LIVELLI SIERICI DEI FATTORI ANGIOSTATICI ENDOSTATINA E TSP-

I livelli dei fattori pro-angiogenici VEGF e FGF-2 sono regolati da mediatori angiostatici. Tra questi l’ Endostatina, fattore endogeno più potente, sembra modulare l’attività pro- angiogenica del VEGF e la TSP-1 del FGF-2. Per tale motivo insieme al VEGF ed all’FGF-2 abbiamo dosato i livelli di Endostatina e TSP-1 per valutare una possibile alterazione dell’equilibrio tra fattori angiogenici ed angiostatici nei pazienti con AP in cui la malattia e’ ben controllata dalla terapia farmacologica. Come indicato in Figura 2, i livelli di Endostatina (A) e TSP-1 (B) sono significativamente aumentati sia nell’AP che nella psoriasi rispetto ai controlli sani.

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Figura 2B

Non abbiamo rilevato differenze significative nei livelli sierici di Endostatina e TSP-1 tra i pazienti con AP in terapia con soli antinfiammatori e quelli con antinfiammatori e DMARDs o solo DMARDs.

41 5. DISCUSSIONE

Nella AP, l’angiogenesi sembra svolgere un ruolo fondamentale già dalle prime fasi di infiammazione articolare contribuendo attivamente alla cronicizzazione di tale processo e al danno delle cartilagini e dell’ osso sub-condrale. Diversi studi riportano un aumento dei livelli nel siero, nella membrana sinoviale e nel liquido sinoviale di fattori pro-angiogenici in corso di AR (15), tuttavia sono ancora piuttosto limitati i dati sui livelli di tali fattori nel siero e nella sinovia di soggetti con AP. E’ importante sottolineare che in letteratura non vi sono ad oggi dati sui fattori angiostatici endogeni in pazienti con AP. Questi mediatori svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione dei fattori angiogenici ed un loro disequilibrio porta ad un’alterazione morfologica e funzionale dei vasi a livello tissutale. Pertanto nel nostro studio abbiamo preso in esame non solo fattori pro-angiogenici ma anche i loro down-regolatori endogeni. In particolare abbiamo dosato i livelli sierici di VEGF ed FGF-2 in 26 pazienti con AP nei quali la malattia e’ ben controllata dalla terapia farmacologica. In parallelo, negli stessi sieri, sono stati misurati Endostatina e TSP-1, fattori angiostatici rispettivamente del VEGF e dell’FGF-2. Come gruppi di controllo abbiamo selezionato soggetti sani ed un gruppo di pazienti affetti da psoriasi, patologia cronica cutanea che può presentarsi come entità indipendente od associata ad AP. In tale patologia la componente angiogenica e’ stata ampiamente dimostrata con particolare riguardo per il ruolo del VEGF nella progressione della malattia.

I nostri dati hanno evidenziato che i livelli di VEGF e di FGF-2 nel siero di soggetti con AP e psoriasi sono sovrapponibili a quelli riscontrati nei soggetti sani. In letteratura vengono riportati livelli aumentati di fattori angiogenici come il VEGF nei pazienti con AP nei quali la malattia non e’ ben controllata dalla terapia farmacologica o all’ esordio della malattia. I nostri risultati indicano quindi che quando la malattia e’ ben controllata dalla terapia farmacologica i livelli dei fattori angiogenici VEGF ed FGF-2sono sovrapponibili a

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quelli dei soggetti sani. Anche nei pazienti con psoriasi in cui la malattia è ben controllata dal trattamento si osservano livelli di fattori pro-angiogenici simili ai soggetti normali. Un’azione dei farmaci comunemente impiegati nella terapia di queste forme morbose sull’angiogenesi è nota, anche se i meccanismi non sono del tutto chiari. I FANS/GCs agirebbero sull’angiogenesi indirettamente attraverso la riduzione del processo infiammatorio, fondamentale per lo sviluppo e l’amplificazione dell’angiogenesi. I DMARDs agirebbero attraverso vari meccanismi inclusa la soppressione della produzione di mediatori sia dell’ infiammazione che della neovascolarizzazione (10). Bloccando la produzione di fattori angiogenici si ridurrebbe la migrazione e proliferazione delle cellule endoteliali con conseguente arresto della formazione dei vasi.

I fattori pro-angiogenici sono strettamente regolati dai fattori angiostatici. Per tale motivo abbiamo ritenuto fondamentale dosare insieme al VEGF ed all’FGF-2 i loro inibitori endogeni, Endostatina e TSP-1. Fino ad oggi non vi sono dati in letteratura sui fattori angiostatici in corso di AP. Nel nostro studio abbiamo riscontrato un aumento significativo di entrambi i fattori angiostatici rispetto ai controlli sani. Questo dato è piuttosto interessante poiché potrebbe essere la conseguenza di un effetto regolatorio endogeno con conseguente down-regolazione dell’eccessiva vascolarizzazione a carico del tessuto sinoviale. L’aumento di Endostatina e TSP-1 potrebbe anche essere modulato dalle terapie. Sarà necessario reclutare un gruppo di pazienti all’esordio della malattia, quindi ancora non trattati, per verificare gli effetti dei farmaci sui livelli di questi fattori. L’analisi di pazienti in fase attiva consentirà anche di verificare se i livelli di fattori angiostatici variano in rapporto con l’attività di malattia.

Per concludere, il nostro studio ha dimostrato che in corso di AP quando la malattia e’ ben controllata dalla terapia farmacologica, vi e’ una disregolazione dei mediatori circolanti che regolano i processi di angiogenesi con normalità dei fattori pro-angiogenici ed un

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aumento di quelli angiostatici, fornendo nuovi elementi utili a comprendere i meccanismi patogenetici che sottendono l’AP.

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