Lidokaino skvarbos į odą vertinimas

Priklausomai nuo veikliosios medžiagos fizikinių ir cheminių savybių, įvairių tipų ME gali būti optimalus vaistinės medžiagos nešiklis [54]. Skvarbos į odą tyrimams kaip optimalus nešiklis buvo pasirinkta 15 % 5:1 ME sistema, kuri atpalaidavimo tyrimo in vitro metu, po 6 val. atpalaidavo didžiausią vaistinės medžiagos kiekį, lyginant su 6:1 ir 7:1 ME sistemomis.

Ex vivo skvarbos tyrimo metu buvo įvertinta lidokaino skvarba į odą bei pasiskirstymas odos sluoksniuose kaip nešiklį naudojant 15% 5:1 ME, o gauti rezultatai palyginti su žinomų skvarbos tyrimų rezultatais, kaip nešiklį naudojant 7% lidokaino kremą. Skvarbos į odą rezultatai pateikiami 16 paveiksle. 0 10 20 30 40 50

0 0,5 val. 1 val. 2 val. 3 val. 4 val. 6 val.

A tp al ai d u ot o lid ok ai n o ki eki s, p roc . Trukmė, val.

16 pav. Lidokaino skvarba į odą iš 7% lidokaino kremo ir 15% lidokaino mikroemulsijų

Ex vivo skvarbos tyrimo rezultatai parodė, kad didžiausia lidokaino skvarba į odą buvo iš 15 % 5:1 ME (147,14 ± 3,43 𝜇g/cm2). Daugiau nei keletą kartų mažesnis lidokaino kiekis odoje aptiktas, kai skvarbos į odą tyrimams buvo naudojamas 7 % kremas (39,35 ± 5,24 𝜇g/cm2). Nors aptiktas lidokaino kiekis epidermyje buvo didesnis kaip nešiklį naudojant 7% kremą, tačiau statistiškai nereikšmingas (p > 0,05). Dermoje nustatytas lidokaino kiekis, kai skvarbos tyrimams buvo naudojama 15% lidokaino ME, buvo didesnis nei naudojant 7% kremą ir statististiškai reikšmingas (p < 0,05). Galima daryti prielaidą, kad lidokaino skvarbai į odą įtakos turėjo nešiklio klampa. ME pasižymėjo mažesne klampa nei kremas, tai galėjo turėti įtakos tyrimų rezultatams. Mokslininkai (Poonam Negi ir kt.) patvirtino sistemos klampos įtaką lidokaino skvarbai į odą. Buvo pagamintos lidokaino ME, taip pat pagamintas lidokaino gelis ME pagrindu, pridėjus gelifikuojantį agentą Carbopol® 934, ir atlikti skvarbos į odą tyrimai. Lidokaino kiekis odoje skvarbos tyrimams naudojant ME (34,08 ± 0,75 𝜇g/cm2) buvo didesnis nei naudojant ME pagrindu pagamintą gelį (18,84 ± 0,80 𝜇g/cm2), kurio klampa buvo didesnė [71]. Tai tik įrodo, jog mažesnė sistemos klampa užtikrina geresnę vaistinės medžiagos skvarbą į odą bei pasiskirstymą odos sluoksniuose.

Taip pat ankstesni tyrimai parodė, kad naudojama surfaktanto ir (arba) kosurfaktanto rūšis (taip pat jų santykis), naudojamo aliejaus tipas ir skvarbos stipriklių buvimas ME didžia dalimi įtakoja skvarbą į odą [54]. Galima daryti prielaidą, jog 15% 5:1 ME pasižymėjo gera skvarba į odą, dėl sudėtyje esančių komponentų, kurie veikia kaip skvarbos stiprikliai (oleino r., labrasolis).

Taip pat skvarbai į odą įtakos galėjo turėti tai, jog 15% 5:1 ME sistemoje buvo daugiau nei dvigubai didesnis lidokaino kiekis, nei 7% kreme. Didelis vaistinių medžiagų kiekis, įterpiamas į ME ir kitus nešiklius, padidina vaistinių medžiagų termodinamiką. Pagerintas termodinaminis aktyvumas gali paskatinti geresnį vaisto pasiskirstymą odoje [33].

Atpalaidavimo in vitro ir skvarbos tyrimų ex vivo tyrimų rezultatai patvirtino, kad sumodeliuotos lidokaino ME geba atpalaiduoti vaistinę medžiagą (lidokainą) ir yra efektyvesnė vaisto forma lidokaino tiekimui į odą, lyginant su lidokaino kremu.

0 50 100 150 200

15% lidokaino ME 7% lidokaino kremas

Lidokaino kiekis, 𝜇g/cm²

Išvados

1. Įvertinus mokslinių tyrimų duomenis bei lidokaino tirpumą mikroemulsijų pagalbinėse medžiagose, ME modeliavimui buvo pasirinktos šios medžiagos: Labrasol® (nejoninis surfaktantas), 1,2-propandiolis (kosurfaktantas), oleino rūgštis (aliejinė fazė) ir išgrynintas vanduo. Taikant titravimo lipofiline faze metodą, sudarytos ME pseudo-trinarės diagramos, kurios patvirtino galimybę suformuoti ME, gamybai naudojant skirtingus surfaktanto-kosurfaktanto santykius 5:1, 6:1 ir 7:1.

2. Remiantis sudarytomis pseudo - trinarėmis fazių diagramomis ir pasirinktais kokybės vertinimo kriterijais (vidutinis dalelių dydis, polidispersiškumo indeksas ir smailių skaičius) atrinktos trys sudėtys mikroemulsijų gamybai, kai S/KoS santykis 5:1, 6:1 ir 7:1. Pagamintos mikroemulsijos pasižymėjo termodinaminiu stabilumu, vidutinis dalelių dydis varijavo nuo 79,53 ± 1,68 nm iki 81,16 ± 1,06 nm, nustatytas polidispersiškumo indeksas ribose nuo 0,265 ± 0,002iki 0,273 ± 0,006, mikroemulsijos pasižymėjo sąlyginai maža klampa nuo 37,20 ± 0,34 mPa*s iki 39,06 ± 0,70 mPa*s, elektrinio laidžio vertės patvirtino A/V tipo egzistavimą, pH reikšmė, kuri buvo mažesnė už 6,5; kuo buvo grindžiamas tinkamumas tolimesniam vystymui.

3. Sumodeliuotos termodinamiškai stabilios mikroemulsijų sistemos su 10 % ir 15 % lidokaino. Vaistinės medžiagos įterpimas į pasirinktas mikroemulsijų formuluotes turėjo įtakos mikroemulsijų kokybės parametrams, dėl manomo vaistinės medžiagos kaupimosi tarpfaziniame sluoksnyje, nustatytas VDD padidėjimas, taip pat PDI sumažėjimas (p < 0,05). taip pat dėl lidokaino fizikinių-cheminių savybių padidėjo ME klampa, elektrinis laidis bei pH (p < 0,05). Nepaisant pokyčių, mikroemulsijų su lidokainu kokybės parametrai atitiko mikroemulsijoms keliamus reikalavimus: VDD < 200 nm, o PDI < 0,5, sumodeliuotos sistemos buvo tinkamos naudoti ant odos. ME laikant pagreitinto stabilumo tyrimo sąlygomis, nustatytas 5:1, 6:1 ir 7:1 ME VDD didėjimas (p < 0,05) ir PDI sumažėjimas (p < 0,05), tai patvirtino, kad aukštesnė temperatūra ir santykinė drėgmė turėjo įtakos lidokaino mikroemulsijų stabilumui

4. Atlikti atpalaidavimo tyrimai in vitro parodė, jog sumodeliuotos 5:1, 6:1 ir 7:1 mikroemulsijos geba atpalaiduoti vaistinę medžiagą, per 6 val. iš mikroemulsijų su lidokainu buvo atpalaiduota 29,2 ± 2,1 proc. - 42,04 ± 1,4 proc. lidokaino. Geriausia atpalaidavimo kinetika pasižymėjo lidokaino mikroemulsija, kurioje S/KoS santykis 5:1. Ex vivo skvarbos į odą tyrimų rezultatai patvirtino, jog lidokaino skvarba į odą iš mikroemulsijų buvo efektyvesnė nei iš kremo. Biofarmacinių tyrimų rezultatai leidžia teigti, kad mikroemulsijos yra tinkama vaisto forma lidokaino tiekimui į odą.

Literatūros sąrašas

1. GUDAITYTĖ, J. and O. GERMANIENĖ. Novel action of local anaesthetics. Iš: Acta Medica Lituanica : 6th International Baltic Congress of Anaesthesiology and Intensive Care: 18-20 October 2012, Vilnius, Lithuania, 19(3), 311.

2. BABAIE, S., et. al. Nanoethosomes for Dermal Delivery of Lidocaine. Adv Pharm Bull [interaktyvus]. Elsevier, 2015, vol. 5 (4): 549–556 [žiūrėta 2019-01-29]. ISSN: 2228-5881. Prieiga per: Science Direct.

3. CADDEO, C., et. al. Exploring the co‐loading of lidocaine chemical forms in surfactant/phospholipid vesicles for improved skin delivery. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2015, 67 (7), 909-917. ISSN 0022-3573

4. MANJUNATHA, R., S. SHARMA, R. NARAYAN, and V. KOUL. Effective permeation of 2.5 and 5% lidocaine hydrochloride in human skin using iontophoresis technique. International Journal of Dermatology. 2018, 57(11), 1335-1343. ISSN 0011-9059

5. DOGRUL, A., S. ARSLAN, and F. TIRNAKSIZ. Water/oil type microemulsion systems containing lidocaine hydrochloride: In vitro and in vivo evaluation. Journal of Microencapsulation. 2014, 31(5), 448-460. ISSN 0265-2048

6. YUAN, J. S., et. al. Effect of surfactant concentration on transdermal lidocaine delivery with linker microemulsions. International Journal of Pharmaceutics. 2010, 392(1), 274-284. ISSN 0378-5173 7. ROGOBETE, A., et. al. New aspects of controlled release systems for local anaesthetics: a review. Trends in Anaesthesia and Critical Care [interaktyvus]. Elsevier, 2016, vol. 9, 27-34 [žiūrėta 2019-01-29]. ISSN: 2210-8440. Prieiga per: Science Direct.

8. NAFISI, S., N. SAMADI, M. HOUSHIAR and H. MAIBACH. Mesoporous silica nanoparticles for enhanced lidocaine skin delivery. International Journal of Pharmaceutics. 2018, 550 (1-2), 325-332. ISSN 0378-5173

9. DAS, A., and MITRA, R. Formulation and characterization of a biocompatible microemulsion composed of mixed surfactants: Lecithin and Triton X-100. Colloid and Polymer Science. 2014, 292 (3), 635-644.

10. MAULVI A., et. al. Effect of surfactant chain length on drug release kinetics from microemulsion-laden contact lenses. International Journal of Pharmaceutics [interaktyvus]. Elsevier, May 2017, vol. 524 (1-2), 193-204 [žiūrėta 2019-02-14]. doi: 10.1016/j.ijpharm.2017.03.083

11. LING, Y., et. al. Synergistic effect of mixed cosurfactants on transdermal delivery of indomethacin from O/W microemulsion. Chemical Research in Chinese Universities [interaktyvus]. Springer, 2013, vol. 29 (2), 338-343 [žiūrėta 2019-02-16]. ISSN: 1005-9040. Prieiga per: PubMed. 12. WANG, A., et. al. Phase behavior of epoxidized soybean oil-based ionic liquid microemulsions: Effects of ionic liquids, surfactants, and co-surfactants. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects [interaktyvus]. Elsevier, 2015, vol. 481 (C), 500-505 [žiūrėta 2019-02-18]. ISSN: 0927-7757. Prieiga per: Science Direct.

13. PANAPISAL, V., S. CHAROENSI and A. TANTITUVANONT. Formulation of Microemulsion Systems for Dermal Delivery of Silymarin. AAPS PharmSciTech [interaktyvus]. Springer, 2012, vol. 13 (2), 389-399 [žiūrėta 2019-02-18]. ISSN: 1530-9932. Prieiga per: PubMed.

14. KUMAR, A., et. al. Pharmaceutical Microemulsion: Formulation, Characterization and Drug deliveries across skin. International Journal of Drug Development And Research. 2013, vol. 6 (1), 1-21. ISSN: 0265-2048

15. HEGDE, R., et. al. Microemulsion: New insights into the ocular drug delivery. ISRN Pharmaceutics [interaktyvus]. June 2013, vol. 13 (1), 38-37 [žiūrėta 2019-02-18]. ISSN: 2090-6145. Prieiga per: PubMed.

16. PRADHAN, S., et. al. Palm oil‐based organogels and microemulsions for delivery of antimicrobial drugs. Journal of Applied Polymer Science. 2014, 131(6), N/a. ISSN: 0021-8995 17. LAWRENCE, M. J. and G. D. REES. Microemulsion-based media as novel drug delivery systems. Advanced Drug Delivery Reviews [interaktyvus].London: Department of Pharmacy, King’s College. 2012, 64(S), 175-193 [žiūrėta 2019-02-19]. ISSN 0169-409X. Prieiga per: Science Direct 18. CALLENDER, S., J. MATHEWS, K. KOBERNYK, S. WETTIG. Microemulsion utility in pharmaceuticals: Implications for multi-drug delivery. International Journal of Pharmaceutics [interaktyvus]. Elsevier, 2017, 526(1-2), 425-442 [žiūrėta 2019-02-20]. doi: 10.1016/j.ijpharm. 2017.05.005

19. PATEL, R. B., et. al. Microemulsion-based drug delivery system for transnasal delivery of Carbamazepine: Preliminary brain-targeting study. Drug Delivery [interaktyvus]. Elsevier, 2016, 23(1), 207-213 [žiūrėta 2019-04-01]. ISSN 1071-7544. Prieiga per: Science Direct

20. FANUN, M. Microemulsions as delivery systems. Current Opinion in Colloid & Interface Science [interaktyvus]. Elsevier, 2012, 17(5), 306-313 [žiūrėta 2019-01-05]. ISSN: 1359-0294. Prieiga per: Science Direct

21. KAUR, G. and S. K. MEHTA. Developments of Polysorbate (Tween) based microemulsions: Preclinical drug delivery, toxicity and antimicrobial applications. International Journal of Pharmaceutics [interaktyvus]. Elsevier, 2017, 529(1-2), 134-160 [žiūrėta 2019-02-15]. doi: 10.1016/j.ijpharm.2017.06.059

22. LAWRENCE, M. and G. D. REES. Microemulsion-based media as novel drug delivery systems. Advanced Drug Delivery Reviews [interaktyvus].London: Department of Pharmacy, King’s College. 2012, vol. 64 (S), 175-193 [žiūrėta 2019-02-19]. ISSN 0169-409X. Prieiga per: Science Direct 23. KEE, J. and R. HAYES. Pharmacology: A Patient – Centered Nursing Process Approach (8Ed.), Chapter 1: Drug Action: Pharmaceutic, Pharmocinetic and Pharmodynamic Phases. 2014 Elsevier Saunders, USA.

24. SICCARDI, M., S. RANNARD, A. OWEN. The emerging role of physiologically based pharmacokinetic modelling in solid drug nanoparticle translation. Advanced Drug Delivery Reviews [interaktyvus]. Elsevier, 2018, vol. 131, 116-121 [žiūrėta 2019-02-15]. ISSN: 0169-409X. Prieiga per: Science Direct.

25. AMUL, M., et. al. Microemulsions: as drug delivery system. Journal of Scientific and Innovative Research. 2014, 3 (4), 467-474. ISSN: 2320-4818

26. NASTITI, C., et. al. Topical Nano and Microemulsions for Skin Delivery. Pharmaceutics [interaktyvus]. Springer, September 2017, vol. 9(4) [žiūrėta 2019-02-15]. ISSN: 28934172. Prieiga per: PubMed.

27. CHEN, H., X. CHANG, D. DU, J. LI, H. XU. Microemulsion-based hydrogel formulation of ibuprofen for topical delivery. International Journal of Pharmaceutics [interaktyvus]. Elsevier, 2006, 315(1), 52-58 [žiūrėtas 2019-03-06]. doi: 10.1016/j.ijpharm.2006.02.015

28. WAN, T., et. al. Microemulsion based gel for topical dermal delivery of pseudolaric acid B: in vitro and in vivo evaluation. International Journal of Pharmaceutics [interaktyvus]. Elsevier, July 2015, 493(1-2), 111-120 [žiūrėtas 2019-03-14]. doi: 10.1016/j.ijpharm.2015.07.058

29. WANG, J., et. al. Monocyclic monoterpenes as penetration enhancers of ligustrazine hydrochloride for dermal delivery. Pharmaceutical Development and Technology [interaktyvus]. May 2017, vol 22 (4), 571-577 [žiūrėtas 2019-04-06]. doi: 10.1080/10837450.2016.1189936

30. YEW, H., and M. MISRAN. Nonionic mixed surfactant stabilized water‐in‐oil microemulsions for active ingredient in vitro sustained release. Journal of Surfactants and Detergents [interaktyvus]. Elsevier, January 2016, vol. 19 (1), 49-56 [žiūrėtas 2019-02-25]. doi: 10.1007/s11743-015-1753-z 31. HOUSAINDOKHT, M. R. and A. NAKHAEI POUR. Study the effect of HLB of surfactant on particle size distribution of hematite nanoparticles prepared via the reverse microemulsion. Solid State Sciences [interaktyvus]. Elsevier, January 2012, vol. 14 (5), 622-625 [žiūrėtas 2019-02-26]. doi: 10.1016/j.solidstatesciences.2012.01.016

32. CAVALCANTI, Airlla L.M., et. al. Microemulsion for topical application of pentoxifylline: in vitro release and in vivo evaluation. International Journal of Pharmaceutics. Elsevier, April 2016, vol. 506 (1-2), 351-360 [žiūrėta 2019-03-29]. doi: 10.1016/j.ijpharm.2016.04.065

33. SAHOO, S., N. R. PANI, S. K. SAHOO. Microemulsion based topical hydrogel of sertaconazole: formulation, characterization and evaluation. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces [interaktyvus]. Odisha, 2014, vol. 120, 193-199 [žiūrėta 2019-03-01]. ISSN 0927-7765. Prieiga per: Science Direct 34. FROELICH, A., et. al. Novel microemulsion-based gels for topical delivery of indomethacin: formulation, physicochemical properties and in vitro drug release studies. Journal of Colloid and Interface Science [interaktyvus]. Elsevier, August 2017, vol. 507, 323-336 [žiūrėta 2019-03-29]. doi: 10.1016/j.jcis.2017.08.011

35. BERA, A., and A. MANDAL. Microemulsions: A novel approach to enhanced oil recovery: A review. Journal of Petroleum Exploration and Production Technology [interaktyvus]. Springer, September 2015, vol. 5 (3), 255-268 [žiūrėta 2019-04-17]. doi: 10.1007/s13202-014-0139-5

36. ITA, K. Progress in the use of microemulsions for transdermal and dermal drug delivery. Pharmaceutical Development and Technology [interaktyvus]. Springer, March 2016, vol. 22 (4), 467-475 [žiūrėta 2019-03-29]. doi: 10.3109/10837450.2016.1148722

37. ROCHELLE DO VALE MORAIS, A., et. al. Optimization of the freeze-drying process for microemulsion systems. Drying Technology [interaktyvus]. Tandfonline, November 2018, 1-12 [žiūrėta 2019-04-26]. doi: 10.1080/07373937.2018.1536883

38. JUŠKAITĖ, V., M. ŽILIUS, K. RAMANAUSKIENĖ, V. BRIEDIS. Optimization of microemulsion composition applying experimental planning. 1st European Conference on Pharmaceutics "Drug Delivery". Abstract Book : Reims, France - 13-14 April 2015, 1-2.

39. EL KHAYAT, N. W., et. al. Optimization of eugenol microemulsion for transdermal delivery of indomethacin. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2018, 48, 311-318. ISSN: 1773-2247

40. YEW, H., and MISRAN, M. Nonionic mixed surfactant stabilized water‐in‐oil microemulsions for active ingredient in vitro sustained release. Journal of Surfactants and Detergents. 2016, 19(1), 49-56. ISSN: 1097-3958

41. YUE, Y., S. M. LING, F. K. MO, D. F. ZHONG. Investigation of microemulsion system for transdermal delivery of meloxicam. International Journal of Pharmaceutics [inteaktyvus]. Elsevier, June 2006, vol. 321 (1), 117-123 [žiūrėta 2019-04-26]. doi: 10.1016/j.ijpharm.2006.06.021

42. FURNALETTO, S., et. al. Mixture experiment methods in the development and optimization of microemulsion formulations. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis [interaktyvus]. Elsevier, January 2011, vol. 55 (4), 610-617 [žiūrėta 2019-04-29]. doi: 10.1016/j.jpba.2011.01.008

43. SOLIMAN, O., E. A. MOHAMED, N. A. KHATERA. Enhanced ocular bioavailability of fluconazole from niosomal gels and microemulsions: formulation, optimization, and in vitro - in vivo evaluation. Pharmaceutical Development and Technology [interaktyvus]. January 2019, vol. 24 (1), 48-62 [žiūrėta 2019-04-23]. doi: 10.1080/10837450.2017.1413658

44. SAHLE, W., J. WOHLRAB, R. H. NEUBERT. Controlled penetration of ceramides into and across the stratum corneum using various types of microemulsions and formulation associated toxicity studies. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics [interaktyvus]. Elsevier, July 2014, vol. 86 (2), 244-250 [žiūrėta 2019-04-27]. doi: 10.1016/j.ejpb.2013.07.011

45. SHEN, Y., et. al. Enhancing effect of Labrasol on the intestinal absorption of ganciclovir in rats. Drug Development and Industrial Pharmacy [interaktyvus]. Springer, December 2011, vol. 37 (12), 1415-1421 [žiūrėta 2019-04-29]. doi: 10.3109/03639045.2011.582874

46. EZRAHI, S., A. ASERIN, N. GARTI. Basic principles of drug delivery systems - the case of paclitaxel. Advances in Colloid and Interface Science [interaktyvus]. Israel: Elsevier Science, January 2019, vol. 263, 95-130 [žiūrėta 2019-04-28]. ISSN: 0001-8686. Prieiga per: Science Direct.

47. CHATZIDAKI, M. D., et. al. Microemulsion versus emulsion as effective carrier of hydroxytyrosol. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces [interaktyvus]. Elsevier, January 2016, vol. 137 (1), 146-151 [žiūrėta 2019-04-29]. ISSN: 0927-7765. Prieiga per: Science Direct.

48. JEIRANI, Z., et. al. Pre-prepared microemulsion flooding in enhanced oil recovery: a review. Petroleum Science and Technology [interaktyvus]. Tandfonline, January 2014, vol. 32 (2), 180-193 [žiūrėta 2019-04-29]. ISSN: 1091-6466. Prieiga per: Science Direct.

49. EL-HADIDY, G., H. IBRAHIM, M. MOHAMED, M. EL-MILLIGI. Microemulsions as vehicles for topical administration of voriconazole: formulation and in vitro evaluation. Drug Development and Industrial Pharmacy [interaktyvus]. Tandfonline, January 2012, vol. 38 (1), 64-72 [žiūrėta 2019-04-29]. doi: 10.3109/03639045.2011.590731

50. AZEEM, A., et. al. Microemulsions as a surrogate carrier for dermal drug delivery. Drug Development and Industrial Pharmacy [interaktyvus]. Tandfonline, May 2009, vol. 35 (5), 525-547 [žiūrėta 2019-04-29]. doi: 10.1080/03639040802448646

51. MORAIS, A., et. al. Freeze-drying of emulsified systems: a review. International Journal of Pharmaceutics [interaktyvus]. Elsevier, April 2016, vol. 503 (1-2), 102-114 [žiūrėta 2019-04-29]. doi: 10.1016/j.ijpharm.2016.02.047

52. ALGIERT ‐ ZIELINSKA, B., et. al. Evaluation of the relation between lipid coat, transepidermal water loss, and skin pH. International Journal of Dermatology. 2014, 56 (11), 1192-1197. ISSN: 0011-9059

53. FROELICH, A., et. al. Novel microemulsion-based gels for topical delivery of indomethacin: formulation, physicochemical properties and in vitro drug release studies. Journal of Colloid And Interface Science [interaktyvus]. Elsevier, December 2017, vol. 507, 323-336 [žiūrėta 2019-04-29]. doi: 10.1016/j.jcis.2017.08.011

54. LOPES, L. Overcoming the cutaneous barrier with microemulsions. Pharmaceutics. 2014, 6 (1), 52-77. ISSN: 1999-4923

55. LEE, J. and Y. YEO. Controlled drug release from pharmaceutical nanocarriers. Chemical Engineering Science [interaktyvus]. West Lafayette: Elsevier Science, 2015, vol. 125, 75-84 [žiūrėta 2019-04-29]. ISSN: 0009-2509. Prieiga per: Science Direct.

56. SHUKLA, T. et. al. Biomedical applications of microemulsion through dermal and transdermal route. Biomedicine & Pharmacotherapy [interaktyvus]. Elsevier, 2018, vol. 108, 1477-1494 [žiūrėta 2019-04-23]. ISSN: 0753-3322. Prieiga per: Science Direct.

57. CISZEK, A. Variability of skin pH after the use of different collagen gels. Journal of Cosmetic Dermatology. 2017, 16 (4), 531-536. ISSN: 1473-2130

58. MORI CORTES, N., A. CALIFANO, G. LORENZO. Physical and chemical stability under environmental stress of microemulsions formulated with fish oil. Food Research International [interaktyvus]. La Plata: Elsevier Science, 2019, vol. 119, 283-290 [žiūrėta 2019-04-28]. ISSN: 0963-9969. Prieiga per: Science Direct.

59. WU, Z., et. al. A study of microemulsions as prolonged-release injectables through in-situ phase transition. Journal of Controlled Release [interaktyvus]. Elsevier, January 2014, vol. 174 (1), 188-194 [žiūrėta 2019-04-25]. doi: 10.1016/j.jconrel.2013.11.022

60. SINTOV, A. and L. SHAPIRO. New microemulsion vehicle facilitates percutaneous penetration in vitro and cutaneous drug bioavailability in vivo. Journal of Controlled Release [interaktyvus]. Elsevier, March 2004, vol. 95 (2), 173-183 [žiūrėta 2019-03-26]. doi: 10.1016/j.jconrel.2003.11.004 61. MAESTRELLI, F., M. BRAGAGNI, P. MURA. Advanced formulations for improving therapies with anti-inflammatory or anaesthetic drugs: a review. Journal of Drug Delivery Science and Technology [interaktyvus]. Elsevier, April 2016, vol. 32, 192-205 [žiūrėta 2019-02-29]. doi: 10.1016/j.jddst.2015.09.011

62. BHATIA, G., Y. ZHOU, A. K. BANGA. Adapalene microemulsion for transfollicular drug delivery. Journal of Pharmaceuticals Sciences [interaktyvus]. Wiley, May 2013, vol. 102, 2622-2631 [žiūrėta 2019-04-28]. doi: 10.1002/jps.23627

63. LIU, Y., et. al. Nanostructured lipid carriers versus microemulsions for delivery of the poorly water-soluble drug luteolin. International Journal of Pharmaceutics [interaktyvus]. Elsevier, December 2014, vol. 476 (1-2), 169-177 [žiūrėta 2019-04-28]. doi: 10.1016/j.ijpharm.2014.09.052 64. KUMAR, R. and V. R. SINHA. Preparation and optimization of voriconazole microemulsion for ocular delivery. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces [interaktyvus]. Elsevier, March 2014, vol. 117, 82-88 [žiūrėta 2019-04-28]. ISSN: 0927-7765. Prieiga per: Science Direct.

65. NAEEM M., et. al. Physicochemical, in vitro and in vivo evaluation of flurbiprofen microemulsion. An. Acad. Bras. Cienc [interaktyvus]. Scielo, September 2015, vol. 87 (3), 1823-1831 [žiūrėta 2019-04-28]. doi: 10.1590/0001-3765201520130436. Prieiga per: MEDLINE.

66. LI, Y., et. al. Formation and stability of W/O microemulsion formed by food grade ingredients and its oral delivery of insulin in mice. Journal of Functional Foods [interaktyvus]. Elsevier, March 2017, vol. 30, 134-141 [žiūrėta 2019-04-28]. doi: 10.1016/j.jff.2017.01.006

67. FOUAD, S. A., et. al. Microemulsion and poloxamer microemulsion-based gel for sustained transdermal delivery of diclofenac epolamine using in-skin drug depot: in vitro/in vivo evaluation. International Journal of Pharmaceutics [interaktyvus]. Elsevier, September 2013, vol. 453 (2), 569-578 [žiūrėta 2019-04-28]. ISNN: 0378-5173. Prieiga per: Science Direct.

68. KEŽUTYTĖ, T., N. DESBENOIT, A. BRUNELLE and V.BRIEDIS. Studying the penetration of fatty acids into human skin by ex vivo TOF-SIMS imaging. Biointerphases [interaktyvus]. AVS, 2013, vol. 8 (1), 1-9 [žiūrėta 2019-04-28]. doi: 10.1186/1559-4106-8-3

69. ŽILIUS, M. Dermatologinių puskiečių formų su propolio produktais modeliavimas, optimizavimas ir biofarmacinis vertinimas. Daktaro disertacija: Biomedicinos mokslai, farmacija (08B). 2014, Kaunas.

70. OLEIJNIK, A., J. GOSCIANSKA, I. NOWAK. Active Compounds Release from Semisolid Dosage Forms. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2012, 101 (11), 4032–4045. ISSN: 22886492 71. NEGI, P., et. al. Phospholipid microemulsion-based hydrogel for enhanced topical delivery of lidocaine and prilocaine: QbD-based development and evaluation. Drug Delivery [interaktyvus]. Elsevier, 2016, vol. 23 (3), 941-957 [žiūrėta 2019-03-21]. ISSN: 1071-7544. Prieiga per: Science Direct.

72. BENIGNI, M., et. al. Development of microemulsions of suitable viscosity for cyclosporine skin delivery. International Journal of Pharmaceutics [interaktyvus]. Elsevier, July 2018, vol. 545 (1-2), 197-205 [žiūrėta 2019-03-21]. doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.04.049

73. WANG, Y., et. al. Design and Development of Lidocaine Microemulsions for Transdermal Delivery. AAPS PharmSciTech [interaktyvus]. Springer, 2019, vol. 20 (2), 1-9 [žiūrėta 2019-03-21]. ISSN: 1530-9932. Prieiga per: PubMed

74. POWELL, M. Stability of Lidocaine in Aqueous Solution: Effect of Temperature, pH, Buffer, and Metal Ions on Amide Hydrolysis. Pharmaceutical Research [interaktyvus]. Springer, 1987, vol. 4 (1), 42-45 [žiūrėta 2019-04-28]. ISSN: 0724-8741. Prieiga per: PubMed

75. RASHID, M., et. al. Chloramphenicol loaded microemulsions: development, characterization and stability. Colloid and Interface Science Communications [interaktyvus]. Elsevier, 2019, vol. 28, 41-48 [žiūrėta 2019-04-28]. ISSN: 2215-0382. Prieiga per: Science Direct

75. MUZZAFAR, F., U. SINGH, L. CHAUHAN. Review on microemulsion as futuristic drug delivery. Int J Pharm Pharm Sci. 2013, vol. 5, 39–53. ISSN: 0378-5173

76. KOGA, K., et. al. Enhancing mechanism of Labrasol on intestinal membrane permeability of the hydrophilic drug gentamicin sulfate. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics [interaktyvus]. Elsevier, June 2006, vol. 64 (1), 82-91 [žiūrėta 2019-04-28]. doi: 10.1016/j.ejpb.2006.03.011

77. SHUKLA, A. and R. NEUBERT. Diffusion behavior of pharmaceutical O/W microemulsions studied by dynamic light scattering. Colloid and Polymer Science [interaktyvus]. Springer, February 2006, vol. 284 (5), 568-573 [žiūrėta 2019-04-28]. ISSN: 0303-402X. Prieiga per: PubMed

78. Hattori, Y., et. al. Slow relaxation mode in concentrated oil-in-water microemulsions consisting of repulsive droplets. International Journal of Pharmaceutics. 2007, vol. 75, 635-644. ISSN: 15393755

79. NIKOLAI, D., et. al. Deformation on the Interactions in Microemulsions. Laboratory' of Thermodynamics and Physicochemical Hydrodynamics. Faculty of Chemistry, University of Sofia, Sofia 1126, Bulgaria.

Priedai

1 lentelė. Mikroemulsijų, kurių S/KoS 5:1, 6:1, 7:1, kokybinių parametrų reikšmės.

S/KoS Nr. VDD PDI, nm Klampa,

mPa*s Elektrinis laidis, µS/cm2 pH reikšmė 5:1 1. 33,43 ± 0,263 0,296 ± 0,052 25,1 ± 0,53 40,6 ± 0,07 5,60 ± 0,02 2. 40,82 ± 0,774 0,289 ± 0,009 27,0 ± 0,33 37,1 ± 0,12 5,50 ± 0,01 3. 63,12 ± 1,117 0,255 ± 0,005 32,0 ± 0,34 35,4 ± 0,05 5,66 ± 0,04 4. 79,54 ± 1,128 0,265 ± 0,012 38,4 ± 0,72 17,6 ± 0,13 6,24 ± 0,01 6:1 5. 30,74 ± 0,388 0,289 ± 0,006 26,4 ± 0,32 39,5 ± 0,09 5,25 ± 0,01 6. 41,06 ± 2,234 0,272 ± 0,013 28,9 ± 0,24 36,9 ± 0,07 5,11 ± 0,02 7. 60,06 ± 0,198 0,275 ± 0,001 30,7 ± 0,42 26,1 ± 0,17 5,70 ± 0,01 8. 81,16 ± 0,196 0,273 ± 0,006 39,0 ± 0,28 15,8 ± 0,22 5,85 ± 0,02 7:1 9. 38,87 ± 0,565 0,320 ± 0,019 24,1 ± 0,76 40,1 ± 0,11 5,30 ± 0,03 10. 43,24 ± 0,120 0,265 ± 0,018 27,5 ± 0,46 36,7 ± 0,08 5,40 ± 0,01 11. 65,25 ± 0,473 0,271 ± 0,013 31,7 ± 0,51 34,5 ± 0,15 5,53 ± 0,02 12. 80,19 ± 0,779 0,269 ± 0,021 37,2 ± 0,66 17,2 ± 0,13 5,50 ± 0,01