Kiti nukraujavimą paveikę veiksniai

Nors darbo uždaviniuose neturėjome tikslo ištirti priešdiabetinių vaistų poveikį nukraujavimui, statistinė analizė parodė medicininiuose šaltiniuose mažai aprašytą priešdiabetinių vaistų įtaką hemostazei, kurią norėtume paminėti aptariant rezultatus. Tyrimo metu nustatyta, kad vartoję metfor-mino pacientai nukraujavo reikšmingai mažiau (457 ± 144 ml), o nevartoję metformino nukraujavo daugiau (622 ± 270 ml, p = 0,03).

Daugėjant pacientų, kuriems diagnozuojamas cukrinis diabetas, daugėja ir jiems atliekamų širdies operacijų [160]. Pagrindinė problema vartojan-tiesiems šį vaistą širdies chirurgijoje paprastai įvardijama laktatacidozė. Nepaisant jos išsivystymo rizikos, metforminas turi teigiamą efektą širdies ir kraujagyslių sistemai [161, 162]: mažina gliukozės koncentraciją kraujyje, tuo pačiu mažina ir kardiovaskulinę riziką.

Teigiamas metformino efektas kardiovaskulinei sistemai yra nustatytas atliekant CAMERA studiją, kurios dalyviai metforminą vartojo nesergantys cukriniu diabetu [163]. Manoma, kad metforminas slopina su glikolize

siejamus baltymus, ir vyksta procesas, panašus į aktyvinto XIII faktoriaus katalizuojamą fibrino polimerizaciją.

Buvo tirtas dimetilbiguanidų poveikis ir nustatyta, kad metforminas įsiterpia į XIII faktoriaus aktyvacijos schemą bei fibrino polimerizacijos procesą. Toks poveikis nėra trumpalaikis, o gali tęstis net iki 3 mėnesių, nes XIII faktoriaus antigeno koncentracija kraujyje buvo sumažėjusi net 12 savaičių jau po metformino nutraukimo, kas galėjo veikti fibrino struktūrą bei funkciją [164, 165]. Kadangi XIII faktorius yra terminalinis baltymas koaguliacijos kaskadoje, jis yra ir fibriną stabilizuojantis faktorius, katali-zuojantis fibrinogeno kovalentinių jungčių susidarymą ir virtimą į stabilią struktūrą ir taip stabilizuojantis patį krešulį [166].

Mūsų tyrime padidėjusi fibrinolizė po DKA užbaigimo nebuvo nustatyta, nors kiti publikuoti tyrimai rodo, kad metforminas pacientams, sergantiems 2 tipo CD yra siejamas su suaktyvėjusia fibrinolizės sistema. Tyrimų šia tema publikuota nėra daug. Manoma, kad pagrindinis šio proceso mecha-nizmas yra PAI-1 inhibitoriaus kraujo plazmoje mažinimas, o dėl to kraujo plazmoje mažėja audinių plazminogeno aktyviklio, tPA [107]. Savo ruožtu, PAI-1 ekspresija yra reguliuojama per adenozino monofosfatkinazę (AMPk) slopinant mitochondrinį kvėpavimą [167, 168]. Visgi literatūroje yra infor-macijos, kuomet užslopinus PAI-1 ekspresiją, metformino poveikio plazmos fibrinogeno koncentracijai bei trombocitų funkcijai neraptikta [169].

Fibrinolizė gali būti padidėjusio nukraujavimo po širdies operacijos prie-žastis, tačiau mes nenustatėme ryšio tarp fibrinolizės aktyvumo ir nukrauja-vimo dydžio. Kadangi šio tyrimo metu metformino poveikis nukraujavimui buvo pastebėtas atsitiktinai, manome, kad padidėjusi fibrinolizė galėjo būti užslopinta dėl pacientams taikyto gydymo antifibrinolitikais. Kitas tyrimo rezultatą galimai paveikęs veiksnys yra imties sudarymo būdas. Statistinei analizei pacientai buvo parinkti selektyviai ir tai galėjo lemti, kad gautas rezultatas buvo priešingas tikėtinam, nors medicininėje literatūroje ir ne-gausiai aprašytam, nuo metformino priklausomam fibrinolizės suaktyvė-jimui. Todėl matome tolimesnių tyrinėjimų šia kryptimi, kaip sudėtinės PAI-1 tyrimų dalies, perspektyvą.

Amžiaus įtaka kraujavimui. Senstant populiacijai didėja ir operuojamų

pacientų amžius. Sumažėję funkciniai rezervai, daugėjimas lėtinių ligų, tokių kaip cukrinis diabetas, periferinių kraujagyslių ligos, lėtinė obstruk-cinė plaučių liga, inkstų ligos, gali nulemti išeitis po širdies operacijos [170]. Vyresnio amžiaus pacientai dažnai sega ne viena, bet keliomis lėtinėmis ligomis. Esti tyrimų, kurie rodo, kad vyresnio amžiaus pacientų sergamumas bei mirštamumas po širdies operacijų yra gerokai didesnis [171], tai patvirtina ir šio tyrimo rezultatai. Nors literatūroje dažnai minima ir analizuojama vyresnių pacientų amžiaus riba yra 75–80 metų [170],

tyrimas parodė, kad 65 metai gali būti būtent tas amžius, nuo kurio gerokai didėja pooperacinių komplikacijų rizika. Šio tyrimo metu nustatėme, kad vyresni nei 65 m. pacientai turi beveik dvigubai ilgesnės hospitalizacijos riziką (ŠS 1,95, [–10,2–2,5]), nei pacientai, nesulaukę 65 metų. Statistiškai reikšmingai skyrėsi ir dirbtinės plaučių ventiliacijos laikas iki ekstubacijos (8,5 ± 2,4 val. ir 11,4 ± 4,1 val., p = 0,01). Gulėjimo RITS trukmė sta-tistiškai reikšmingai nesiskyrė, tačiau pastebėjome tendenciją (p = 0,07), kad vyresni nei 65 metų pacientai RITS gulėjo beveik du kartus ilgiau (5,1 ± 8,8 dienos vs. 2,6 ± 1,25 dienos).

Hospitaliniu laikotarpiu dėl dauginio organų nepakankamumo mirė du tiriamieji pacientai, kurie priklausė vyresnių pacientų amžiaus grupei (68 m. ir 80 m.).

Medicininėje literatūroje amžius dėl suprastėjusios audinių struktūros, krūtinkaulio osteoporozės, arterinės hipertenzijos ir generalizuotos atero-sklerozės yra priskiriamas prie stiprių reoperacijos dėl kraujavimo rizikos faktorių [17]. Todėl galime teigti, kad pacientų amžius, viršijantis 65 metus, gali lemti ilgesnę dirbtinės plaučių ventiliacijos trukmę iki ekstubacijos, gulėjimo RITS bei ligoninėje laiką, didesnį pooperacinių komplikacijų dažnį, bet neturi įtakos sekrecijai per drenus ir kraujo komponentų trans-fuzijos apimtims.

IŠVADOS

1. Nesant kitų laboratorinių rodmenų pokyčių, nurodančių į kliniškai nepastebimus pokyčius krešėjimo sistemoje, priešoperacinis paciento išty-rimas ROTEM analizatoriumi neleidžia numatyti padidėjusios kraujavimo rizikos ir būsimo poreikio eritrocitų masės transfuzijai, tačiau PLTEM A10 rodmuo yra prognostiškai reikšmingas nukraujavimo daugiau nei 500 ml per 24 val. diagnostikai. ROTEM rodmenys (EXTEM ir PLTEM A5, A10, A15, MCF ir α) operacijos metu po dirbtinės kraujo apytakos užbaigimo leidžia greitai ir tiksliai išaiškinti pacientus su didele pooperacinio kraujavimo, sąlygoto krešėjimo sutrikimų, rizika, bei turi prognostinę reikšmę nukrauja-vimui daugiau nei 500 ml per pirmas 24 val.

Išvardinti tromboelastogramų rodmenys gali būti efektyviai naudojami sprendžiant pooperacinio kraujavimo tikimybę ir numatant jo terapines priemones.

2. Homozigotiniams pagal PAI-1 4G alelį (4G/4G) pacientams (tokių buvo 23,3 proc.) nustatyta mažiau aktyvi fibrinolizė bei mažesnis nu-kraujavimas pirmas 24 val. po operacijos. Priešingai, heterozigotiniams pagal 4G/5G alelius (jų buvo 60 proc.) ir homozigotiniams pagal 5G alelį (5G/5G) pacientams (jų buvo 16,6 proc.) nustatyta didesnė pirminė fibri-nolizė bei nukraujavimas visais tirtais laiko intervalais.

3. Klopidogrelio vartojimas prieš širdies operaciją reikšmingai didina nukraujavimą po aortovainikinių jungčių suformavimo operacijų. Pacientai, kurie iki operacijos buvo gydomi klopidogreliu, turėjo beveik tris kartus didesnę galimybę nukraujuoti daugiau nei 500 ml (šansų santykis 2,965) nei klopidogrelio nevartoję pacientai. Gydymą klopidogreliu nutraukus iki operacijos likus mažiau nei 6 dienoms, nukraujavimas padidėjo trečdaliu. Aspirino vartojimas ikioperaciniu laikotarpiu reikšmingai kraujavimo per pirmą pooperacinę parą nepaveikė.

4. Trombocitų skaičius praėjus 2 val. nuo DKA pabaigos yra prognostinis veiksnys nukraujavimui daugiau nei 500 ml per 24 val. Žema fibrinogeno koncentracija plazmoje turi tendenciją predisponuoti kraujavimui po operacijos išsivystyti.

PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

1. Kraujo krešėjimo įvertinimas ROTEM sistema gali padėti išaiškinti padidėjusios kraujavimo rizikos pacientus ir laiku imtis priemonių krešė-jimo sutrikimams koreguoti. Kraujuojančio paciento gydymui tikslinga vadovautis rotacine tromboelastometrija paremtais kraujavimo gydymo algoritmais.

2. Sėkmingai pooperacinių kraujavimų prevencijai siūlome įvertinti krešėjimo sistemos ir trombocitų funkcinę būklę bei atskirų jos komponentų koncentracijas (fibrinogenas) kelios dienos iki operacijos. Tokį tyrimo kompleksą tikslinga kartoti ir pooperaciniu laikotarpiu.

3. Priešoperacinė genetinė analizė įgalintų numatyti pooperacinio krauja-vimo dydį ir priemones jam sumažinti.

BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS

1. Christensen MC, Dziewior F, Kempel A, von Heymann C. Increased chest tube drainage is independently associated with adverse outcome after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2012;26(1):46-51. 2. Karthik S, Grayson AD, McCarron EE, Pullan DM, Desmond MJ.

Reexploration for bleeding after coronary artery bypass surgery: risk factors, outcomes, and the effect of time delay. Ann Thorac Surg. 2004;78(2):527-34; discussion 34.

3. Kristensen KL, Rauer LJ, Mortensen PE, Kjeldsen BJ. Reoperation for bleeding in cardiac surgery. Interactive cardiovascular and thoracic surgery. 2012;14(6):709-13.

4. Kinduris S, Vaisvila T, Petronyte J, Budrikis A. [Bleeding after car-diac surgery: risk factors, frequency, and outcomes]. Medicina (Kau-nas, Lithuania). 2006;42(7):566-70.

5. Kapturauskas J, Širvinskas E. Pre and perioperative factors and Chest Tube Drainage In Isolated Coronary Artery Bypass Grafting Surgery. Sveikatos mokslai. 2013;23(4):62-8.

6. Hall TS, Sines JC, Spotnitz AJ. Hemorrhage related reexploration following open heart surgery: the impact of pre-operative and post-operative coagulation testing. Cardiovascular surgery (London, Eng-land). 2002;10(2):146-53.

7. Canadyova J, Zmeko D, Mokracek A. Re-exploration for bleeding or tamponade after cardiac operation. Interactive cardiovascular and thoracic surgery. 2012;14(6):704-7.

8. Biancari F, Mikkola R, Heikkinen J, Lahtinen J, Airaksinen KE, Juvonen T. Estimating the risk of complications related to re-explo-ration for bleeding after adult cardiac surgery: a systematic review and meta-analysis. European journal of cardio-thoracic surgery: official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery. 2012;41(1):50-5.

9. Shore-Lesserson L. Monitoring anticoagulation and hemostasis in cardiac surgery. Anesthesiol Clin North America. 2003;21(3):511-26. 10. Jakobsen CJ. Transfusion strategy: impact of haemodynamics and the

challenge of haemodilution. J Blood Transfus. 2014;2014:627141. 11. Despotis GJ, Avidan MS, Hogue CW, Jr. Mechanisms and attenuation

of hemostatic activation during extracorporeal circulation. Ann Thorac Surg. 2001;72(5):S1821-31.

12. Balaguer JM, Yu C, Byrne JG, Ball SK, Petracek MR, Brown NJ, et al. Contribution of endogenous bradykinin to fibrinolysis,

mation, and blood product transfusion following cardiac surgery: a randomized clinical trial. Clinical pharmacology and therapeutics. 2013;93(4):326-34.

13. Despotis GJ, Gravlee G, Filos K, Levy J. Anticoagulation monitoring during cardiac surgery: a review of current and emerging techniques. Anesthesiology. 1999;91(4):1122-51.

14. Ucar HI, Oc M, Tok M, Dogan OF, Oc B, Aydin A, et al. Preoperative fibrinogen levels as a predictor of postoperative bleeding after open heart surgery. The heart surgery forum. 2007;10(5):E392-6.

15. Whitlock R, Crowther MA, Ng HJ. Bleeding in cardiac surgery: its prevention and treatment--an evidence-based review. Critical care clinics. 2005;21(3):589-610.

16. Karkouti K, Wijeysundera DN, Yau TM, Beattie WS, Abdelnaem E, McCluskey SA, et al. The independent association of massive blood loss with mortality in cardiac surgery. Transfusion. 2004;44(10):1453-62.

17. Sellman M, Intonti MA, Ivert T. Reoperations for bleeding after coronary artery bypass procedures during 25 years. European journal of cardio-thoracic surgery: official journal of the European Associa-tion for Cardio-thoracic Surgery. 1997;11(3):521-7.

18. Mangu HR, Samantaray A, Anakapalli M. Blood transfusion practices in cardiac anaesthesia. Indian journal of anaesthesia. 2014;58(5):616-21.

19. Herwaldt LAMD, Swartzendruber SKRNBS, Zimmerman MBP, Scholz DAMBA, Franklin JARNBS, Caldarone CAMD. Hemorrhage After Coronary Artery Bypass Graft Procedures • Infection Control and Hospital Epidemiology. 2003;24(1):44-50.

20. Davidson SJ, McGrowder D, Roughton M, Kelleher AA. Can ROTEM thromboelastometry predict postoperative bleeding after cardiac surgery? J Cardiothorac Vasc Anesth. 2008;22(5):655-61. 21. Salis S, Mazzanti VV, Merli G, Salvi L, Tedesco CC, Veglia F, et al.

Cardiopulmonary bypass duration is an independent predictor of morbidity and mortality after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2008;22(6):814-22.

22. Huet R, Cernak V. The predictability of blood loss with thrombo-elastometry. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2010;24(2):381; author reply -2.

23. Gombotz H, Knotzer H. Preoperative identification of patients with increased risk for perioperative bleeding. Current opinion in anaes-thesiology. 2013;26(1):82-90.

24. Davenport R, Manson J, De'Ath H, Platton S, Coates A, Allard S, et al. Functional definition and characterization of acute traumatic coa-gulopathy. Critical care medicine. 2011;39(12):2652-8.

25. Vuylsteke A, Pagel C, Gerrard C, Reddy B, Nashef S, Aldam P, et al. The Papworth Bleeding Risk Score: a stratification scheme for identifying cardiac surgery patients at risk of excessive early post-operative bleeding. European journal of cardio-thoracic surgery: official journal of the European Association for Cardio-thoracic Sur-gery. 2011;39(6):924-30.

26. Gill R, Herbertson M, Vuylsteke A, Olsen PS, von Heymann C, Mythen M, et al. Safety and efficacy of recombinant activated factor VII: a randomized placebo-controlled trial in the setting of bleeding after cardiac surgery. Circulation. 2009;120(1):21-7.

27. Meybohm P, Herrmann E, Nierhoff J, Zacharowski K. Aprotinin may increase mortality in low and intermediate risk but not in high risk cardiac surgical patients compared to tranexamic acid and epsilon-aminocaproic acid -- a meta-analysis of randomised and observational trials of over 30.000 patients. PLoS One. 2013;8(3):e58009.

28. O'Connell KA, Wood JJ, Wise RP, Lozier JN, Braun MM. Throm-boembolic adverse events after use of recombinant human coagulation factor VIIa. Jama. 2006;295(3):293-8.

29. Alghamdi AA, Moussa F, Fremes SE. Does the use of preoperative aspirin increase the risk of bleeding in patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery? Systematic review and meta-analysis. Journal of cardiac surgery. 2007;22(3):247-56.

30. Brinkhous KM, Smith HP, Jr., Warner ED, Seegers WH. HEPARIN AND BLOOD CLOTTING. Science (New York, NY). 1939; 90(2345):539.

31. Vorobcsuk A, Aradi D, Farkasfalvi K, Horvath IG, Komocsi A. Outcomes of patients receiving clopidogrel prior to cardiac surgery. International journal of cardiology. 2012;156(1):34-40.

32. Dunning J, Versteegh M, Fabbri A, Pavie A, Kolh P, Lockowandt U, et al. Guideline on antiplatelet and anticoagulation management in cardiac surgery. European journal of cardio-thoracic surgery : official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery. 2008;34(1):73-92.

33. Herman CR, Buth KJ, Kent BA, Hirsch GM. Clopidogrel increases blood transfusion and hemorrhagic complications in patients under-going cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2010;89(2):397-402.

34. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The

Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interven-tions (EAPCI). European heart journal. 2014;35(37):2541-619.

35. Biancari F, Airaksinen KE, Lip GY. Benefits and risks of using clopidogrel before coronary artery bypass surgery: systematic review and meta-analysis of randomized trials and observational studies. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012;143(3):665-75.e4.

36. Tatarunas V, Jankauskiene L, Kupstyte N, Skipskis V, Gustiene O, Grybauskas P, et al. The role of clinical parameters and of CYP2C19 G681 and CYP4F2 G1347A polymorphisms on platelet reactivity during dual antiplatelet therapy. Blood coagulation & fibrinolysis: an international journal in haemostasis and thrombosis. 2014;25(4):369-74.

37. Tatarunas V, Lesauskaite V, Veikutiene A, Grybauskas P, Jakuska P, Jankauskiene L, et al. The effect of CYP2C9, VKORC1 and CYP4F2 polymorphism and of clinical factors on warfarin dosage during initiation and long-term treatment after heart valve surgery. Journal of thrombosis and thrombolysis. 2014;37(2):177-85.

38. Tatarunas V, Lesauskaite V, Veikutiene A, Grybauskas P, Jakuska P, Benetis R. The combined effects of clinical factors and CYP2C9 and VKORC1 gene polymorphisms on initiating warfarin treatment in patients after cardiac valve surgery. The Journal of heart valve disease. 2012;21(5):628-35.

39. Das S, Roy S, Kaul S, Jyothy A, Munshi A. E-selectin gene (S128R) polymorphism in hemorrhagic stroke: comparison with ischemic stroke. Neuroscience letters. 2014;581:125-8.

40. Roy S, Das S, Munshi A, Kaul S, Jyothy A. Association of -1382A>G CCL11 gene variant with ischemic stroke, its subtypes and hemorr-hagic stroke in a South Indian population. Neurology India. 2014; 62(4):387-92.

41. Zhou DH, Wang Y, Hu WN, Wang LJ, Wang Q, Chi M, et al. SELP genetic polymorphisms may contribute to the pathogenesis of coronary heart disease and myocardial infarction: a meta-analysis. Molecular biology reports. 2014;41(5):3369-80.

42. Donahue BS, Gailani D, Higgins MS, Drinkwater DC, George AL, Jr. Factor V Leiden protects against blood loss and transfusion after cardiac surgery. Circulation. 2003;107(7):1003-8.

43. Boehm MDJ, Grammer PDJoachim B, Lehnert MDF, Dietrich MDPDW, Wagenpfeil PDS, Wildhirt MDPDStephen M, et al. Factor

V Leiden Does Not Affect Bleeding in Aprotinin Recipients after Cardiopulmonary Bypass. Anesthesiology. 2007;106(4):681-6.

44. Welsby IJ, Podgoreanu MV, Phillips-Bute B, Mathew JP, Smith PK, Newman MF, et al. Genetic factors contribute to bleeding after cardiac surgery. Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. 2005;3(6): 1206-12.

45. Ranellou K, Paraskeva A, Kyriazopoulos P, Batistatou A, Evangelou A, El-Aly M, et al. Polymorphisms in prothrombotic genes in young stroke patients in Greece: a case-controlled study. Blood coagulation & fibrinolysis: an international journal in haemostasis and thrombosis. 2015;26(4):430-5.

46. Akhter MS, Biswas A, Ranjan R, Meena A, Yadav BK, Sharma A, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene 4G/5G promoter polymorphism is seen in higher frequency in the Indian patients with deep vein thrombosis. Clinical and applied thrombosis/hemostasis : official journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2010;16(2):184-8.

47. Sirgo G, Morales P, Rello J. PAI-1 gene: pharmacogenetic association of 4G/4G genotype with bleeding after cardiac surgery--pilot study. European journal of anaesthesiology. 2009;26(5):404-11.

48. Kojima T, Gando S, Morimoto Y, Mashio H, Goda Y, Kawahigashi H, et al. Systematic elucidation of effects of tranexamic acid on fibrinolysis and bleeding during and after cardiopulmonary bypass surgery. Thrombosis research. 2001;104(5):301-7.

49. Iribarren JL, Jimenez JJ, Hernandez D, Brouard M, Riverol D, Lorente L, et al. Postoperative bleeding in cardiac surgery: the role of tranexamic acid in patients homozygous for the 5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene. Anesthesiology. 2008; 108(4):596-602.

50. Dawson S, Hamsten A, Wiman B, Henney A, Humphries S. Genetic variation at the plasminogen activator inhibitor-1 locus is associated with altered levels of plasma plasminogen activator inhibitor-1 acti-vity. Arteriosclerosis and thrombosis: a journal of vascular biology / American Heart Association. 1991;11(1):183-90.

51. Kohler HP, Grant PJ. Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease. The New England journal of medicine. 2000;342(24):1792-801.

52. Al-Hamodi ZH, Saif-Ali R, Ismail IS, Ahmed KA, Muniandy S. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism is associated with metabolic syndrome parameters in Malaysian subjects. J Clin Biochem Nutr. 2012;50(3):184-9.

53. Brat R. [Cardiac surgery as a significant interference with a patient coagulation status]. Vnitrni lekarstvi. 2009;55(3):233-5.

54. Mangano DT, Miao Y, Vuylsteke A, Tudor IC, Juneja R, Filipescu D, et al. Mortality associated with aprotinin during 5 years following coronary artery bypass graft surgery. Jama. 2007;297(5):471-9.

55. Henry D, Carless P, Fergusson D, Laupacis A. The safety of aprotinin and lysine-derived antifibrinolytic drugs in cardiac surgery: a meta-analysis. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne. 2009;180(2):183-93.

56. Farajzadeh M, Bargahi N, Poursadegh Zonouzi A, Farajzadeh D, Pouladi N. Polymorphisms in thrombophilic genes are associated with deep venous thromboembolism in an Iranian population. Meta gene. 2014;2:505-13.

57. Iribarren PDMDJose L, Jimenez PDMDJuan J, Hernández PDMDD, Brouard MDM, Riverol PDMDD, Lorente PDMDL, et al. Post-operative Bleeding in Cardiac SurgeryThe Role of Tranexamic Acid in Patients Homozygous for the 5G Polymorphism of the Plasminogen Activator Inhibitor-1 Gene. The Journal of the American Society of Anesthesiologists. 2008;108(4):596-602-596-602.

58. Cobain TJ, Vamvakas EC, Wells A, Titlestad K. A survey of the demographics of blood use. Transfusion medicine (Oxford, England). 2007;17(1):1-15.

59. Ferraris VA, Brown JR, Despotis GJ, Hammon JW, Reece TB, Saha SP, et al. 2011 Update to The Society of Thoracic Surgeons and the Society of Cardiovascular Anesthesiologists Blood Conservation Clinical Practice Guidelines*. The Annals of Thoracic Surgery. 2011;91(3):944-82.

60. Valdes Xenia S. [Risk of blood transfusion in cardiac surgery]. Archivos de cardiologia de Mexico. 2006;76 Suppl 2:S86-91.

61. Despotis G, Renna M, Eby C. Risks associated with bleeding and transfusion: rationale for the optimal management of bleeding after cardiac surgery. European journal of anaesthesiology. 2007;24(S40): 15.

62. Koch CG, Li L, Sessler DI, Figueroa P, Hoeltge GA, Mihaljevic T, et al. Duration of red-cell storage and complications after cardiac sur-gery. The New England journal of medicine. 2008;358(12):1229-39. 63. Gorlinger K, Shore-Lesserson L, Dirkmann D, Hanke AA,

Rahe-Meyer N, Tanaka KA. Management of hemorrhage in cardiothoracic surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2013;27(4 Suppl):S20-34. 64. Murphy GJ, Reeves BC, Rogers CA, Rizvi SI, Culliford L, Angelini

GD. Increased mortality, postoperative morbidity, and cost after red 104

blood cell transfusion in patients having cardiac surgery. Circulation. 2007;116(22):2544-52.

65. Bennett-Guerrero E, Veldman TH, Doctor A, Telen MJ, Ortel TL, Reid TS, et al. Evolution of adverse changes in stored RBCs. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(43):17063-8.

66. Spiess BD. Transfusion of blood products affects outcome in cardiac surgery. Seminars in cardiothoracic and vascular anesthesia. 2004; 8(4):267-81.

67. Mazer CD. Blood conservation in cardiac surgery: guidelines and controversies. Transfusion and apheresis science : official journal of the World Apheresis Association: official journal of the European Society for Haemapheresis. 2014;50(1):20-5.

68. Saager L, Turan A, Dalton JE, Figueroa PI, Sessler DI, Kurz A. Erythrocyte storage duration is not associated with increased mortality in noncardiac surgical patients: a retrospective analysis of 6,994 patients. Anesthesiology. 2013;118(1):51-8.

69. Middelburg RA, van de Watering LM, Briet E, van der Bom JG. Storage time of red blood cells and mortality of transfusion recipients. Transfusion medicine reviews. 2013;27(1):36-43.

70. Edmunds LH, Jr., Colman RW. Thrombin during cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 2006;82(6):2315-22.

71. Gentile LF, Cuenca AG, Efron PA, Ang D, Bihorac A, McKinley BA, et al. Persistent inflammation and immunosuppression: a common syndrome and new horizon for surgical intensive care. J Trauma Acute Care Surg. 2012;72(6):1491-501.

72. Levy JH, Tanaka KA. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 2003;75(2):S715-20.

73. Lachmann P. Complement before molecular biology. Molecular im-munology. 2006;43(6):496-508.

74. Karlsson M. Fibrinogen and Bleeding in Cardiac Surgery: Clinical Studies in Coronary Artery Bypass Patients. 2010.

75. Jensen E, Bengtsson A, Berggren H, Ekroth R, Andreasson S. Clinical variables and pro-inflammatory activation in paediatric heart surgery. Scandinavian cardiovascular journal : SCJ. 2001;35(3):201-6.

76. Gu YJ, Mariani MA, Boonstra PW, Grandjean JG, van Oeveren W. Complement activation in coronary artery bypass grafting patients without cardiopulmonary bypass: the role of tissue injury by surgical incision. Chest. 1999;116(4):892-8.

77. Tanaka KA, Key NS, Levy JH. Blood coagulation: hemostasis and thrombin regulation. Anesthesia and analgesia. 2009;108(5):1433-46.

78. Rosenberg RD, Lam L. Correlation between structure and function of heparin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1979;76(3):1218-22.

79. Lindahl U, Backstrom G, Hook M, Thunberg L, Fransson LA, Linker A. Structure of the antithrombin-binding site in heparin. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76(7):3198-202.

80. Sie P. [The second cofactor of heparin]. Ann Biol Clin (Paris). 1987;45(2):181-3.

81. Liu L, Dewar L, Song Y, Kulczycky M, Blajchman MA, Fenton JW, 2nd, et al. Inhibition of thrombin by antithrombin III and heparin cofactor II in vivo. Thrombosis and haemostasis. 1995;73(3):405-12. 82. Pravinkumar E, Webster NR. HIT/HITT and alternative