Malattie genetiche in relazione con l’involucro corneo

Difetti in ciascuno dei componenti strutturali o nei processi enzimatici che coinvolgono la formazione ed il mantenimento dell'epidermide e dello strato corneo, danno luogo ad una serie di malattie della pelle definite "disordini della cheratinizzazione" o Genodermatosi. Sono caratterizzati dalla presenza di un ispessito strato corneo, ipercheratinizzato, dalla presenza di scaglie desquamanti ed in alcuni casi da manifestazioni più gravi come la presenza di bolle dovute allo scollamento dell'epidermide dallo strato sottostante o dal fallito completamento dello sviluppo delle terminazioni degli arti. Le genodermatosi sono così definite perché sono determinate da difetti genetici. Si tratta di un gruppo eterogeneo di patologie in cui le caratteristiche cliniche ed istopatologiche sono molto variabili e spesso sovrapponibili. Per questi motivi e a causa della loro rarità, la loro classificazione è estremamente complessa. L'incidenza per alcuni tipi è molto bassa, circa 1:100.000/250.000, ma hanno comunque un impatto sociale notevole, in quanto sono malattie spesso disfiguranti che costringono i pazienti ad una bassa qualità di vita e che possono comportare notevoli problemi psicologici e sociali. In generale, si tratta di malattie deturpanti ma raramente letali, che si presentano con gradi di severità variabile.

1.9.1. Malattie genetiche relative alle TGasi

L’importanza della TGasi 1 in un corretto differenziamento epidermico è evidente in alcune situazioni patologiche per l’uomo. In particolare, mutazioni nel gene codificante per la TGasi 1 sono state trovate in pazienti affetti da ittiosi lamellare, un disturbo congenito della cheratinizzazione che si trasmette in maniera autosomica recessiva, caratterizzato da pelle sottile e squamosa (Huber et al., 1995a; Hazell et al., 1985; Hohl et al., 1993; Huber et al., 1995b; Parmentier et al., 1995; Russel et al., 1994). Spesso, i pazienti affetti alla nascita presentano una membrana ruvida che li circonda, molto fragile, per cui vi è un alto rischio di infezioni e disidratazione. I principali cambiamenti istologici dell’ittiosi lamellare riguardano un disturbo della formazione dello strato corneo o del differenziamento epidermico. E’ stata anche trovata una funzione di barriera della pelle ridotta in studi di perdita d’acqua associata ad un cambiamento nei lipidi dello strato corneo (Lavrijsen et al., 1995). Molte delle sostituzioni riscontrate nel gene della TGasi 1 in pazienti affetti da ittiosi lamellare risultano nella perdita della funzione dovuta alla mancata formazione di interazioni ioniche e di legame idrogeno che hanno un ruolo determinante nel garantire l‘attività enzimatica. Questi cambiamenti probabilmente causano un ripiegamento non corretto della proteina con conseguente perdita di attività. Altre mutazioni vanno invece ad interferire con l’attivazione proteolitica della TGasi 1, necessaria per l’attività dell’enzima in cheratinociti differenziati (Candi et al., 1998). Recentemente, sono stati prodotti topi transgenici mancanti del gene codificante per la TGasi1 (Matsuki et al., 1998). I topi omozigoti per la mutazione muoiono alla nascita, mancando di un involucro corneo normale e con una funzione di barriera della pelle destabilizzata, un marcato incremento della permeabilità ai coloranti della pelle ed una forte disidratazione. La pelle dei topi neonati KO per la TGasi1 è rigida ed eritrodermica, ma quando viene transpiantata si sviluppa in una pelle che ricorda quella di pazienti affetti da ittiosi lamellare, con iperplasia epidermica e ipercheratosi marcata (Kuramoto et al., 2002), probabilmente come compensazione fisica per la permeabilità cutanea difettiva, richiesta per la vita nell’ambiente terrestre. I topi eterozigoti per la mutazione, invece, presentano un fenotipo normale. Questi dati recenti dimostrano non solo l’importanza della TGasi 1 nella corretta formazione dello strato corneo, ma anche che per la TGasi 1 non esiste ridondanza, non potendo essere sostituita

INTRODUZIONE

da un’altra TGasi per svolgere le sue funzioni durante il differenziamento epidermico.

1.9.3 Acral Peeling Skin Syndrome

La Peeling Skin Syndrome (PSS [MIM 270300]) è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da una continua frattura dello strato esterno dell’epidermide (Kurban and Azar 1969; Levy and Goldsmith 1982; Abdel-Hafez et al. 1983; Silverman et al. 1986; Mevorah et al. 1987; Judge et al. 2004) (Figura 19). L’analisi istologica e dell’ultrastruttura ha mostrato in molti casi la frattura si trova negli strati sovrabasali dell’epidermide, esattamente al livello della giunzione tra lo strato granuloso e lo strato corneo. La malattia è quindi distinguibile istologicamente dalle diverse forme di epidermolisi bullosa, in cui la frattura può avvenire nei cheratinociti dello strato basale dell’epidermide (forme semplici) (Lane and McLean 2004) o all’interno o vicino la lamina basale dermica/epidermica (variante delle giunzioni; Uitto and Richard 2004). In alcuni casi di PSS, il distacco della cute è accompagnato da eritema, lesioni vescicolari, o in rari casi da altri sintomi come fragilità del capello e anormalità delle unghie. Sono stati identificati due sottotipi principali: non infiammatorio (tipo A) e infiammatorio (tipo B) (Traupe 1989; Judge et al. 2004), comunque, è oramai accertata dalla lettetteratura dermatologica la presenza di ulteriori sottotipi. In alcune famiglie è stata osservata una forma acrale di PSS (APSS) in cui il distacco della cute è limitato alla regione dorsale delle mani e dei piedi ed a conferma, un’analisi istologica e ultrastrutturale ha mostrato elevati livelli di vescicolazione nell’epidermide a livello della giunzione tra lo strato granuloso e lo strato corneo (Shwayder et al. 1997; Hashimoto et al. 2000). La sintomatologia della malattia ha condotto gli studi sulle transglutaminasi (TGasi) (Cassidy et al. 2005; Eckert et al. 2005). Questo processo risulta particolarmente importante nei processi finali del differenziamento epidermico ove le transglutaminasi determinano il cross- link tra le cheratine e proteine strutturali specifiche come l’involucrina, la loricrina, la filaggrina e le piccole proteine ricche in prolina, determinando la formazione dell’involucro corneo, lo strato più esterno dell’ epidermide (Kalinin et al., 2002). Questo strato più esterno dell’epidermide ha il compito di svolgere la funzione principale di barriera contro l’ambiente esterno.

2.1

Mus musculus come modello animale nella ricerca