventojų išgyvenamumą. 2. Retrospektyviai įvertinti paliatyviosios chemoterapijos įtaką 1990-1992 m. ir 1995-1997 m. gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu susirgusių Kauno krašto gyventojų išgyvenamumui.
3. Retrospektyviai įvertinti adjuvantinės chemoterapijos įtaką 1990-1992 m. ir 1995-1997 m. gaubtinės žarnos vėžiu susirgusių Kauno krašto gyventojų išgyvenamumui.
4. Retrospektyviai įvertinti adjuvantinės chemoterapijos įtaką 1990-1992 m. ir 1995-1997 m. rektosigminės sr. ir tiesiosios žarnos vėžiu susirgusių Kauno krašto gyventojų išgyvenamumui.
5. Retrospektyviai įvertinti chemoterapijos skyrimo dažnumo pokyčius Kauno krašte 1990-1992 m. ir 1995-1997 m. periodais.
6. Perspektyviai įvertinti intraarterinės chemoterapijos veiksmingumą metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergantiems pacientams, kai nustatytos nerezektabilios metastazės vien tik kepenyse: atsako dažnį, galimybę atlikti kepenų rezekciją, laiką iki ligos progresavimo, išgyvenamumą.
7. Perspektyviai įvertinti intraarterinės chemoterapijos, kai kateteris į
a.hepatica įstatomas prieš kiekvieną kursą, šalutinius gydymo poveikius.
8. Perspektyviai įvertinti įvairių veiksnių įtaką intraarterine chemoterapija gydytų metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančių tirtųjų, kuriems nustatytos nerezektabilios metastazės vien tik kepenyse, išgyvenamumui.
1.4. Darbo mokslinis naujumas ir jo reikšmė
♦Pirmą kartą Lietuvoje įvertintas chemoterapijos poveikis populiacijai. Nustatyta, kad paliatyvioji chemoterapija statistiškai reikšmingai pagerino Kauno krašto 1990-1992 m. ir 1995-1997 m. GTŽV susirgusiųjų išgyvenamumą ir sumažino riziką numirti nuo vėžio.
Naujų gydymo metodų (tarp jų ir chemoterapijos) poveikis dažniausiai įvertinamas atliekant atsitiktinės atrankos perspektyviuosius tyrimus. Tačiau dalyvauti tokiuose tyrimuose pacientai atrenkami pagal griežtus kriterijus (geresnės funkcinės būklės, jaunesni), gydymas skiriamas pagal griežtas schemas, optimaliomis vaistų dozėmis. Šių tyrimų rezultatais ir išvadomis remiantis, sudaromi gydymo standartai. Tačiau klinikinėje praktikoje ligonių kontingentas skiriasi (senesni, sergantys įvairiomis gretutinėmis ligomis), ir mokslu pagrįstų rekomendacijų ne visuomet laikomasi. Todėl populiacijos lygmeniu chemoterapijos poveikis išgyvenamumui gali skirtis nuo nustatytojo atsitiktinės atrankos tyrimų metu. Europoje tokių tyrimų atlikta mažai, ir beveik visi jie atlikti Prancūzijoje. Lietuvos vėžio registre duomenys apie taikytą gydymą nekaupiami ir tokio pobūdžio tyrimų nėra atlikta.
♦Lietuvoje pirmą kartą tirtas hepatinės arterijos infuzijos (HAI) veiksmingumas metastazavusiu GTŽV sergantiems pacientams. Iki šiol Lietuvoje HAI taikyta pavieniams ligoniams, dažniausiai operacijos būdu ar perkutaniškai implantuojant infuzines sistemas ilgam laikui. Literatūros duomenimis, trečdalis tokių ilgalaikių sistemų neveikia dėl susiformavusių trombų, neretai dėl kateterio pasislinkimo citostatikų patenka ne ten, kur reikia. Mūsų tirtiems pacientams kateteris buvo
įstatomas prieš kiekvieną kursą, angiografijos metu parenkant palankiausią vietą jam fiksuoti, selektyviai perfuzuojant pažeistas kepenų sritis ir išvengiant citostatikų atgalinio patekimo į skrandį ir dvylikapirštę žarną maitinančias arterijas (a.gastroduodenale). Tik keli autoriai yra paskelbę straipsnius apie intraarterinės chemoterapijos skyrimą kasos, gimdos kūno ar kaklelio, krūties vėžiu sergantiems pacientams, kai kateteris įstatomas prieš kiekvieną chemoterapijos kursą. Nėra paskelbta straipsnių apie tai, jog šis intraarterinės chemoterapijos metodas, kai kateteris įstatomas prieš kiekvieną chemoterapijos kursą, būtų taikytas metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančių pacientų, kai nustatytos vien tik metastazės kepenyse, gydymui.
Pats efektyviausias GTŽV metastazių kepenyse gydymo būdas – jų pašalinimas, atliekant kepenų rezekciją. Kadangi dėl įvairių priežasčių operuoti galima tik 5-20 proc. [187], nuo 2000 m. pasaulyje bandoma tokiais atvejais skirti sisteminę chemoterapiją ir, metastazėms kepenyse sumažėjus, operuoti.
Atsiradusi galimybė atlikti metastazių rezekciją po neoadjuvantinės chemoterapijos yra naujas kriterijus, rodantis chemoterapijos veiksmingumą. Naujausiose literatūros apžvalgose teigiama, jog šis kriterijus yra netgi svarbesnis nei atsakas į gydymą, laikas iki ligos progresavimo ar bendras išgyvenamumas, nes 30-40 proc. tiriamųjų po kepenų rezekcijos gali pasveikti (gyventi > 5 m.) [73]. Tuo tarpu gydant vien chemoterapija ilgiau kaip 5 m. gyvena vos 3-5 proc. pacientų.
HAI, kaip neoadjuvantinis gydymo metodas, nėra tyrinėta. Įrodyta, kad skiriant intraarterinę chemoterapiją naviko metastazės kepenyse sumažėja apie 60 proc. tirtųjų, o tų pačių vaistų skiriant standartiniu būdu (lašinant į veną) – tik 10-20 proc. Atlikę tyrimą nustatėme, kad HAI skiriant kaip pirmos eilės gydymo metodą, metastazės kepenyse 11,5 proc. tirtųjų sumažėjo tiek, jog buvo galima atlikti radikalią kepenų rezekciją. Taigi šiuo požiūriu HAI prilygsta šiuolaikiniams labai brangiems, todėl Lietuvoje mažai prieinamiems sisteminės chemoterapijos deriniams.
1.5. Disertacijos autorės indėlis
Autorė dalyvavo visuose abiejų tyrimų etapuose: kuriant anketas, formuojant 1990-1992 m. ir 1995-1997 m. GTŽV susirgusiųjų Kauno krašto gyventojų duomenų bazę, analizuojant archyvines ligos istorijas, taikant statistinės analizės metodus, įdiegiant intraarterinę chemoterapiją Kauno medicinos universiteto klinikose.
Dalyvavo parengiant metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymo rekomendacijas ir jas pristatė respublikinėje sutarimo konferencijoje, įvykusioje 2005 m. balandžio 15 d. KMUK.
2. LITERATŪROS APŽVALGA
2.1. Sergančiųjų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu išgyvenamumo pokyčiai įvairiose šalyse
Sergančiųjų GTŽV išgyvenamumas įvairiose šalyse labai skiriasi: 5 metų išgyvenamumas svyruoja nuo 13 iki 66 proc. (1 lentelė) [164].
1 lentelė
Sergančiųjų GTŽV 5 m. išgyvenamumas įvairiose šalyse 2002 m.
Vyrai (proc.) Moterys (proc.) Visos 56 54 JAV 66 65 Rytų Europa 35 36 Vakarų Europa 56 53 Išsivysčiusios šalys Japonija 65 58 Visos 39 39 Pietų Amerika 50 50 Indija 28 31 Besivystančios šalys Afrika 13 14
Įvairių šalių vėžio registrų duomenimis, sergančiųjų GTŽV išgyvenamumas pastaraisiais dešimtmečiais gerėja (2 lentelė) [81].
2 lentelė
Sergančiųjų GTŽV 5 m. išgyvenamumo pokyčiai Europos šalyse 5 m. išgyvenamumas Šalis 1978-1980 m. 1987-1989 m. Prancūzija 42 58 Šveicarija 49 55 Švedija 48 53 Italija 37 51 Danija 35 40 D.Britanija 37 43 Estija 25 39 Lenkija 23 25
EUROCARE-3 tyrimas rodo, jog Europoje GTŽV sergančių pacientų 5 m.
išgyvenamumas pagerėjo nuo 44 proc. (1986-1989 m.) iki 52 proc. (1992-1994 m.). Išgyvenamumas pagerėjo visose tirtųjų grupėse (vyrų ir moterų, jaunų ir senų, sergančių tiesiosios žarnos ir gaubtinės žarnos vėžiu) [204].
Manoma, kad pagrindinės išgyvenamumo gerėjimo priežastys gali būti ankstyvesnė vėžio diagnostika ir patobulėjęs gydymas (operacinis gydymas, radioterapija, chemoterapija) [63].
Atlikti moksliniai tyrimai rodo, jog Lietuvoje 1995-1997 m. susirgusių GTŽV pacientų išgyvenamumas geresnis nei susirgusiųjų 1990-1992 m. (3 lentelė) [119]. 3 lentelė
1990-1992 m. ir 1995-1997 m. GTŽV susirgusių Lietuvos gyventojų 5 metų išgyvenamumas
1990-1992 m. 1995-1997 m.
Vyrai (proc.) Moterys (proc.) Vyrai (proc.) Moterys (proc.) Gaubtinės žarnos vėžys 35,0 37,5 43,6 43,3 Tiesiosios žarnos vėžys 31,1 27,3 35,2 35,4
Tačiau išgyvenamumo gerėjimo priežastys nėra tyrinėtos.
2.2. Veiksniai, turintys įtakos sergančiųjų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu išgyvenamumui
Amžius
2003 m. paskelbti didžiausio Europoje vėžiu sergančių pacientų išgyvenamumą tyrusio EUROCARE-3 tyrimo duomenys rodo, kad daugumos lokalizacijų vėžiu (tarp jų ir GTŽV) sergančiųjų išgyvenamumas priklauso nuo amžiaus diagnozės nustatymo metu: kuo vyresnis pacientas, tuo trumpesnė gyvenimo trukmė [47,183].
Tuo tarpu JAV nacionalinio vėžio instituto registro SEER (angl. Surveillance
Epidemiology and End Results) duomenys rodo, kad GTŽV sergančiųjų amžius
diagnozės nustatymo metu yra mažiau susijęs su išgyvenamumu nei sergančiųjų kitų lokalizacijų navikais [78]. Tai verčia manyti, kad Europoje senyvų pacientų išgyvenamumas blogesnis nei JAV ne vien dėl su amžiumi susijusių biologinių
veiksnių (gretutinių ligų, blogesnės imuninės sistemos funkcijos, atsako į vaistų poveikį) bei blogesnio gydytojų rekomendacijų laikymosi, bet ir dėl tam tikrų socialinių-ekonominių bei sveikatos priežiūros sistemos skirtumų, kurie gali turėti įtakos GTŽV radikalaus gydymo parinkimui senyviems pacientams, kurie serga rimtomis gretutinėmis ligomis [78].
Lytis
EUROCARE-3 tyrimas rodo, kad net 30 iš 35 vėžio lokalizacijų (tarp jų ir GTŽV)
sergančių moterų išgyvenamumas yra geresnis nei vyrų [47].
Tai galima sieti su skirtinga moterų ir vyrų navikų biologija, organizmo apsauginėmis savybėmis, ligos simptomų supratimu, ligos stadija diagnozės nustatymo metu ar veiksmingo gydymo prieinamumu [47].
GTŽV sergančių moterų išgyvenamumas galbūt geresnis dėl ankstyvesnės ligos stadijos diagnozės nustatymo metu [79].
Ligos stadija
Operacijos metu nustatyta GTŽV stadija – tiksliausias prognozės veiksnys.
Nustatyta, kad po operacijos neskiriant papildomo gydymo 5 m. gyvena 85-95 proc. I stadijos, 60-80 proc. II stadijos, 30-60 proc. III stadijos ir <5 proc. IV stadijos GŽV sergančių pacientų [130].
Trijuose Europos šalių regionuose atliktas tyrimas parodė, jog vienintelis nepriklausomas TŽV sergančiųjų išgyvenamumui įtaką darantis veiksnys – ligos stadija [150].
Naviko invazijos į žarnos sienelę gylis (T)
2004 m. paskelbtoje Š. Amerikoje vykdytų 5 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 3791 pacientas, metaanalizės duomenys rodo, jog bendras išgyvenamumas ir išgyvenamumas be ligos atsinaujinimo priklauso nuo naviko invazijos į žarnos sienelę gylio (vadinamojo T kriterijaus pagal TNM klasifikaciją). Netgi esant N2 (t.y. kai >3 sritiniuose limfmazgiuose rasta metastazių) 5 m. išgyvenamumas priklauso nuo T: esant T1-2 – siekia 67 proc., esant T3 – 44 proc., tuo tarpu nustačius T4 – tik 37 proc. (p<0,001) [92].
Pažeistų sritinių limfmazgių skaičius (N)
Vienas svarbiausių veiksnių, rodančių GTŽV atsinaujinimo riziką, yra metastazių pažeistų limfmazgių skaičius, pagal kurį nustatomas vadinamasis N kriterijus pagal TNM klasifikaciją.
Prancūzijos vėžio registrų atliktas tyrimas rodo, jog norint tiksliai nustatyti N kriterijų, būtina pašalinti bent 8 sritinius limfmazgius [138].
JAV atliktas Gastrointestinal Intergroup tyrimas, kurio metu 3411 GŽV sergančių tirtųjų buvo pašalinta vidutiniškai po 11 sritinių limfmazgių, parodė, jog kuo daugiau limfmazgių buvo pažeista metastazių, tuo trumpesnė buvo vidutinė gyvenimo trukmė. Tačiau įdomu tai, kad išgyvenamumas buvo tuo geresnis, kuo daugiau sritinių limfmazgių buvo pašalinta operacijos metu, nepriklausomai nuo to, keliuose iš jų buvo rasta metastazių [123].
Naviko piktybiškumo laipsnis
2004 m. Gill ir kolegų paskelbtos kelių tyrimų (iš viso 3302 tiriamieji) analizės duomenys rodo, kad sergantiesiems blogai diferencijuotu GŽV ligos atsinaujinimo rizika buvo 1,34 karto didesnė nei sergantiesiems gerai diferencijuotu GŽV. Įdomu tai, kad atliekant vienmatę analizę adjuvantinės chemoterapijos nauda išryškėjo gydant gerai diferencijuotus GŽV (5 m. išgyveno 75 proc. chemoterapija gydytų, palyginti su 66 proc. gydytų vien tik operacija; p <0,0001), tuo tarpu gydant blogai diferencijuotus GŽV naudos nenustatyta (5 m. išgyveno 55 proc. chemoterapija gydytųjų, palyginti su 54 proc. gydytų vien tik operacija; p=0,8912). Tačiau atliekant daugiamatę analizę statistiškai reikšmingos sąveikos tarp piktybiškumo laipsnio ir gydymo efektyvumo nenustatyta (p=0,16) [84].
Chirurginis gydymas
Operacija užtikrina vadinamąją vietinę naviko kontrolę, tačiau jos įtaka sisteminiam ligos plitimui ir išgyvenamumui nėra visai aiški. Manoma, jog išgyvenamumui įtakos turi ne operacijos tipas, o jos radikalumas [9].
Ieškodami priežasčių, kodėl skyrėsi GTŽV sergančiųjų 5 m. išgyvenamumas Europoje ir JAV 1985-1989 m. (jis buvo atitinkamai 45 ir 59 proc.), Italijos mokslininkai atliko tyrimą, į kurį įtraukė 2492 Europoje ir 11191 Jungtinėse Valstijose 1990-1991 m. GTŽV susirgusius tiriamuosius. Nustatyta, kad operuota buvo 85 proc. visų susirgusiųjų Europoje ir 92 proc. JAV. 3 m. išgyveno 57 proc.
susirgusiųjų Europoje ir net 69 proc. susirgusiųjų JAV. Įvertinę savo tyrimo rezultatus, mokslininkai padarė išvadą, jog geresnį išgyvenamumą lemia palankesnis ankstyvos ir progresavusios ligos santykis JAV ir su tuo susijusi galimybė dažniau atlikti radikalią operaciją [45].
Faivre-Finn su kolegomis nustatė, jog viename iš Prancūzijos regionų 1976-1991 m. laikotarpiu operuotų GŽV sergančiųjų padaugėjo nuo 69,3 iki 91,9 proc. ir vėliau šis skaičius nebedidėjo. Minėtu laikotarpiu mirtingumas po operacijos sumažėjo nuo 19,5 iki 7,3 proc. Chirurginio gydymo patobulėjimas ir dažniau atliekamos operacijos buvo viena iš priežasčių, dėl kurių pagerėjo 5 m. išgyvenamumas (nuo 33 proc. 1976-1979 m. iki 55,3 proc. 1992-1995 m.) [63].
Kockerling ir kolegos atliko retrospektyviąją radikaliai operuotų TŽV sirgusių pacientų gydymo rezultatų analizę. Jie vidutiniškai 13 m. stebėjo 1581 pacientą. Visi jie 1974-1991 m. buvo radikaliai operuoti ir po to nebuvo skirta jokio papildomo gydymo. Minėtu laikotarpiu (apie 1985 m.) buvo įdiegta svarbi naujovė – visiška tiesiosios žarnos pasaito ekscizija (angl. total mesorectal excision, TME). Nustatyta, jog tyrimo laikotarpiu vietinių ligos atkryčių dažnis sumažėjo nuo 39,4 proc. iki 9,8 proc. (p<0,0001), 5 m. išgyvenamumas pagerėjo nuo 50 iki 71 proc. (p<0,0001). Taigi patobulėjus operacijų technikai, išgyvenamumas pagerėjo, bet optimalus chirurginis gydymas neturėjo įtakos tolimųjų metastazių atsiradimui (p=0,44) [116].
Atsitiktinės atrankos klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad atokieji rezultatai (išgyvenamumas ir atkryčių dažnis) po tiesiosios žarnos ekstirpacijos ir tiesiosios žarnos rezekcijos statistiškai reikšmingai nesiskiria [29, 218, 219].
Tai patvirtino ir didžiulis TŽV gydymo rezultatus 2200 JAV ligoninių apibendrinęs tyrimas, kurį atliko Nacionalinės vėžio duomenų bazės (angl. National Cancer Data
Base) mokslininkai. Į tyrimą buvo įtrauktas 20 461 tiesiosios žarnos ir rektosigminės
srities vėžiu 1985-1986 m. susirgęs tiriamasis, 36 007 susirgusieji 1989-1990 m. ir 42069 susirgusieji 1994-1995 m. Tai sudarė atitinkamai 24,4 proc., 44,5 proc. ir 52,5 proc. visų tiesiosios žarnos ir rektosigminės srities vėžio atvejų JAV. Nustatyta, jog nuo pasirinkto operacijos tipo nepriklausė II, III ir IV stad. TŽV sergančiųjų išgyvenamumas. Tuo tarpu I stad. TŽV sergančiųjų išgyvenamumas skyrėsi, tai priklausė nuo operacijos: po vietinės ekscizijos 5 m. gyveno 66,6 proc., o po tiesiosios žarnos rezekcijos – 77,8 proc. [107].
Rectal Cancer Project) ištirti 2136 pacientai, kuriems 1993-1999 m. dėl TŽV buvo
atlikta tiesiosios žarnos rezekcija (N=1315; 62 proc.) ar ekstirpacija (N=821; 38 proc.). Vienmatė analizė parodė, jog vietinių atkryčių dažniau pasitaikė po ekstirpacijos nei po priekinės rezekcijos (15 proc., palyginti su 10 proc.; p=0,008), ir 5 m. išgyvenamumas buvo geresnis tų, kuriems buvo atlikta priekinė rezekcija nei tų, kuriems atlikta ekstirpacija (68 proc., palyginti su 55 proc.; p<0,001). Daugiamatė analizė parodė, jog operacijos tipas (ekstirpacija, palyginti su priekine rezekcija) neturėjo įtakos vietinių atkryčių rizikai (SR 1,2; SR 95 proc. PI 0,7-1,8; p=0,504), bet turėjo įtakos išgyvenamumui (SR 1,3; SR 95 proc. PI 1-1,6; p=0,039). Taigi norvegų mokslininkai rado TŽV operacijos tipo ir išgyvenamumo ryšį, tačiau blogesnius išgyvenamumo rezultatus ekstirpacijos grupėje galima paaiškinti tuo, jog šioje grupėje dažniau pasitaikė T4 navikai (14 proc., palyginti su 6 proc.), perforacijos operacijos metu (16 proc., palyginti su 4 proc.) ir cirkuliaraus rezekcinio krašto infiltracija naviko ląstelėmis (12 proc., palyginti su 5 proc.) [216].
Nėra aišku, ar naudinga operuoti tuos metastazavusiu GTŽV sergančius pacientus, kuriems pirminis žarnyno navikas nesukelia jokių simptomų (t.y. nėra kraujavimo, nepraeinamumo ar žarnyno prakiurimo požymių). Ruo ir kt. 2003 m. paskelbti retrospektyviojo tyrimo rezultatai rodo, jog tie IV stad. GTŽV sergantys tirtieji, kuriems, net ir nesant simptomų, buvo pašalintas pirminis žarnyno navikas, gyveno ilgiau nei neoperuoti: vidutiniškai 16 mėn. palyginti su 9 mėn. neoperuotųjų grupėje (p<0,001) ir 2 m. išgyveno 25 proc. palyginti su 6 proc. neoperuotųjų grupėje (p<0,001). Atlikus daugiamatę analizę nustatyta, kad naudingiausias pirminio naviko pašalinimas buvo tiems tirtiesiems, kuriems metastazės nebuvo labai išplitusios [180]. Spindulinis gydymas
Gydant vien chirurginiu būdu TŽV, kai pirminis navikas perauga žarnos sienelę, išplinta į aplinkinį riebalinį audinį ar įauga į šalia esančius organus (t.y. T3-4 N0, kitaip – II stadija), vietinio ligos atsinaujinimo tikimybė siekia 30 proc., o tuomet, kai metastazių randama sritiniuose limfmazgiuose (III stadija), – net 50 proc. [139, 175]. Spindulinis gydymas skiriamas siekiant užtikrinti vadinamąją vietinę ligos kontrolę [76, 48]. Atsitiktine atranka paremti tyrimai rodo, kad jis vietinių atkryčių dažnį sumažina iki 16-25 proc, tačiau nepagerina išgyvenamumo [6, 71, 118, 224].
Vieninteliai švedų mokslininkai savo atsitiktine atranka paremto tyrimo (angl.
frakcijų spindulinis gydymas (5 frakcijos po 5 Gy, SŽD 25 Gy) pailgino išgyvenamumą (5 m. gyveno 58 proc. operacijos ir radioterapijos deriniu gydytųjų, palyginti su 48 proc. gydytųjų vien operacija; p=0,004) [5].
Tolesnis stebėjimas (vidutinė stebėjimo trukmė 13 m., svyruoja nuo 3 iki 15 m.) rodo, jog prieš operaciją taikyto spindulinio gydymo nauda išlieka (gyveno 38 proc. gydytų radioterapija, palyginti su 30 proc. gydytų vien operacija p=0,008)[72].
2000 m. italų mokslininkų paskelbti 14 atsitiktine atranka paremtų 1975-1997 m. atliktų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys rodo, kad prieš TŽV operaciją skiriant radioterapiją ligos vietinio atsinaujinimo per 5 m. rizika sumažėjo 51 proc., palyginti su vien operuojųjų rizika (p<0,001), rizika numirti nuo vėžio sumažėjo 29 proc. (p<0,001; nors absoliuti nauda labai maža), tačiau nenustatyta poveikio tolimųjų metastazių išsivystymui (p=0,54) [40].
TŽV radioterapija gydomas dažnai, tuo tarpu jos vertė gydant GŽV nėra aiški.
Papildoma radioterapija kartu su adjuvantine chemoterapija nepagerina GŽV sergančiųjų bendro išgyvenamumo ir išgyvenamumo be ligos atsinaujinimo. Todėl radikaliai operuotų GŽV sergančių pacientų nerekomenduojama gydyti adjuvantine radioterapija.
2004 m. Martenson ir kolegų paskelbti duomenys rodo, jog tuomet, kai GŽV yra prilipęs ar įaugęs į greta esančius organus (T4) arba navikas klasifikuojamas kaip T3N1-2, po radikalios operacijos kartu su chemoterapija skiriant radioterapiją 5 m. išgyveno 58 proc. tirtųjų, palyginti su 62 proc. gydytųjų vien chemoterapija (p>0,5). 5 m. išgyvenamumas be ligos atsinaujinimo abiejose grupėse nesiskyrė (51 proc.), tuo tarpu radioterapijos ir chemoterapijos deriniu gydyti dažniau patyrė 3-4 laipsnio šalutinių poveikių (54 proc., palyginti su 42 proc. gydytųjų vien chemoterapija (p=0,04) [135].
2.3. Adjuvantinės chemoterapijos įtaka sergančiųjų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu išgyvenamumui
50-60 proc. atvejų po radikalios GŽV operacijos lieka mikrometastazių, todėl 5 m. laikotarpiu po operacijos liga atsinaujina. Adjuvantinio sisteminio gydymo tikslas – sumažinti ligos atsinaujinimo riziką ir padidinti visiškai pasveikusiųjų skaičių. Šiandien 6 mėn. trukmės adjuvantinė chemoterapija 5-fluorouracilu/leukovorinu rekomenduojama III stadijos GŽV gydyti, taip pat ir II stadijos GŽV gydyti tais
atvejais, kai vėžio atsinaujinimo rizika didelė. Tačiau klinikinėje praktikoje chemoterapijos vartojimas įvairiose šalyse skiriasi. Pvz., Japonijoje adjuvantinė chemoterapija skiriama visiems pacientams po operacijos, išskyrus tuos, kuriems nustatyta I st. GŽV. JAV ji vartojama IIA stad. (t.y. T3N0) TŽV gydyti ir yra skiriama pasirinktinai tiems IIA stad. GŽV sergantiems pacientams, kuriems nustatyta didelė ligos atsinaujinimo rizika. Paprastai adjuvantinė chemoterapija rekomenduojama tiems III stad. GŽV sergantiems pacientams, kurie neserga rimtomis gretutinėmis ligomis. Europoje, priešingai, - iki 1995 m. net III stad. GŽV sergantiems pacientams adjuvantinė chemoterapija buvo skiriama nedažnai [9].
2.3.1. III stadijos gaubtinės žarnos vėžio adjuvantinė chemoterapija
Atsitiktine atranka paremtų tyrimų rezultatai rodo, jog adjuvantinė 6 mėn. trukmės chemoterapija 5FU/LV yra naudinga 10 proc. III stadijos GŽV sergančių pacientų, kuriems buvo atlikta radikali operacija. Tai reiškia, jog iš 100 chemoterapija gydytų pacientų apie 50-60 pagytų, net ir neskiriant chemoterapijos, 30-40 liga progresuos, nepaisant chemoterapijos, ir likusieji 10 pagis dėl chemoterapijos poveikio [9].Pirmieji adjuvantinės chemoterapijos klinikiniai tyrimai buvo pradėti vykdyti prieš 40 m., tačiau jie buvo nesėkmingi. Didesnės apimties atsitiktine atranka paremti tyrimai, kurių metu tirtas agresyvesnių gydymo schemų efektyvumas, pradėti apie 1980 m. Pagrindiniai pirmieji tyrimai, kurie įrodė, kad operacijos ir adjuvantinės chemoterapijos derinys yra pranašesnis nei vien tik operacija, išvardinti 4 lentelėje. Jų rezultatai rodo, kad adjuvantinė chemoterapija pagerino 5 m. išgyvenamumą 6-9 proc. Po šių rezultatų paskelbimo 1990 m. Nacionalinio sveikatos instituto sutarimo konferencija rekomendavo sergantiesiems III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu skirti adjuvantinę chemoterapiją [154].
4 lentelė
Ankstyvieji atsitiktine atranka paremti klinikiniai tyrimai, kurių metu buvo lyginamas sergančiųjų GŽV adjuvantinės chemoterapijos efektyvumas su vien tik operacijos efektyvumu
Tyrimas N Stadija Gydymas mumas (proc.) 5m. išgyvena- p vertė Pastabos INT 0035 (1984-1987) JAV [146, 147] 929 III 1)stebėjimas 2)levamizolis 3)5FU/LEV 55 (3 m.) NP 71 (3 m.) 0,007
(1 vs 3) 5FU/LEV sumažino ligos atsinaujinimo
riziką 40 proc., mirties riziką 33 proc.
INT 0085 (1988-1989) JAV [160] 309 II (didelės rizikos) ir III 1)stebėjimas
2)5FU/LV 63 74 0,01 5FU/LV 6 mėn. turi daugiau pranašumų nei vien stebėjimas NSABP C-01 (1977-1983) JAV [220, 221] 1166 II ir III 1)stebėjimas 2)MOF 3)BCG 59 67 67 0,05 (1 vs 2) 0,03 (1 vs 3) Adjuvantinė chemoterapija pailgina sergančiųjų II ir III stad. GŽV išgyvenamumą IMPACT-I (1982-1993) (metaanalizė*) [43, 59, 134] 1526 II ir III 1)stebėjimas 2)5-FU/LV 68 (3 m.) 74 (3 m.) 0,018 Adjuvantinė chemoterapija 5FU/LV pailgina II ir III stad. sergančiųjų
išgyvenamumą NP – nepraneštas; LEV – levamizolis; LV – leukovorinas; MOF - 5-FU/semustinas /vinkristinas; BCG – Baccile Calmette-Guerin.
* trijų Italijos, Prancūzijos, Kanados klinikinių tyrimų (GMO, NCIC-CTG, FFCD) metaanalizė. Šie tyrimai buvo nutraukti anksčiau numatyto laiko, nes buvo įrodyta akivaizdi adjuvantinės chemoterapijos nauda III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu sergantiems pacientams.
Ieškant optimalaus chemoterapijos derinio atlikta daug didelių atsitiktine atranka paremtų tyrimų (5 lentelė).
Iš pradžių (apie 1990 m.) buvo skiriamas 5FU ir imunomoduliatoriaus (vaisto nuo helmintų) levamizolio derinys. Vėliau, apie 1993-1997 m. įrodžius 5FU ir kito imunomoduliatoriaus - leukovorino - derinio pranašumą, pastarasis derinys pripažintas optimaliu.
NSABP C-03 (angl. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) buvo
pirmasis klinikinis tyrimas, įrodęs adjuvantinio gydymo 5-fluorouracilu/leukovorinu naudą: 5 m. gyveno 76 proc. gydytų pacientų, palyginti su 66 proc. tų, kurie buvo gydyti 5FU, semustino ir vinkristino deriniu (p=0,003) [222].
2005 m. ASCO kongrese paskelbti NSABP C-03 tyrimo 10 m. stebėjimo duomenys rodo, jog 5FU/LV pranašumas, palyginti su MOF deriniu, išlieka (10 m. gyveno 65 proc. tirtųjų, palyginti su 55 proc.) [158].
JAV atlikto klinikinio tyrimo INT 0089 metu buvo lygintos 4 tirtųjų grupės: gydytų 1 m. 5FU/LEV, 6 mėn. 5FU/LV, 6 mėn. 5FU ir didelėmis LV dozėmis, 6 mėn. 5FU/LV/LEV. Išanalizavus 3759 tirtųjų duomenis, paaiškėjo, kad iki tol buvęs standartinis 12 mėn. trukmės gydymas 5FU/LEV deriniu nėra pranašesnis už 6 mėn.
trukmės 5FU ir mažų LV dozių derinį, todėl pastarasis tapo standartiniu adjuvantinio gydymo būdu [94].
XXI amžiaus pradžioje tęsiami tyrinėjimai ieškant veiksmingesnių vaistų derinių adjuvantiniam GŽV gydymui, tačiau kol kas pavyko įrodyti tik dviejų vaistų privalumus: oksaliplatina derinyje su infuziniu 5FU/LV režimu (vadinamoji FOLFOX4 schema) buvo pranašesnė už vien tik infuzinį 5FU/LV režimą (3 m. liga neatsinaujino 78 proc. tirtųjų, palyginti su 73 proc. gydytųjų vien tik 5FU/LV) [21], ir kapecitabinas savo efektyvumu prilygo 5FU/LV (tirtuosius stebint vidutiniškai 4,3 m. nustatyta, kad gydytiesiems kapecitabinu ligos atsinaujinimo rizika sumažėjo 23 proc., palyginti su 5FU/LV grupe; p=0,0525) [209].
5 lentelė. Atsitiktine atranka paremti tyrimai, lyginantys įvairių adjuvantinės chemoterapijos, kai pagrindinis vaistas 5FU, režimų efektyvumą gydant gaubtinės žarnos vėžį [9]
Tyrimas Stadija Gydymas 5 m. išgyvenamumas be ligos
atsinaujinimo (proc.) 5 m. išgyvenamumas (proc.) Pastabos
NSABP C-03 (1987-1988) JAV [222] 1080 II ir III 1) 5FU/DLV 2) MOF 66 54 p=0,0004 76 66 p=0,003
5FU/DLV pranašesnis už MOF.
INT 0089 (1988) JAV [94] 3759 II (didelės rizikos) ir III 1) 5FU/LEV (12 mėn.) 2) 5FU/MLV (6 mėn.) 3) 5FU/DLV (6 mėn.) 4) 5FU/MLV + LEV (6 mėn.) 56 59 60 60 4 vs 1, p=0,014 63 66 65 67 4 vs 1, p=0,007
5FU/MLV + LEV pranašesnis už 5FU/LEV. Tarp kitų grupių skirtumo nenustatyta. 6 mėn. trukmės chemoterapija 5FU/LV tapo standartiniu adjuvantinio gydymo būdu.
NSABP C-04 (1989-1990) JAV [223] 2151 II ir III 1) 5FU/DLV (12 mėn.) 2) 5FU/LEV (12 mėn.) 3) 5FU/DLV + LEV (12 mėn.) 65 60 64 1 vs 2, p=0,04 74 70 73 1 vs 2, p=0,07
5FU/DLV pagerino išgyvenamumą be ligos atsinaujinimo, palyginti su 5FU/LEV, bet nepagerino bendro išgyvenamumo. Papildomas LEV skyrimas kartu su 5FU/HDLV nebuvo naudingas.
NCCTG 894651
(1996) JAV, Kanada
890 II (Duke
B) ir III 1) 5FU/LEV (6 mėn.) 2) 5FU/LEV (12 mėn.) 3) 5FU/MLV + LEV (6 mėn.) 4) 5FU/MLV + LEV (12 mėn.) 57 63 63 57 60 68 70 63 3 vs 1, p<0,01
5FU/MLV + LEV (6 mėn.) buvo pranašesnis nei 5FU/LEV (6 mėn.); tačiau 6 ir 12 mėn. trukmės gydymo tuo pačiu režimu efektyvumas nesiskyrė.
QUASAR
(1994-1997) D.Britanija [2]
4927 II ir III 1) 5FU/MLV + LEV (6 mėn.) 2) 5FU/MLV + placebo (6 mėn.) 3) 5FU/DLV + LEV (6 mėn.) 4) 5FU/DLV + placebo (6 mėn.) 64 (3 m.) DLV gr. 64 (3 m.) MLV gr. 63 (3 m.) LEV gr. 65 (3 m.) placebo gr. 70 (3 m.) DLV gr. 71 (3 m.) MLV gr. 69 (3 m.) LEV gr. 72 (3 m.) placebo gr.
LV efektyvumas nepriklausė nuo dozės. Papildomai skiriant LEV ar placebo, gydymo efektyvumas nesiskyrė.
Prancūzijos nacionalinis tyrimas
(1996-1999) [22]
905 II ir III 1) inf. LVFU2 (kas 2sav. 6 mėn.) 2) bolus 5FU/LV (kas 4 sav. 6 mėn.) 3) inf. LVFU2 (kas 2 sav. 9 mėn.) 4) bolus 5FU/LV (kas 4 sav. 9 mėn.)
73 (3 m.) LVFU2 gr. 72 (3 m.) 5FU/LV gr. 73 (3 m.) 24 sav. gr. 72 (3 m.) 36 sav. gr. 86 (3 m.) LVFU2 gr. 88 (3 m.) 5FU/LV gr. 87 (3 m.) 24 sav. gr. 83 (3 m.) 36 sav. gr.
Išgyvenamumas skirtingose grupėse nesiskyrė. Infuzinis režimas buvo šiek tiek mažiau toksiškas.
MOSAIC
(1998-2001) Europa [50]
2246 II ir III 1) inf. LVFU2 (kas 2sav. 6 mėn.)
2) FOLFOX4 (6 mėn.) 73 (3 m.) 78 (3 m.) Rezultatai dar nepaskelbti. Pagerėjo 3 m. išgyvenamumas be ligos atsinaujinimo (p<0,01).
2.3.2. II stadijos gaubtinės žarnos vėžio adjuvantinė chemoterapija
Nėra visai aišku, ar naudinga skirti adjuvantinę chemoterapiją sergantiesiems II stad. GŽV. Atsitiktine atranka paremti tyrimai rodo, kad jos absoliuti nauda gerinant 5 m. išgyvenamumą nėra didesnė nei 5 proc. [28, 69, 84].
Daugelyje klinikinių tyrimų II ir III stad. GŽV sergančiųjų santykis buvo 40 ir 60 proc. (t.y. buvo įtraukta per mažai II stad.), todėl akivaizdžios adjuvantinės chemoterapijos naudos dažnai nepavykdavo įrodyti [212].
Todėl 1990-aisiais, kai JAV Nacionalinis sveikatos institutas adjuvantinę chemoterapiją patarė skirti sergantiesiems III stad. GŽV, tie patys ekspertai rekomendavo skirti adjuvantinę chemoterapiją tik tiems II stad. GŽV sergantiems pacientams, kurie dalyvauja klinikiniuose tyrimuose [154].
Šiandien ekspertai siūlo adjuvantinę chemoterapiją skirti tik tiems II stad. GŽV sergantiesiems, kuriems yra nustatyti kiti nepalankios prognozės veiksniai: blogai diferencijuotas, perforavęs ar į kitus organus įaugantis pirminis navikas (T4), pašalinta nepakankamai sritinių limfmazgių [28].
Kadangi per 5 m. vien po operacijos liga neatsinaujina 75-80 proc. II stad. GŽV sergančiųjų, norint įrodyti statistiškai reikšmingą 4 proc. išgyvenamumo pagerėjimą reikėtų į klinikinį tyrimą įtraukti net 3572 tiriamuosius [190].
Kiti autoriai teigia, jog tiriamųjų skaičius turėtų būti dar didesnis – 4700, o stebėti juos reikėtų 5 m. [37].
Todėl mokslininkai bandė analizuoti bendrus kelių klinikinių tyrimų duomenis. Atsitiktine atranka paremti tyrimai. 1989 m. NCCTG (angl. North Central Cancer
Treatment Group) mokslininkų grupė paskelbė klinikinio tyrimo, kurio metu tyrė 401
II ir III stad. GŽV sergantį pacientą, rezultatus. Adjuvantinė chemoterapija 5FU/LEV nepagerino II stad. GŽV sergančiųjų išgyvenamumo, palyginti su kontroline grupe, kai chemoterapija po operacijos nebuvo skirta [122].
1995 m. Moertel su kolegomis paskelbė, kad, skiriant adjuvantinę chemoterapiją 5-FU/LEV II stad. GŽV sergantiems pacientams, liga atsinaujino 31 proc. rečiau nei vien tik atliekant operaciją ir kad be ligos atsinaujinimo 5 m. gyveno 79 proc. chemoterapija gydytų pacientų, palyginti su 71 proc. gydytų vien chirurginiu būdu [148], tačiau 5 m. išgyvenamumas nesiskyrė (72 proc.). Šis rezultatas buvo aiškintas tuo, kad chemoterapija gydytųjų grupėje, palyginti su kontroline grupe, buvo dvigubai daugiau mirusiųjų dėl kitų priežasčių nei vėžys, nors šios mirtys su gydymu tiesiogiai nebuvo susijusios [148].
Europoje atliktas tyrimas rodo, jog vienerius metus skiriant 5FU/LEV, 5 m. išgyveno 78 proc. adjuvantine chemoterapija gydytų tirtųjų, palyginti su 70 proc. tų, kurie buvo tik operuoti (skirtumas statistiškai reikšmingas) [199].
Metaanalizės. NSABP (angl. National Surgical Breast and Bowel Project) grupė sujungė keturių tyrimų (C01-04) duomenis ir juos apibendrino. Nustatytos tendencijos, kad skiriant adjuvantinę chemoterapiją sergantiesiems II stad. GŽV nuo 82 iki 88 proc. pagerėjo 5 m. išgyvenamumas (p=0,08) ir 30 proc. (statistiškai reikšmingai) sumažėjo mirties rizika. Tuo tarpu sergantiesiems III stad. GŽV mirties rizika sumažėjo tik 18 proc. Todėl NSABP grupė rekomenduoja skirti adjuvantinę chemoterapiją ir sergantiesiems II stad. GŽV [133].
2004 m. paskelbti kitos 7 tyrimų (iš viso 3302 tiriamieji) analizės duomenys parodė panašią adjuvantinės chemoterapijos, kai pagrindinis vaistas yra 5-FU, naudą II stad. GŽV sergantiems pacientams: visų pogrupių tirtiesiems rizika numirti statistiškai reikšmingai sumažėjo [84].
Tačiau 1999 m. IMPACT (angl. International Multicenter Pooled Analysis of B2
Colon Cancer Trials) mokslininkų grupės paskelbti 5 tyrimų, kuriuose dalyvavo 1025
tiriamieji, metaanalizės duomenys rodo, kad 5 m. gyveno 82 proc. adjuvantine chemoterapija, kai pagrindinis vaistas yra 5FU, gydytų sergančiųjų II stad. GŽV, palyginti su 80 proc. tų, kuriems po operacijos adjuvantinės chemoterapijos nebuvo skirta (skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas). Kitaip tariant, iš 100 adjuvantine chemoterapija gydytų II stad. pacientų tik du pasveiko dėl jos poveikio. Taigi nustatyta chemoterapijos nauda yra minimali, ir todėl minėta tarptautinė mokslininkų grupė rekomenduoja II stad. GŽV sergantiems pacientams adjuvantinės chemoterapijos neskirti [1].
1997 m. Kanados mokslininkai paskelbė 11 klinikinių tyrimų analizės rezultatus, kurie rodo, jog adjuvantinė chemoterapija II stadijos GŽV sergantiems tiriamiesiems sumažino riziką numirti 27 proc., tačiau skirtumas statistiškai nereikšmingas [70]. Ta pati Kanados mokslininkų grupė Amerikos klinikinės onkologijos draugijos (ASCO) prašymu 2003 m. pakartotinai atliko metaanalizę. Iš 37 atsitiktine atranka paremtų klinikinių tyrimų ir 11 metaanalizių atrinkus 4187 II stad. GŽV sergančius tirtuosius, nustatyta, jog adjuvantinė chemoterapija pagerino išgyvenamumą iki ligos atsinaujinimo (absoliuti nauda buvo labai maža), tuo tarpu bendro išgyvenamumo statistiškai reikšmingai nepagerino. Nustatytos tendencijos, jog skiriant adjuvantinę
2.3.3. Adjuvantinis tiesiosios žarnos vėžio gydymas
GŽV būdinga, kad, ligai progresuojant, dažniausiai atsiranda tolimųjų metastazių. Tuo tarpu TŽV sergantiems pacientams liga dažnai atsinaujina mažajame dubenyje [48].
Gydant vien chirurginiu būdu TŽV, kai pirminis navikas perauga žarnos sienelę, išplinta į aplinkinį riebalinį audinį ar įauga į šalia esančius organus (t.y.T3-4 N0, kitaip – II stadija), vietinio ligos atsinaujinimo tikimybė siekia 30 proc., o tuomet, kai metastazių randama sritiniuose limfmazgiuose (III stadija) – net 50 proc. [139, 175]. Todėl vadinamajai vietinei ligos kontrolei užtikrinti skiriamas spindulinis gydymas, ir jis vietinių atkryčių dažnį sumažina iki 10-20 proc. [76]. Tačiau neskiriant chemoterapijos 40 proc. II stad. ir 60 proc. III stad. TŽV sergančiųjų atsiranda tolimųjų metastazių [76].
1988 m. paskelbti NSABP (angl. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project) mokslininkų grupės atlikto atsitiktinių imčių tyrimo rezultatai parodė, jog po
operacijos papildomai skiriant radioterapiją sumažėjo vietinių ligos atkryčių (16 proc., palyginti su 25 proc. vien tik operuotųjų grupėje), bet išgyvenamumas nepagerėjo (39 proc., palyginti su 43 proc. vien tik operuotųjų grupėje). Gydant operacijos ir chemoterapijos deriniu statistiškai reikšmingai pagerėjo 5 m. išgyvenamumas (53 proc., palyginti su 43 proc. vien tik operuotųjų grupėje), bet vietinių atkryčių reikšmingai nesumažėjo (21 proc., palyginti su 25 proc. vien tik operuotųjų grupėje) [71].
Kiti du tyrimai su atsitiktiniu būdu atrinktais pacientais (GISTG ir NCCTG) parodė, jog efektyviausias yra chemoterapijos ir radioterapijos derinys: sumažėjo vietinių atkryčių ir pagerėjo išgyvenamumas (6 lentelė) [6, 118].
6 lentelė
Atsitiktinės atrankos būdu atlikti TŽV pooperacinio adjuvantinio gydymo tyrimai [109]
Tyrimas Pacientų skaičius Gydymas
Vietiniai atkryčiai (proc.) 5 m. išgyvenamumas be ligos atsinaujinimo 5 m. išgyvenamumas GITSG 1985 [6] 202 Vien operacija ST 5FU/MeCCNU ST+ChT 24 20 27 11* 46 52 54 70* 45 52 56 59 NCCTG 1991 [118] 204 ST ST+ FU/MeCCNU 25 13,5* 38 58* 48 58* NSABP R-01 1988 [71] 555 Vien operacija ST MOF 25 16* 21 30 35 41* 43 41 53* NSABP R-02 2000 [224] 694 ChT ChT+ST 13 8* 50 50 58 58
GITSG – Gastrointestinal Tumor Study Group, NCCTG – North Central Cancer Treatment Group, NSABP – National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project,
ST – spindulinė terapija, ChT – chemoterapija, MeCCNU – semustinas, MOF – semustinas, vinkristinas ir fluorouracilas.
* p< ar =0,05 (nustatyta reikšminga gydymo nauda pastarojoje grupėje, palyginti su kitomis).
Todėl 1990 m. Nacionalinis sveikatos institutas rekomendavo II ir III stad. (T3 ir /ar N1-2) TŽV sergančius pacientus po operacijos gydyti didelių dozių radioterapijos (suminė židininė dozė 45-55 Gy klasikiniu frakcionavimo būdu) ir chemoterapijos (vien tik 5FU) deriniu [154].
2000 m. paskelbti NSABP R-02 tyrimo rezultatai rodo, jog po operacijos skiriamas chemoterapijos ir radioterapijos derinys sumažino vietinių atkryčių dažnį (8 proc., palyginti su 13 proc. gydytųjų vien tik chemoterapija; P=0,02), bet nepagerino išgyvenamumo (58 proc. abiejose grupėse) [224].
Todėl po šio tyrimo rezultatų paskelbimo visai pagrįstai kilo abejonių, ar tikslinga visiems sergantiesiems II stad. TŽV po operacijos skirti radioterapiją.
Masačusetso bendrojoje ligoninėje ir Niujorko Memorial Sloan-Kettering vėžio centre atlikti retrospektyvieji tyrimai parodė, jog II stad. TŽV sergantiems pacientams, kai ligos išplitimas pagal TNM klasifikaciją įvertintas kaip T3N0, vėžio ląstelės gerai diferencijuotos ir neišplitusios į kraujagysles bei limfagysles ir pirminis navikas į
riebalinį aplink tiesiąją žarną esantį audinį įauga 2 mm ar mažiau, po operacijos gali nereikėti jokio papildomo gydymo [140, 217].
Šiems palankios prognozės pacientams gali užtekti vien radikalios operacijos, tačiau
Intergroup 0114 tyrimas parodė, jog atkryčių sumažėjo ir išgyvenamumas pagerėjo
tik tiems II stad. TŽV sergantiems pacientams, kuriems operacijos metu buvo pašalinta daugiau kaip 13 sritinių limfmazgių [203].
Labai įdomūs Gunderson ir kolegų 2004 m. paskelbti 5 atsitiktine atranka paremtų klinikinių tyrimų analizės duomenys. Savo ankstesnio tyrimo metu, atsižvelgdami į išgyvenamumo rodiklius, jie išskyrė tris skirtingos prognozės pacientų grupes: vidutinės rizikos – T1-2/N1 ir T3/N0, vidutiniškai didelės rizikos – T1-2/N2, T3/N1, T4/N0, didelės rizikos – T3/N2, T4/N1, T4/N2. Jie vertino gydymo metodų ir jų derinių veiksmingumą skirtingų rizikos grupių sergantiesiems TŽV ir nustatė, kad vidutinės rizikos TŽV sergantiems pacientams gali pakakti vien operacijos ir chemoterapijos derinio (5 m. gyveno 84-85 proc., palyginti su 74-83 proc. tų, kurie buvo gydyti operacijos, chemoterapijos ir radioterapijos deriniu [92] (7 lentelė). 7 lentelė
Atsitiktine atranka paremtų klinikinių tyrimų bendra analizė: sergančiųjų tiesiosios žarnos vėžiu 5 m. išgyvenamumo palyginimas, atsižvelgiant į rizikos grupę ir taikytą gydymo būdą
5 m. išgyvenamumas (proc.) Rizikos grupės,
pacientų skaičius Operacija Op.+ST Op.+ChT ST+bolus ChT* ilg.ChT ST+ ST+bolus ChT** Vidutinė: T1-2/N1 (n=355) T3/N0 (n=1060) 41 65 67 62 85 84 83 76 78 80 82 74 Vidutiniškai didelė: T1-2/N2 (n=226) T3/N1 (n=887) T4/N2 (n =111) 20 (5) 40 0 (2) 60 50 33 (3) 43 52 70 (10) 55 61 58 44 73 80 77 63 67 Didelė: T3/N2 (n=935) T4/N1 ( n=62) T4/N2 (n=108) 24 50 (4) - 22 40 (5) 0 (9) 45 29 (7) 25 (4) 42 57 29 46 0 (1) 53 50 31 44
Op. – operacija; ST – spindulinė terapija; ChT – chemoterapija; ilg. ChT – ilgalaikė chemoterapijos infuzija.
*- NSABP (angl. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) ir NCCTG (angl. North
Central Cancer Treatment Group) klinikiniai tyrimai.
Tačiau Taal ir kolegų 2001 m. paskelbti duomenys rodo, jod adjuvantinė 1 m. trukmės chemoterapija 5FU/LEV, kai kartu nebuvo taikytas spindulinis gydymas, statistiškai reikšmingai neveikė II ir III stad. TŽV sergančiųjų ligos atsinaujinimo ir išgyvenamumo [199].
Keletas tyrimų buvo atlikta ieškant optimalaus chemoterapijos, kai ji po operacijos skiriama kartu su spinduliais, režimo. Atsitiktine atranka paremto Intergroup 0114 tyrimo metu nustatyta, jog papildomas imunomoduliatoriaus leukovorino ar levamizolio skyrimas bolus režimu leidžiamo 5-fluorouracilo ir radioterapijos poveikio nesustiprino, ir nepavyko įrodyti, jog kartu su spinduliais būtų naudingiau skirti ilgalaikę (5 sav. trukmės) 5FU infuziją nei 5FU bolus injekcijas (3 m. išgyvenamumas buvo atitinkamai 81 ir 83 proc.; p=0,21) [194, 203].
Naujausi vokiečių mokslininkų atlikto atsitiktine atranka paremto CAO/ARO/AIO-94 tyrimo duomenys rodo, kad chemoterapijos ir radioterapijos derinį skiriant prieš operaciją gerokai rečiau pasitaikė sunkių (3-4 laipsnio) nepageidaujamų poveikių, dažniau pavyko atlikti išeinamos angos rauką išsaugančias operacijas, sumažėjo vietinių atkryčių dažnis (6 proc., palyginti su 13 proc. tų pacientų, kuriems chemoterapijos ir radioterapijos derinys buvo skirtas po operacijos; p=0,006) [185]. Nepaisant to, kad prieš operaciją skiriamas chemoterapijos ir radioterapijos derinys nepagerino 5 m. išgyvenamumo (76 proc., palyginti su 74 proc.; p=0,80), šis gydymo metodas nuo šiol turėtų tapti nauju “auksiniu” II ir III stad. TŽV gydymo standartu [109].
2.4. Paliatyviosios chemoterapijos įtaka sergančiųjų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu išgyvenamumui
25 proc. pacientų tolimųjų metastazių gali būti aptinkama diagnozės nustatymo metu. Kuriuo nors ligos laikotarpiu liga gali atsinaujinti net pusei tų pacientų, kuriems buvo atlikta radikali I-III stadijos GTŽV operacija. Nustačius tolimąsias metastazes vidutinė gyvenimo trukmė yra 6-8 mėn.
Nors fluoropirimidinų grupės preparatas 5-fluorouracilas (5FU) vartojamas jau apie 35 metus, jis kartu su poveikį stiprinančiais vaistais (leukovorinu, levamizoliu) tebėra pagrindinis gydant GTŽV.
Patys ankstyviausi klinikiniai tyrimai rodo, jog skiriant 5FU navikas sumažėdavo tik 5 proc. pacientų ir išgyvenamumas neprailgėjo. Galbūt todėl GTŽV istoriškai buvo priskiriamas rezistentiškų chemoterapijai navikų grupei.
Tačiau vėlesnių klinikinių tyrimų duomenys rodo, jog kartu su 5FU papildomai skiriant imunomoduliatoriaus folio rūgšties (leukovorino) ir/arba pailginant infuzijos trukmę, navikas sumažėdavo 15-39 proc. tirtųjų, ir vidutinė gyvenimo trukmė pasiekė 12-14 mėn. [51,53,127,128,132,178].
Chemoterapijos palyginimas su geriausiu palaikomuoju gydymu
2000 m. paskelbta 13 atsitiktine atranka paremtų klinikinių tyrimų (1365 tirtųjų, tyrimai atlikti 1983-1998 m.) metaanalizė rodo, jog paliatyvioji chemoterapija 35 proc. (95 proc. PI 0,56-0,76) sumažino riziką numirti, 16 proc. pagerino 1 m. išgyvenamumą ir 3,7 mėn. pailgino vidutinę gyvenimo trukmę, palyginti su grupe pacientų, kuriems buvo skirtas vien tik geriausias palaikomasis gydymas. Visų klinikinių tyrimų metu chemoterapijos režimai skyrėsi, tačiau devyniuose iš jų pagrindinis vaistas buvo 5FU, septyniuose citostatikų buvo leidžiama į veną, viename buvo geriami ir penkiuose leidžiami į vartų veną ar kepenų arteriją. Nustatyta, kad chemoterapijos efektyvumas nepriklausė nuo amžiaus, tačiau gydytų senyvų pacientų dalis buvo nedidelė [4].
2000 m. Kanados mokslininkų paskelbti 7 atsitiktine atranka paremtų tyrimų (614 tirtųjų) metaanalizės rezultatai rodo, jog paliatyvioji chemoterapija, kai pagrindinis vaistas buvo 5FU, 31 proc. sumažino riziką per vienerius metus numirti nuo vėžio (95 proc. PI 0,60-0,81; p<0,00001), tačiau nesumažino rizikos numirti per dvejus metus (SR 0,93; 95 proc. PI 0,87-1,00; p=0,053). Į analizę įtrauktų klinikinių tyrimų metu 5FU buvo skiriama įvairiais režimais (į periferinę veną, į kepenų vartų veną, į kepenų arteriją) [108].
Optimali gydymo chemoterapija pradžia
Nustačius GTŽV progresavimą, chemoterapijos atidėlioti nereikėtų, net jei vėžys nesukelia jokių simptomų.
Skandinavų mokslininkų atliktas tyrimas rodo, jog chemoterapija 5FU, LV ir metotreksato deriniu, pradėta iškart nustačius vėžio progresavimą, pailgino vidutinę gyvenimo trukmę net 5 mėn., palyginti su tais tirtaisiais, kuriems chemoterapija buvo pradėta tik atsiradus simptomams (vidutinė gyvenimo trukmė buvo atitinkamai 14 ir 9 mėn.; Breslow testu p<0,02; log-rank testu p=0,13), taip pat pailgėjo laikas iki simptomų atsiradimo (atitinkamai 8 ir 4 mėn., p<0,001) [156].
Optimalaus 5-fluorouracilo skyrimo būdo paieškos Iki 1990 m. 5FU buvo skiriamas boliuso režimu [9].
Jis daliai pacientų susilpnindavo simptomus, tačiau įtaka gyvenimo trukmei neaiški. 5FU efektyvumą bandyta padidinti kartu skiriant imunomoduliatorių, trumpinant intervalus tarp kursų, pailginant infuzijos laiką, derinant boliuso injekciją su ilgalaike infuzija.
5-fluorouracilo ir leukovorino derinio palyginimas su vien tik 5-fluorouracilu Ankstesnė tų pačių autorių 9 klinikinių tyrimų metaanalizė neparodė, jog papildomas leukovorino skyrimas kartu su 5FU pagerintų išgyvenamumą, tačiau, papildomai įtraukus 10 naujų tyrimų duomenis (t.y. iš viso 19 tyrimų, kuriuose dalyvavo 3300 tiriamųjų) ir pailginus stebėjimo laikotarpį, nauja metaanalizė parodė, jog papildomai skiriant LV kartu su 5FU du kartus dažniau sumažėdavo navikas (21 proc. 5FU/LV grupėje, palyginti su 11 proc. vien tik 5FU grupėje; p<0,0001) ir statistiškai reikšmingai pagerėjo išgyvenamumas (vidutinė gyvenimo trukmė buvo 11,7 mėn. 5FU/LV grupėje, palyginti su 10,5 mėn. vien tik 5FU grupėje; santykinė mirties rizika 0,90; 95 proc. PI 0,87-0,94; p=0,004). Nustatyta, kad gydymo nauda priklausė nuo 5FU dozės. 5FU/LV pranašumas buvo tik tų klinikinių tyrimų metu, kur 5FU dozė abiejose grupėse buvo ta pati. Tuo tarpu iš 19 klinikinių tyrimų 6 tyrimuose vien tik 5FU gydomų tirtųjų grupėje 5FU dozė buvo didesnė 15-33 proc. ir 5 tyrimuose didesnė net >66 proc. [206].
5-fluorouracilo boliuso režimo ir ilgalaikės 5-fluorouracilo infuzijos efektyvumo palyginimas
Bolusu suleisto 5FU skilimo pusperiodis plazmoje yra trumpas (10-20 min), labiausiai slopinama navikinių ląstelių ribonukleininės rūgšties (RNR) sintezė, tuo tarpu ilgalaikės infuzijos metu paveikiama didesnė ląstelių populiacija, labiau slopinama dezoksiribonukleininės rūgšties (DNR) sintezė.
Šešių atsitiktine atranka paremtų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1219 tiriamųjų, metaanalizė parodė, jog, skiriant ilgalaikę 5FU infuziją, dažniau sumažėjo navikas (22 proc., palyginti su 14 proc. tų, kuriems 5FU buvo skirtas boliuso režimu; p=0,0002), 12 proc. sumažėjo rizika numirti (p=0,04), ir labai nedaug, tačiau statistiškai reikšmingai, pailgėjo vidutinė gyvenimo trukmė (12,1 mėn., palyginti su 11,3 mėn., p=0,04) [3].
Taigi efektyviausia metastazavusiu GTŽV sergantiems pacientams skirti ilgalaikes 5FU infuzijas, tačiau, kadangi išgyvenamumas pagerėja nedaug, skirtingose šalyse pirmenybė teikiama skirtingiems režimams: JAV – ekonomiškesniam boliuso režimui, Europoje – ilgalaikei infuzijai.
5-fluorouracilo boliuso režimo ir trumpos 5-fluorouracilo infuzijos efektyvumo palyginimas.
Glimelijaus ir kolegų atlikto tyrimo rezultatai rodo, jog 5FU leidžiant boliuso režimu (per 2-4 min.) navikas sumažėjo 27 proc. pacientų, palyginti su 13 proc. tų, kuriems buvo lašinamas 10-20 min. (p= 0,02), bet išgyvenamumas abiejose grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Kadangi nepageidaujamų poveikių dažnis abiejose grupėse reikšmingai nesiskyrė, mokslininkai rekomenduoja 5FU skirti boliuso režimu [85]. Buyse ir kolegų atliktos 25 atsitiktine atranka paremtų tyrimų, kuriuose dalyvavo 3791 pacientas, metaanalizės rezultatai rodo, jog vadinamieji “eksperimentiniai režimai” (5FU kartu su leukovorinu ar metotreksatu, ilgalaikės 5FU infuzijos, kepenų arterijos infuzija 5FU ar floksuridinu) buvo pranašesni nei standartinis boliuso režimu leidžiamas 5FU: dažniau sumažėdavo navikas (22 proc., palyginti su 11,8 proc.; p<0,0001) ir vidutinė gyvenimo trukmė pailgėjo beveik 2 mėn. (p=0,002) [38]. Nauji vaistai metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiui gydyti
Nauji vaistai, kuriuos derinant su 5FU, gydymas tapo veiksmingesnis, atrasti tik XX amžiaus pabaigoje. Iki tol atlikti klinikiniai tyrimai neįrodė, jog naudinga būtų su 5FU derinti nitrozošlapalą (dažniausiai – metil-CCNU), cisplatiną ar interferoną [95].
Gydant naujausiais režimais, kai skiriami 5FU ir kitų vaistų (irinotekano, oksaliplatinos, bevacizumabo) deriniai, kai GTŽV progresuojant vieni deriniai keičiami kitais, vidutinė gyvenimo trukmė pailgėjo iki 20-24 mėn.
Irinotekanas. 1997 m. JAV maisto ir vaistų tarnyba (angl. Food and drug
administration) šį vaistą, topoizomerazės I inhibitorių, patvirtino kaip metastazavusio
GTŽV II eilės gydymo būdą [9]. Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad irinotekanas, skiriant jį kaip I eilės vaistą, veiksmingas (sumažino naviką) 32 proc. tirtųjų, tuo tarpu po nesėkmingo gydymo 5FU – tik 13 proc. tirtųjų, vidutinė atsako trukmė buvo 9 mėn. [26,177].
Efektyviausia irinotekano vartoti ne vieno, o kartu su 5FU/LV. Pastaruosius penkerius metus plačiausiai pasaulyje buvo vartojami du irinotekano, 5FU ir LV derinio režimai: IFL (kai 5FU į veną skiriamas boliusu) ir FOLFIRI (kai 5FU skiriamas ilgalaike infuzija).
2000 m. buvo paskelbti dviejų didelių klinikinių tyrimų rezultatai, rodantys, jog irinotekano, 5FU ir LV derinys, vartojant jį kaip metastazavusio GTŽV pirmos eilės gydymo būdą, yra veiksmingesnis nei iki tol standartinis buvęs 5FU ir LV derinys: gydant IFL režimu dažniau sumažėdavo navikas (39 proc., palyginti su 21 proc. gydytųjų 5FU/LV boliuso režimu; p<0,001), pailgėjo vidutinis laikas iki ligos progresavimo (7 mėn., palyginti su 4,3 mėn.; p=0,004) ir vidutinė gyvenimo trukmė (14,8 mėn., palyginti su 12,6 mėn.; p=0,04) [182].
Irinotekano ir 5FU ilgalaikės (48 val. trukmės) infuzijos derinys (FOLFIRI režimas) taip pat buvo pranašesnis už 5FU/LV: dažniau sumažėdavo navikas (35 proc., palyginti su 22 proc.; p<0,005), pailgėjo vidutinis laikas iki progresavimo (6,7 mėn., palyginti su 4,4 mėn.; p<0,001) ir vidutinė gyvenimo trukmė (17,4 mėn., palyginti su 14,1 mėn.; p=0,031) [56].
2000 m. JAV vaistų ir maisto tarnyba patvirtino irinotekano ir 5FU/LV derinį kaip metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio I eilės gydymo būdą.
Oksaliplatina
Tai trečios kartos platinos preparatas, kurį vartojant metastazavusiu GTŽV sergančių pacientų II eilės gydymui navikas sumažėja 10 proc. [125, 131].
Tyrimai rodo, jog, vartojant vien tik oksaliplatiną I-os eilės gydymui (t.y. anksčiau negydytiems pacientams), navikas sumažėdavo 18-24 proc. atvejų, vidutinis laikas iki progresavimo siekė 6 mėn. ir vidutinė gyvenimo trukmė 13-14 mėn. [25, 55].
Tačiau du dideli atsitiktine atranka paremti tyrimai rodo, jog geriausių rezultatų pasiekiama gydant oksaliplatinos ir 5FU/LV deriniu.
2000 m. de Gramont su kolegomis paskelbė, jog oksaliplatinos derinys su 5-FU/LV (vadinamasis FOLFOX režimas) buvo pranašesnis už standartinį gydymą ilgalaikių 5FU infuzijų ir leukovorino deriniu: dažniau sumažėjo navikas (51 proc., palyginti su 22 proc. gydytųjų vien 5FU/LV; p=0,0001), pailgėjo laikas iki ligos progresavimo (9 mėn., palyginti su 6,2 mėn; p=0,0003), prailgėjo vidutinė gyvenimo trukmė (16,2 mėn., palyginti su 14,7 mėn.; p=0,12) [52].
Giacchetti ir kolegos atsitiktine atranka paremto klinikinio tyrimo metu lygino chronomoduliuoto 5FU/LV (didžiausia 5FU dozė sulašinama 4 val. nakties) režimo efektyvumą, kai kartu skiriama oksaliplatinos ir be jos. Papildomai skiriant oksaliplatinos, daug dažniau sumažėdavo navikas (53 proc., palyginti su 16 proc. 5FU/LV grupėje; p<0,001), pailgėjo laikas iki ligos progresavimo (8,7 mėn., palyginti
su 6,1 mėn.; p=0,48), tačiau vidutinė gyvenimo trukmė statistiškai reikšmingai nepailgėjo (19,9 mėn., palyginti su 19,4 mėn.) [83].
2.5. Chemoterapijos skyrimo pokyčiai ir poveikis sergančiųjų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu išgyvenamumui populiacijos lygmeniu
Didžiausios apimties tyrimai, vertinantys chemoterapijos poveikį populiacijai, atlikti JAV. Europoje tokių tyrimų atlikta gerokai mažiau, ir juose tirtųjų skaičius daug mažesnis.
Nacionalinės vėžio duomenų bazės (angl. National Cancer Data Base) mokslininkai tyrė TŽV gydymo tendencijas JAV. Į tyrimą buvo įtrauktas 20 461 tiesiosios žarnos ir rektosigminės srities vėžiu 1985-1986 m. susirgęs tiriamasis, 36 007 susirgusieji 1989-1990 m. ir 42 069 susirgusieji 1994-1995 m. Tai sudarė atitinkamai 24,4 proc., 44,5 proc. ir 52,5 proc. visų tiesiosios žarnos ir rektosigminės srities vėžio atvejų JAV [123].
Atlikta analizė rodo, jog 1985-1995 m. laikotarpiu padaugėjo operacijos, chemoterapijos ir radioterapijos deriniu gydytų sergančiųjų II ir III stadijos TŽV: 1985 m. buvo atitinkamai 6 ir 13 proc., 1995 m. 40 ir 52 proc. Operacijos ir chemoterapijos deriniu 1985 m. gydyta 0,7 proc. II stad. ir 1,7 proc. III stad., o 1995 m. atitinkamai 3,7 proc. ir 6,6 proc. sergančiųjų TŽV.
Iš 1989-1990 m. susirgusiųjų II stad. TŽV 5 m. gyveno 62 proc. operuotų ir gydytų chemoterapija (su ar be radioterapijos) ir tik 55 proc. operuotų ar gydytų operacijos ir radioterapijos deriniu [107]. Sergančiųjų III stad. TŽV 5 m. išgyvenamumas buvo: po operacijos skiriant chemoterapiją (su ar be radioterapijos) – 42 proc., po operacijos skiriant vien radioterapiją – 39 proc. ir atliekant vien operaciją – 31 proc. [107]. Labai įdomu, jog operacijos, radioterapijos ir chemoterapijos deriniu gydytų I stad. TŽV sergančių pacientų 5 m. išgyvenamumas buvo blogesnis nei gydytų operacijos ir radioterapijos deriniu ir blogesnis nei gydytų vien chirurginiu būdu (atitinkamai 66,4 proc., 75,4 proc. ir 77,8 proc.).
IV stadijos TŽV sergančių pacientų 5 m. išgyvenamumas, atsižvelgiant į taikytą gydymo būdą, buvo: vien operacija – 2,8 proc.; operacijos ir radioterapijos derinys – 7,5 proc.; operacijos, radioterapijos ir chemoterapijos derinys – net 10,3 proc.; operacijos ir chemoterapijos derinys – 2,6 proc.
Taigi sisteminis gydymas buvo naudingas visomis TŽV stadijomis, išskyrus pirmąja, sergantiems pacientams [107].
Kitas JAV atliktas tyrimas (angl. Paterns of care study), siekiantis išsiaiškinti TŽV gydymo tendencijas 57 ligoninėse 1992-1994 m., nustatė, jog iš 243 II ir III stad. vėžiu sergančių pacientų adjuvantinė chemoterapija buvo skiriama 90 proc. atvejų [144].
Ankstesnis tos pačios mokslininkų grupės tyrimas parodė, kad 1988-1989 m. susirgusiesiems TŽV tik stadija ir chemoterapijos vartojimas buvo nepriklausomi veiksniai, dariusieji įtaką gyvenimo trukmei. Chemoterapija 54 proc. sumažino riziką numirti nuo vėžio. 5 m. išgyveno 69 proc. po operacijos gydytųjų adjuvantinės chemoterapijos ir radioterapijos deriniu, palyginti su 50 proc. gydytųjų vien adjuvantine radioterapija [46].
1994-1996 m. Kalifornijoje (JAV) chemoterapijos ir radioterapijos deriniu buvo gydyta 44 proc. II ir 60 proc. III stad. TŽV sergančiųjų. Nacionalinio sveikatos instituto rekomendacijų statistiškai reikšmingai dažniau buvo laikomasi tais atvejais, kai pacientai buvo jaunesni nei 60 m. amžiaus, kai navikas buvo apatiniame ar viduriniame trečdalyje, kai buvo nustatyta III ligos stadija, ir tose ligoninėse, kur vyko mokymo procesas (angl. teaching hospitals) [191].
2002 m. Iwahyna ir kolegos išanalizavo 11 JAV registų (t.y. apie 14 proc. JAV populiacijos) duomenis apie 1993-1995 m. 3357 III stadijos GŽV susirgusius tiriamuosius. Jie nustatė, jog adjuvantinė chemoterapija 27 proc. (santykinė rizika 0,73; 95 proc. PI 0,65-0,82) sumažino riziką numirti per 6 m. 5 m. gyveno 52,7 proc. (95 proc. PI 49,6-55,6 proc.) adjuvantine chemoterapija gydytų ir 40,7 proc. (95 proc. PI 38,1-43,4 proc.) negydytų tirtųjų. Mokslininkai nustatė, jog, didėjant tirtųjų amžiui, adjuvantinės chemoterapijos nauda nesumažėjo, todėl rekomenduoja ją skirti ir vyresniems pacientams [106].
Nors nėra aišku, ar II stad. GŽV sergantiesiems yra naudinga adjuvantinė chemoterapija, Schrag ir kolegos (JAV), ištyrę 64-75 m. amžiaus 3151 tiriamąjį, kuriems nebuvo rasta kitų blogos prognozės veiksnių, nustatė, jog adjuvantinė chemoterapija buvo skiriama 27 proc. atvejų. Adjuvantinė chemoterapija dažniau buvo skiriama jauniems, baltosios rasės tirtiesiems ir tiems, kurie nesirgo gretutinėmis ligomis, tačiau jos skyrimo dažnumas nepriklausė nuo operacijos skubumo ir to, kiek limfmazgių operacijos metu buvo pašalinta. 5 m. gyveno 78 proc. gydytųjų chemoterapija, palyginti su 75 proc. negydytų, gydytiems tiriamiesiems santykinė rizika numirti buvo 0,91 (95 proc. PI 0,77-1,09). Taigi adjuvantinės chemoterapijos
2002 m. Neugut ir kolegos (JAV) paskelbė, jog, iš 1907 vyresnių nei 65 m. tirtųjų, kurie II ar III stadijos TŽV susirgo 1992-1996 m., 37 proc. buvo gydyti adjuvantinės radioterapijos ir 5FU deriniu, 11 proc. vien tik 5FU ir 14 proc. vien tik radioterapija. Radioterapijos ir chemoterapijos derinys 29 proc. (95 proc. PI 0,56-0,90) sumažino mirties riziką sergantiesiems III stad. TŽV, tačiau nebuvo naudingas sergantiesiems II stad. TŽV (santykinė rizika 0,89; 95 proc. PI 0,70-1,14) [155].
2004 m. paskelbti tyrimo, kuris analizavo 9 vėžio registrų duomenis (683 tirtųjų), rezultatai rodo, jog 1995 m. TŽV gydymas įvairiuose Prancūzijos regionuose labai skyrėsi. Adjuvantinė radioterapija buvo skiriama vidutiniškai 46,6 proc. tirtųjų (skirtinguose regionuose svyravo nuo 21,6 proc. iki 70 proc.; p<0,001), adjuvantinė chemoterapija – vidutiniškai 24,1 proc. tirtųjų (skirtinguose regionuose svyravo nuo 10,3 proc. iki 40,6 proc.; p<0,05). Mokslininkai padarė išvadą, jog visuotinai Prancūzijoje priimtų gydymo rekomendacijų laikosi ne visi gydymo centrai [167, 168].
Viename iš Prancūzijos regionų Kalvadose, ištyrus 1990-1999 m. GTŽV susirgusius 3135 tiriamuosius, nustatyta jog šiuo laikotarpiu padaugėjo III stadijos GŽV sergančiųjų, kurie buvo gydyti adjuvantine chemoterapija: nuo 41,4 proc. 1990-1994 m. iki 52,5 proc. 1995-1999 m. [32].
Bouvier ir kolegos 2005 m. paskelbė, jog dviejuose Prancūzijos regionuose 20 metų laikotarpiu vyresnių nei 80 m. amžiaus GTŽV sergančiųjų išgyvenamumas pagerėjo, jie dažniau buvo operuojami, tačiau adjuvantinė chemoterapija taikyta labai retai ir šiuo laikotarpiu skyrimo dažnumas nepasikeitė. Mokslininkai daro prielaidą, kad būtų galima pasiekti dar geresnių išgyvenamumo rodiklių, jei adjuvantinė chemoterapija būtų skiriama dažniau [33].
4 sav. trukmės tyrimas parodė, jog 1997 m. Švedijoje tarp visų chemoterapija gydomų pacientų 40 proc. ji buvo skiriama po radikalios operacijos ir 60 proc. skiriama paliatyviu tikslu [173].
Kadangi trūksta mokslo duomenų, įrodančių adjuvantinės chemoterapijos naudą II stad. GŽV sergantiems pacientams, Švedijoje jiems adjuvantinė chemoterapija skiriama retai [174].
2.6. Intraarterinės chemoterapijos vaidmuo gydant metastazavusį gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį
Metastaziniai kepenų navikai yra dažniausia vėžio nulemta mirties priežastis. GTŽV yra dažniausias kepenų metastazių šaltinis [16].
Maždaug 60 proc. visų ligonių, mirusių nuo gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio, per visą ligos laikotarpį atsiranda metastazių kepenyse [213].
GTŽV diagnozės nustatymo metu kepenų metastazių aptinkama 20 proc. pacientų ir pusei jų tai yra vienintelės metastazės (t.y. nerandama ekstrahepatinių metastazių) [99, 213].
Kitų lokalizacijų navikams būdinga, kad metastazių kepenyse atsiranda vėžiui labai išplitus, tuo tarpu GTŽV į kepenis išplinta ankstyvuoju metastazavimo laikotarpiu – todėl padidėja radikalaus metastazių gydymo tikimybė [99].
Vienintelis radikalus gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio metastazių kepenyse gydymo būdas – chirurginė rezekcija [4, 8, 215] .
Po radikalaus metastazių pašalinimo trejus metus išgyvena 25-65 proc., o penkerius 25-45 proc. pacientų [30, 157].
Nors chirurginė kepenų rezekcija labai pailgina operabilių pacientų išgyvenamumą, ją galima atlikti tik 5-20 proc. visų sergančiųjų metastazavusiu storosios ir tiesiosios žarnos vėžiu [187].
Po operacijos atsiradus naujoms metastazėms kepenyse, pakartotina chirurginė rezekcija dažnai negalima.
Įrodyta, kad kepenų metastazės didžiąja dalimi maitinamos arteriniu krauju iš
a.hepatica šakų, tuo tarpu normalią kepenų parenchimą krauju daugiausiai aprūpina v.portae [110].
Todėl XX amžiaus pabaigoje daug vilčių buvo dedama į regioninę chemoterapiją, kurią taikant citostatikų koncentracija kepenų metastazių navikinėse ląstelėse kelis šimtus kartų didesnė, nei tų pačių medikamentų lašinant į veną [44, 61, 62].
Atsitiktine atranka paremti tyrimai. Išskyrus Kemeny tyrimų metaanalizę (1994 m., viso - 62 ligoniai), visų kitų perspektyvių atsitiktine atranka paremtų tyrimų metu nustatyta, kad taikant intraarterinę chemoterapiją navikas sumažėdavo statistiškai patikimai dažniau nei sisteminės chemoterapijos metu ir atsako dažnis siekė 42-62 proc., tuo tarpu sisteminės chemoterapijos metu skiriant FUDR ar 5FU – tik 10-21 proc. Nepaisant tokio gero atsako, šių tyrimų metu intraarterine chemoterapija gydytų
