A. Pazienti suscettibili di trattamento chirurgico
Ogni qual volta possibile la chirurgia rappresenta il primo trattamento nel carcinoma dell’endometrio sia iniziale che avanzato. La chirurgia per le pazienti con la malattia clinicamente in fase precoce consiste nella laparotomia, citologia peritoneale, isterectomia totale extrafasciale e salpingo-ovariectomia bilaterale. La linfadenectomia pelvica e lombo- aortica è richiesta per le pazienti con linfonodi sospetti all’esplorazione chirurgica ed è raccomandata nei casi ad alto rischio di metastasi linfonodali, come quando si è in presenza di malattia macroscopica extrauterina o di malattia apparentemente confinata all’utero ma grado 3 (valutato su biopsia preoperatoria) o di profonda invasione del miometrio (valutata con ecografia preperatoria trans-vaginale e/o risonanza magnetica o esame estemporaneo intraoperatorio). Quando si è in presenza di un macroscopico interessamento cervicale si utilizza l’isterectomia radicale modificata, mentre l’isterectomia vaginale è presa in considerazione in specifiche condizioni cliniche (obesità, età avanzata, prolasso uterino importante, cattive condizioni generali ed alto rischio anestesiologico).
52
Trattamento postoperatorio dei tumori endometrioidi
Il piano di trattamento postoperatorio dovrebbe essere diverso per le pazienti con tumore endometrioide e non endometrioide. Nel primo caso le opzioni terapeutiche possono essere schematizzate come segue:
Nessun ulteriore trattamento è richiesto nelle pazienti con: - Malattia stadio Ia, ogni grado;
- Malattia stadio Ib, grado 1-2;
- Malattia stadio IIa, grado 1-2 con o senza invasione miometriale superficiale;
Al contrario la radioterapia adiuvante esterna pelvica è di solito raccomandata nelle pazienti:
- Malattia stadio Ib grado 3; - Malattia stadio Ic, ogni grado;
- Malattia stadio IIa, grado 3 o profonda invasione miometriale non sottoposta ad adeguata linfadenectomia;
- Malattia stadio IIb.
La radioterapia esterna pelvica è di incerta utilità nelle pazienti in stadio Ib G3 e Ic G1-G2.
Lo stadio III include pazienti con condizioni cliniche molto differenti. Le pazienti in stadio IIIa per interessamento della sierosa del corpo uterino o degli annessi dovrebbero essere trattate con radioterapia esterna pelvica
53 o con chemioterapia a base di platino seguita poi da radioterapia esterna pelvica.
Le pazienti con malattia in stadio IIIc dovrebbero ricevere irradiazione pelvica +/- lombo-aortica secondo la localizzazione dei linfonodi positivi o chemioterapia a base di platino seguita da radioterapia esterna. Trials clinici controllati sono tesi a testare il beneficio clinico della radioterapia in aggiunta alla chemioterapia in queste pazienti. Le pazienti con malattia in stadio IIIb dovrebbero invece essere trattate con radioterapia esterna pelvica seguita da brachiterapia vaginale.
Le pazienti con malattia in stadio IVb o con metastasi ai linfonodi inguinali dovrebbero essere sottoposte a chemioterapia a base di platino.
La chemioterapia a base di platino dovrebbe consistere in DOX (o EPIDOX) + CDDP +/- TAX o il CBCDA da solo secondo l’età della paziente e le sue condizioni generali.
Trattamento postoperatorio dei tumori non endometrioidi
Mentre le pazienti con neoplasia in stadio Ia non necessitano di ulteriori trattamenti, le pazienti con neoplasia in stadio Ib-IIb cosi come quelle con malattia in stadio IIIa per citologia peritoneale positiva dovrebbero ricevere regimi terapeutici a base di platino. L’uso del TAX in
54 combinazione con chemioterapia a base di platino è particolarmente raccomandato in questi tumori che spesso esprimono mutazioni del p53. Le pazienti con malattia in stadio IIIc dovrebbero ricevere chemioterapia a base di platino seguita da radioterapia pelvica +/- lombo-aortica.
Le pazienti in stadio IVb dovrebbero essere trattate con chemioterapia a base di platino.
55
B. Pazienti non suscettibili di trattamento chirurgico
Per le pazienti con carcinoma dell’endometrio clinicamente avanzato non suscettibili di chirurgia primaria al momento della presentazione non vi è ancora un definito approccio terapeutico standardizzato.
Le pazienti con malattia in stadio clinico IIIb con importante diffusione alle pareti della vagina dovrebbero essere trattate con radioterapia esterna pelvica più brachiterapia o, alternativamente, con chemioterapia adiuvante a base di platino seguita da chirurgia individualizzata o da radioterapia esterna più brachiterapia.
Le pazienti con malattia in stadio clinico IVa dovrebbero essere sottoposte a chemioterapia adiuvante a base di platino seguita da eviscerazione pelvica o da radioterapia esterna pelvica.
Le pazienti con malattia in stadio clinico IVb dovrebbero essere trattate con chemioterapia a base di platino, seguita, nei casi responsivi, da chirurgia individualizzata o da radioterapia sul tumore primario.
56 3. Obiettivo della tesi
Lo scopo di questa tesi è stato l’analisi delle recidive in pazienti con carcinoma endometriale sottoposte a chirurgia primaria con o senza trattamento adiuvante.
57 4. Materiali e metodi
Tra il Maggio 1987 e il Dicembre 2009, 533 pazienti con carcinoma dell’ endometrio sono state sottoposte presso il nostro Istituto a citologia peritoneale, isterectomia totale e salpingo-ovariectomia bilaterale con (n.295) o senza (n.238) linfadenectomia pelvica +/- lombo-aortica.
L’ intervento è stato eseguito per via laparotomica in 484 pazienti e per via mininvasiva (laparoscopica e robotica) in 49.
La malattia è stata stadiata secondo i criteri FIGO del 1988.
Metodi statistici
La probabilità cumulativa della sopravvivenza libera da progressione della malattia e della sopravvivenza globale è stata calcolata attraverso il metodo del prodotto limite. Infine il test log-rank è stato utilizzato per correlare la sopravvivenza libera da progressione della malattia e la sopravvivenza globale alle comuni variabili anatomo-cliniche.
58 5. Risultati
La stadiazione FIGO ed il trattamento adiuvante delle 533 pazienti sottoposte a chirurgia primaria sono riportati nella Tabella 7.
L’ età mediana alla diagnosi era di 61 anni (range 33-92 anni).
Duecentosettantasei pazienti non hanno ricevuto alcun trattamento postoperatorio, mentre la radioterapia esterna pelvica è stata la terapia precauzionale più frequentemente utilizzata. In dettaglio la radioterapia esterna pelvica è stata eseguita in 147 donne, un trattamento combinato di radioterapia esterna pelvica e brachiterapia in 11, la brachiterapia esclusiva in 7 pazienti; 37 pazienti hanno invece ricevuto una chemioterapia a base di platino, 54 hanno eseguito un trattamento combinato di chemioterapia a base di platino e radioterapia esterna pelvica (con o senza brachiterapia), 1 paziente ha effettuato radioterapia ed ormonoterapia.
Le pazienti sono state successivamente seguite fino al Luglio 2010 o fino ad un eventuale decesso.
Quattordici pazienti perse al follow-up sono state escluse dai calcoli relativi alla sopravvivenza.
Trentanove pazienti hanno sviluppato altri tumori durante il follow-up. Ottantasei pazienti (16.1%) hanno sviluppato recidiva di malattia dopo un tempo mediano di 18.5 mesi (range 2.3 – 129.1 mesi). La recidiva è stata loco-regionale in 14 casi (16.3%), a distanza in 38 casi (44.2%), sia loco-
59 regionale che a distanza in 12 casi (13.9%); inoltre in 22 (25.6%) casi la recidiva è stata a livello dei linfonodi pelvici e lombo aortici.
All’analisi univariata, la sopravvivenza libera da progressione era significativamente correlata all’ età (≤ 61 anni versus >61 anni, p= 0.01) (figura 1a), allo stadio ( I - II versus III - IV, p<0.0001) (figura 2a), allo stato degli spazi linfovascolari (positivi versus negativi versus indeterminato, p<0.0001) (figura 3a), al grado di infiltrazione miometriale (<50% versus ≥ 50%, p<0.0001) (figura 4a), al grado istologico (ben differenziato + moderatamente differenziato versus scarsamente differenziato, p<0.0001) (figura 5a), allo stato linfonodale (linfonodi istologicamente negativi versus positivi versus linfonodi non esaminati, p<0.0001) (figura 6a), al tipo istologico (endometrioide versus non endometrioide, p< 0,0001) (figura 7a), all’ aver eseguito un trattamento adiuvante (effettuato versus non effettuato, p<0.0001) (figura 8a).
All’ analisi univariata la sopravvivenza globale era correlata allo stadio (figura 2b), allo stato degli spazi linfovascolari (figura 3b), al grado di infiltrazione miometriale (figura 4b), al grado istologico (figura 5b), allo stato linfonodale (figura 6b), al tipo istologico (figura 7b), al trattamento adiuvante (figura 8b).
All’ analisi multivariata l’ interessamento degli spazi vascolari (p=0.009) ed il grado istologico scarsamente differenziato (p<0.0001) erano fattori predittivi indipendenti per il rischio di recidiva, il grado istologico
60 scarsamente differenziato (p= 0.001) e l’invasione miometriale profonda (p= 0.001) erano fattori prognostici indipendenti di sopravvivenza.
61 6. Discussione e conclusioni
Nella casistica complessiva delle 533 pazienti con carcinoma dell’endometrio, la percentuale di ricaduta è stata del 16.13 % e la maggior parte di esse erano a distanza. Questi dati sono in accordo con la letteratura (Tabella 11, 106-112). In uno studio multicentrico retrospettivo italiano comprendente 1616 casi di carcinoma dell’endometrio trattati presso i dipartimenti di Ginecologia e Ostetricia delle Università di Brescia, Pisa, Torino, Padova e Milano Bicocca, 209 (13%) sono andate incontro a recidiva della neoplasia (113).
La sede di recidiva era la vagina in 35 casi (16.7%), la pelvi in 67 (32.1%), e a distanza in 107 (51.2%). La maggior parte delle pazienti recidivavano entro 24 mesi. Novantaquattro (45%) hanno recidivato entro un anno e quarantatre (20.6%) tra 1 e 2 anni.
I dati della letteratura hanno mostrato come il rischio di recidiva a distanza sia tra il 4% ed il 12% (7, 27, 107-109, 113-116) ed il rischio di ricaduta isolata a distanza si attesti tra il 4% ed il 6% (115). Tuttavia Corn e coll. hanno suggerito che il controllo loco regionale potrebbe prevenire le recidive a distanza (116).
Una recente meta-analisi di quattro studi randomizzati (60) ha mostrato che l’aggiunta di radioterapia esterna pelvica alla chirurgia riduceva il tasso di recidive loco-regionali ma non quello di recidive a distanza o di morte per carcinoma dell’endometrio o da tutte le cause. Una meta-
62 analisi simile di cinque studi (27, 56, 117-119) ha mostrato, in particolare, che l’aggiunta della radioterapia adiuvante esterna è detrimentale nelle pazienti a basso rischio (malattia in stadio Ia-Ib e grado 1) poiché associata ad una riduzione dell’Odds ratio [OR] per la sopravvivenza totale (0.71; 95% CI 0.52-0.96) mentre non altera la sopravvivenza per le pazienti a rischio intermedio (malattia in stadio Ic e grado 1-2 o in stadio Ib e grado 3) (OR 0.97; 95%CI, 0.69-1.35), ed offre invece, come già visto, un vantaggio in termini di sopravvivenza per le pazienti ad alto rischio (malattia in stadio Ic e grado 3) (OR 1.76; 95% CI 1.07-2.89) (120). Con questo studio si confermava che la radioterapia adiuvante esterna non riduce il rischio di metastasi a distanza (OR, 1.58; 95% CI 1.07-2.35). Per quanto riguarda il ruolo della chemioterapia adiuvante (121, 122) cosi come quello della chemio-radioterapia adiuvante sequenziale e concomitante nel carcinoma dell’endometrio ad alto rischio è ancora controverso (123, 124).
Di estrema importanza l’identificazione alla chirurgia di variabili patologiche predittive di un alto rischio di recidive a distanza con lo scopo di selezionare un gruppo di pazienti adatte per una chemioterapia adiuvante seguita o meno da irradiazione esterna.
A tale proposito alcuni autori hanno riportato che la profondità di invasione del miometrio è fortemente predittiva della recidiva a distanza (17, 114, 125, 126).
63 Mariani e coll. (126) hanno revisionato le cartelle cliniche di 229 pazienti con carcinoma endometriale in stadio I chirurgico trattato con laparoisterectomia totale, salpingo-ovariectomia bilaterale e linfadenectomia pelvica lombo-aortica con negatività istologica dei linfonodi. Dopo un follow-up mediano di 83 mesi, sono andate incontro a recidiva 22 pazienti (10% dei casi). La recidiva era vaginale in 7 pazienti, distanza in 14 casi, sia pelvica che a distanza in una paziente. Una recidiva ematogena è stata osservata in 12 pazienti e, in particolare, risultava interessato il polmone in 7 casi, fegato in un caso, polmone, fegato e addome insieme in una paziente, polmone e linfonodi lombo- aortici in un caso, polmone, cute, encefalo e linfonodi lombo-aortici in una paziente e infine surreni più linfonodi lombo-aortici in un caso. È degno di nota che nessuna delle dieci pazienti negative per recidiva ematogena a distanza avessero avuto un’invasione miometriale ≥ 66%, rispetto alle 10 (83%) delle 12 pazienti che avevano sviluppato tale tipo di recidiva (p< 0.001).
All’ analisi univariata la percentuale di recidiva a 5 anni è risultata essere correlata all’invasione miometriale (≥ 66% contro < 66%, 29% contro 2%, p<0.001), lo stato degli spazi linfo-vascolari (positivo contro negativo, 16% contro 6%, p= 0.02), e il diametro del tumore primitivo (>2 cm contro ≤ 2 cm, 8% contro lo 0%, p= 0.008) ma l’analisi multivariata ha mostrato che l’invasione miometriale ≥ 66% era l’unico fattore predittivo
64 indipendente per le recidive a distanza (RR, 24.89; 95% CI 6.52-94.99, p<0.001).
Per quanto riguarda la frequenza di positività degli spazi linfo-vascolari nel carcinoma endometriale, varia dal 4% al 36% (28, 125-136) e pochi dati sono attualmente disponibili in letteratura circa la relazione tra l’interessamento degli spazi linfovascolari e le recidive a distanza per via ematogena (125).
Questo reperto è associato ad un aumentato rischio di metastasi linfonodali e ad uno sfavorevole esito clinico (28, 125, 127-130, 132-135, 137).
Nel presente studio, l’analisi multivariata ha dimostrato che l’interessamento degli spazi vascolari (p=0.009) ed il grado istologico scarsamente differenziato (p<0.0001) sono fattori predittivi indipendenti per il rischio di recidiva. Infatti le pazienti con interessamento degli spazi linfo-vascolari e tumori scarsamente differenziati hanno un rischio di sviluppare una recidiva rispettivamente di 2.512 volte e 2.774 volte superiore rispetto a quelle con spazi vascolari negativi e tumori ben o moderatamente differenziati. Per quanto riguarda la sopravvivenza globale il grado istologico scarsamente differenziato (p= 0.001) e l’invasione miometriale profonda (p= 0.001) erano fattori prognostici indipendenti di sopravvivenza all’analisi multivariata. Infatti le pazienti che hanno un’ invasione miometriale > 50% e un tumore scarsamente differenziato hanno rispettivamente un rischio di morte di 3.813 volte e
65 3.169 volte superiore rispetto a quelle con invasione miometriale < 50% e un tumore ben o moderatamente differenziato.
Nella maggior parte degli studi la profondità di invasione del miometrio è riportata, in accordo con la classificazione FIGO, come < o ≥ 50% (1, 56, 106, 112, 113, 114, 118. 122, 123, 130, 131, 135, 138).
Il presente studio conferma che il grado istologico scarsamente differenziato, l’interessamento degli spazi vascolo linfatici e l’ invasione miometriale profonda sono fattori prognostici sfavorevoli per il carcinoma endometriale e che la maggior parte delle recidive sono a distanza.
La radioterapia esterna pelvica è in grado di ridurre le recidive locali senza alcun beneficio in termini di sopravvivenza. La combinazione della chemioterapia e radioterapia sembra rappresentare un razionale approccio quale trattamento adiuvante nel carcinoma endometriale ad alto rischio. E’ attualmente in corso uno studio randomizzato internazionale a cui il nostro Istituto ha dato adesione (PORTEC 3) che confronta in queste pazienti la radioterapia esterna pelvica ± brachiterapia adiuvante versus la stessa radioterapia concomitante al platino settimanale seguita da quattro cicli di chemioterapia con taxolo e carboplatino.
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