pazienti sotto NOAC.
Le linee guida della ESC per l’intervento coronarico percutaneo suggeriscono che i pazienti sottoposti a procedure elettive devono ricevere una combinazione di Aspirina e Clopidogrel (duplice terapia antiaggregante) per 4 settimane dopo il posizionamento di uno stent BMS, la terapia con Aspirina continua quindi per tutta la vita. Per i pazienti trattati con stent DES, la raccomandazione è che l’Aspirina e il Clopidogrel vengano somministrati per 6 - 12 mesi, a causa del rischio di trombosi tardiva caratteristico da questo tipo di stent (46).
Il trattamento per i pazienti che presentano una SCA con sopraslivellamento del tratto ST è di 9 - 12 mesi come terapia di mantenimento post-stenting. La stessa raccomandazione è per i pazienti senza sopraslivellamento del tratto ST (47,48).
Una eventualità clinica da non sottostimare è rappresentata dall’insorgenza di un evento coronarico acuto in un paziente in FA cronica sotto trattamento con anticoagulanti orali. In questi soggetti fino ad ora è stata consigliata la triplice terapia costituita da un anticoagulante che non può essere interrotta per il rischio di ictus ischemico e da due diversi antiaggreganti (28).
L’aggiunta di agenti antiaggreganti agli anticoagulanti orali aumenta il rischio di emorragie. La problematica della triplice terapia risiede nel bilanciare il rischio tromboembolico rispetto al rischio emorragico, evidentemente più elevato.
33 La messa a punto dei NOAC ha permesso negli ultimi anni una rivalutazione importante della problematica legata all’associazione della doppia antiaggregazione con gli anticoagulanti orali.
Sono vari i trials clinici in cui sono presi in considerazione i diversi NOAC somministrati contemporaneamente agli antiaggreganti dopo una SCA in pazienti in FA.
34
Trials attualmente conclusi sulla terapia antitrombotica nei pazienti con fibrillazione atriale e sindrome coronarica acuta.
Negli ultimi 3 anni sono stati pubblicati due studi su ampie popolazioni di pazienti con fibrillazione atriale cronica sotto trattamento con NOAC ricoverati per sindrome coronarica acuta. Rispettivamente i farmaci studiati sono stati:
• Rivaroxaban (studio PIONEER AF PCI). • Dabigatran (studio RE-DUAL PCI).
PIONEER AF PCI
Lo studio PIONEER è stato il primo randomizzato controllato a fornire risultati di un approccio basato su AVK rispetto alle strategie basate sui NOAC per valutare il rischio relativo di complicanze emorragiche in pazienti con FA dopo PTCA con posizionamento di stent. Lo studio ha confrontato la sicurezza di tre strategie di trattamento.
• Rivaroxaban 15 mg una volta al giorno più un inibitore P2Y12 (Clopidogrel).
• Rivaroxaban 2.5 mg due volte al giorno più una doppia terapia antitrombotica con ASA e Clopidogrel per 1, 6 o 12 mesi. A coloro che hanno ricevuto il trattamento per 1 o 6 mesi è stato somministrato Rivaroxaban 15 mg una volta al giorno più Aspirina a basso dosaggio per il resto del periodo di 12 mesi.
35 • Triplice terapia con Warfarin e ASA e Clopidogrel per 1, 6 o 12
mesi. Chi ha ricevuto il trattamento per 1 o 6 mesi ha poi ricevuto AVK più una bassa dose di Aspirina per il resto del periodo di 12 mesi.
Ai soggetti con clearance della creatinina di 30 - 50 ml/min è stato somministrato Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno.
Lo studio è stato svolto su una popolazione di 2124 pazienti con fibrillazione atriale sottoposti ad angioplastica coronarica con impianto di stent arruolati in 26 paesi, per una durata di 12 mesi (figura 11).
Di questi pazienti il 52% aveva una sindrome coronarica acuta, il resto erano pazienti con cardiopatia coronarica sottoposti a PTCA elettiva.
Il sanguinamento clinicamente significativo ha rappresentato l’end-point primario, in particolare il sanguinamento maggiore, minore o un sanguinamento che comunque richiedesse cure mediche (49,50).
36 RE-DUAL PCI
Lo studio RE-DUAL PCI ha confrontato la sicurezza di tre dosi di trattamento.
• Dabigatran 110 mg due volte al giorno e singolo antiaggregante piastrinico (Clopidogrel).
• Dabigatran 150 mg due volte al giorno più Clopidogrel.
• Triplice terapia convenzionale con Warfarin, Aspirina e Clopidogrel. I pazienti studiati provenivano da 42 diversi paesi per un totale di 2725 soggetti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti ad angioplastica coronarica con impianto di stent, per una durata media di follow-up di 14 mesi (figura 12). Il 50.5% dei pazienti è stato sottoposto a PTCA in seguito a SCA. L’end-point primario era rappresentato da sanguinamenti clinicamente rilevati (51).
37
Risultati dei due studi.
Entrambe le strategie basate su Rivaroxaban e Dabigatran hanno offerto risultati di sicurezza significativamente migliori rispetto alla triplice terapia.
Il rischio di emorragia clinicamente significativa, composito di sanguinamento maggiore o sanguinamento minore è stato ridotto del 37 - 41% per Rivaroxaban, mentre per Dabigatran il rischio di emorragia clinicamente rilevabile è stato del 28 - 48% mentre del 36 - 48% per il sanguinamento maggiore (52).
Il rischio di eventi cardiovascolari avversi, tra cui morte, infarto del miocardio o ictus, era simile tra i tre gruppi di trattamento ma entrambi i trials non sono stati eseguiti per mostrare differenze significative di eventi ischemici tra i gruppi.
In un’analisi post hoc, le strategie basate su Rivaroxaban hanno ridotto significativamente l’ospedalizzazione del 23 - 26% rispetto alla triplice terapia, inclusa la riduzione del 34 - 36% del ricovero ospedaliero a causa di sanguinamento.
Dalla figura 13 si nota che la percentuale di sanguinamenti con le combinazioni di Rivaroxaban dello studio PIONEER nei soggetti del gruppo 1 e 2, sono più basse di circa il 10%.
38
Figura 13. Grafico risultati studio PIONEER.
Nella figura 14 invece è evidente la maggior sicurezza della combinazione di Dabigatran con la duplice terapia. La percentuale di riduzione di eventi dell’end-point primario è del 11.5% nel gruppo di pazienti con doppia terapia e Dabigatran 110 mg, del 5.5% nel gruppo con doppia terapia da 150 mg di farmaco, rispetto alla triplice terapia tradizionale.
Figura 14. Grafico dei risultati dello studio RE-DUAL.
Cr it e ri di san g u in am en to TI M I ma g g io re o mi n o re ri c h ie d e in te rv e n to me d ic o ( %) Tempo (giorni) 30 25 20 15 10 5 0 0 30 60 90 180 270 360 26.7% 18.0% 16.8% Gruppo 2 (Rivaroxaban 2.5 mg BID più DAPT) Gruppo 1 (Rivaroxaban 15 mg OD più single antiplatelet)
Gruppo 3 (VKA più DAPT)
ARR 8.7% ARR 9.9% NNT= 12 NNT= 11
39
Trials ancora in corso.
Ci sono altri due studi che sono attualmente in corso utilizzando Apixaban (AUGUSTUS) o Edoxaban (ENTRUST).
AUGUSTUS
Il trial AGUSTUS prevede arruolamento di 4600 pazienti di 30 paesi con fibrillazione atriale sottoposti ad angioplastica coronarica con impianto di stent ad Apixaban 5 mg due volte al giorno e Clopidogrel o Warfarin e Clopidogrel per un periodo di 6 mesi (figura 15). In pazienti con un’età maggiore di 80 anni, un peso inferiore a 60 kg e creatinina maggiore di 1.5 mg/dl la dose di Apixaban somministrata è di 2.5 mg due volte al giorno. In entrambi i gruppi si somministra anche Aspirina o placebo in modo randomizzato.
Come per gli altri studi l’end-point primario è il sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante fino a 6 mesi (53).
40 ENTRUST AF PCI
Si tratta di uno studio con 1500 pazienti con FA sottoposti a PTCA della durata di 12 mesi. Ai pazienti è somministrato in maniera randomizzata Edoxaban 60 mg una volta al giorno e Clopidogrel 75 mg una volta al giorno o Warfarin, Clopidogrel e Aspirina da 1 a 12 mesi (figura 16).
Per i soggetti con clearance della creatinina inferiore o uguale a 50 ml/min o peso inferiore a 60 kg, la dose di Edoxaban è ridotta a 30 mg una volta al giorno.
Anche in questo caso l’end-point primario è l’emorragia maggiore e minore ma clinicamente rilevante (54).
Figura 16. Schema dello studio ENTRUST.
Precedentemente è stato eseguito lo studio APPRAISE (Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events ), in cui è stato valutato Apixaban in 1715 pazienti con recente sindrome coronarica acuta con sopraslivellamento o senza sopraslivellamento del tratto ST.
41 I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento per 6 mesi con placebo (n=611), oppure con Apixiban a diversi dosaggi (2.5 mg due volte al giorno, (n=317), 10 mg in unica somministrazione (n=318), 10 mg due volte al giorno (n=248), e 20 mg in mono-somministrazione (n=221).
La quasi totalità dei pazienti aveva assunto Aspirina mentre la somministrazione di Clopidogrel era a discrezione del medico curante. La fase 3 di APPRAISE 2 è stata interrotta su raccomandazione del Data Monitoring Committee a causa di un eccesso di sanguinamenti (55).
42
Conclusioni
Sulla base dei recenti studi le line guida ESC sulla terapia di associazione con NOAC e agenti antipiastrinici sono state aggiornate (46) contenendo indicazioni specifiche sulle terapie antiaggreganti e anticoagulanti combinate nei pazienti con fibrillazione atriale sottoposti a PTCA per NSTE. Tra le principali modifiche sono presenti le seguenti raccomandazioni:
• Quando si utilizza un NOAC in combinazione con Aspirina e/o Clopidogrel, deve essere presa in considerazione la più bassa dose approvata e testata in studi di fase III in pazienti con FA che sia efficace per la prevenzione dell’ictus
• Il Rivaroxaban 15 mg una volta al giorno in combinazione con un inibitore P2Y12 può essere usato al posto della dose da 20 mg.
• L’interruzione del trattamento antiaggregante nei pazienti trattati con terapia anticoagulante orale deve essere presa in considerazione a 12 mesi dalla procedura.
• La doppia terapia, antiaggregante singola e anticoagulante orale, deve essere considerata come un’alternativa alla triplice terapia in pazienti per i quali il rischio di sanguinamento è maggiore del rischio ischemico (figura 17).
43
Figura 17. Diagramma di flusso di trattamento dopo SCA.
Questa presa di posizione della Società Europea di Cardiologia e delle società nazionali ad essa associate riveste una particolare importanza clinica dal momento che la comorbidità FA e SCA non è infrequente e circa il 10% di pazienti può presentare FA in corso di SCA.
Un aspetto particolarmente innovativo è rappresentato dalla personalizzazione della terapia: se nel passato esistevano schemi definiti di trattamento, al momento attuale ed in particolare per l’utilizzo dei punteggi di rischio TE e di sanguinamento (CHA2DS2VASc e HAS-BLED)
44 l’avvento dei NOAC ha permesso una maggiore flessibilità nel trattamento combinato antiaggregante/anticoagulante con la finalità di ridurre al massimo il rischio TE e contemporaneamente il rischio emorragico, che rappresenta la conseguenza più drammatica della terapia combinata (56). In una recentissima review è stato infatti sottolineato come i risultati degli studi completati sui NOAC in SCA e FA non valvolare possano permettere di concludere come nella maggior parte dei pazienti una duplice terapia con Clopidogrel e NOAC sia sufficiente a ridurre significativamente il rischio di TE senza le gravi complicanze di sanguinamenti maggiori (57). Sulla base di questi risultati, possiamo prevedere che a breve gli AVK nei pazienti con FA e SCA sottoposti a riperfusione mediante PTCA non rappresenteranno più il trattamento di prima scelta, a favore dei NOAC.
45
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