Marcatori genetici legati al rischio cardiovascolare

Negli ultimi dieci anni, dopo la pubblicazione dei risultati del Progetto Genoma

Umano, l’interesse per la componente genetica e per il suo ruolo nel creare una scala di

suscettibilità a malattie complesse sta assumendo sempre più importanza nella medicina moderna. In particolare, si sta mettendo in evidenza il ruolo di alcune varianti genetiche comune che se associate tra loro e combinate con specifiche componenti ambientali, possono elevare notevolmente il rischio di sviluppare varie patologie diffuse nei paesi industrializzati, quali le malattie cardiovascolari. Nello studio Biogen Care-IHD sono stati inizialmente identificati 25 polimorfismi genetici, localizzati su vari geni, che sono risultati associati ad un aumentato rischio di insorgenza di patologie cardiovascolari in studi precedenti (sia da studi su geni candidati che da studi di associazione di tipo genome wide), allo scopo di determinare dei profili genetici di rischio individuale per un trattamento personalizzato ed una prevenzione precoce. Per questo studio sono sati selezionati 5 polimorfismi in geni coinvolti nella genesi dell’arteriosclerosi (eNOS), nel metabolismo dei lipidi (ApoA1 e CETP) e nel metabolismo glucidico (IRS1).

Tra tutti, solo la variante genetica G279A del gene CETP e’ risultata un predittore indipendente di cardiopatia ischemica.

La proteina ad alto peso molecolare CETP è secreta dal fegato e dal tessuto adiposo. La CETP stimola il trasferimento di esteri del colesterolo dalle HDL alle lipoproteine

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ricche di trigliceridi, come le VLDL e le LDL con conseguente riduzione dei livelli di HDL. Si ipotizza che questo aumento del colesterolo nelle lipoproteine ricche di trigliceridi comporta la deposizione di colesterolo nella parete arteriosa periferica. Di conseguenza, la proteina CETP e’ considerata un fattore promuovente la dislipidemia e l’aterogenesi. La sua attività e’ risultata elevata nella malattia cardiovascolare aterosclerostica così come nel diabete e nella sindrome metabolica. (Hibino T, et al, 1996; Riemens S, et al, 1998; Gomez Rosso L, et al, 2008; Park KH, et al, 2010). Mutazioni genetiche che portano ad una ridotta espressione del gene CETP provocano un aumento del colesterolo HDL e una diminuzione dei livelli di colesterolo LDL (Inazu A, et al., 1990). Sono state condotte numerose ricerche volte all’individuazione di molecole in grado di contrastare l’azione di tale proteina. Tre composti hanno trovato la loro strada in studi clinici, vale a dire il torcetrapib, il dalcetrapib e l’anacetrapib, anche se, ad oggi, i riusultati degli studi clinici in cui sono state utilizzate queste molecole hanno riportato importanti effetti collaterali che non permettono il loro uso su larga scala (Kastelein JJ, 2007; Barter P, 2009.). Oggi il concetto di inibire la proteina CETP non è stata abbandonato, e nuovi composti sono stati progettati e sono in corso di sperimenazione per cercare di evitare gli effetti off-target delle molecole precedenti.

E’ noto che la variante genetica G279A del gene CETP è un regolatore significativo di concentrazione di colesterolo all'interno della frazione HDL. Infatti, la presenza dell’ allele G279 (ancestrale) nel gene CETP è risultata responsabile di un aumento dell'attività della proteina stessa e quindi di più basse concentrazionie di colesterolo HDL; pertanto, e’ ritenuta responsabile dello sviluppo di malattie del sistema cardiovascolare (Zheng KQ, et al. 2004; Lu H, et al. 2003).

Al contrario, la presenza dell’ allele A279 è stato associata con una bassa attività di CETP e quindi con più alti valorei di colesterolo HDL, collegati ad una attività antiaterogenica (Pac-KoĪuchowska E, et al. 2013).

Dall’analisi della nostra popolazione risulta confermato il dato che i pazienti con genotipo AA hanno più alti livelli di colesterolo HDL e di adiponectina. Allo stesso modo, nei pazienti sintomatici, tale genotipo (AA) è associato ad una riduzione del rischio di cardiopatia ischemica rispetto ai soggetti con genotipo GG.

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6. CONCLUSIONI

Da questo studio sono emerse quattro variabili (il sesso maschile, il colesterolo HDL, la hs Troponina T, e la variante genetica G279A del gene CETP) indipendentemente associate al rischio individuale di cardiopatia ischemica. Queste variabili, se confermate in una popolazione piu’ ampia (quale sarà la popolazione dello Studio Biogen Care-IHD che prevede l’arrulamento di 1000 pazienti con sospetta cardiopatia ischemica) potranno essere utilizzate per la sviluppo di un nuovo metodo di calcolo per il rischio di

cardiopatia ischemica facilmente applicabile a tutti i pazienti con sospetta malattia.

Questo permettera’ di avere uno strumento in grado di selezionare in modo appropriato, preciso, accurato e a basso costo i pazienti che dovranno essere indirizzati verso uno screening diagnostico avanzato rispetto a quelli che invece dovranno essere sottoposti direttamente ad un trattamento farmacologico e/o rivascolarizzazione.

In futuro, è immaginabile che le informazioni derivanti da queste ricerche permetteranno di sviluppare strategie terapeutiche più appropriate alle esigenze specifiche dei singoli individui. Questa maggiore personalizzazione consentirebbe non solo di incrementare l’efficacia del trattamento riducendo nel contempo gli effetti collaterali, ma anche di evitare la somministrazione di terapie inutili e di migliorare l’allocazione delle risorse umane ed economiche, il cui impiego razionale rappresenta una priorità nell’ambito della Sanità Pubblica.

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7. BIBLIOGRAFIA

Andreassi MG, Adlerstein D, Carpeggiani C, et al. Individual and summed effects of high-risk genetic polymorphisms on recurrent cardiovascular events following ischemic heart disease. Atherosclerosis. 2012; 223(2):409-15

Annoni G, Luvarà G, Arosio B, et al. Age-dependent expression of fibrosis-related genes and collagen deposition in the rat myocardium. Mech Ageing Dev 1998; 101:57- 72

Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, et al. Treating to New Targets Investigators. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. N Engl J Med. 2007; 357(13):1301-10

Barter P. Lessons learned from the Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events (ILLUMINATE) trial. Am J Cardiol. 2009;104(Suppl.):10E–15E

Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al. Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-STSegment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007; 28: 1598-660

Burton PR, Clayton DG, Cardon LR, et al. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature 2007; 447:661-78

Cambien F, Poirier O, Lecerf L, et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. Nature 1992; 359:641-4

Chanock SJ, Manolio T, Boehnke M, et al. NCI-NHGRI Working Group on Replication in Association Studies. Replicating genotype-phenotype associations. Nature 2007;447:655-60; Yamada Y, Ichihara S, Nishida T. Molecular genetics of myocardial infarction. Genomic Med 2008; 2:7-22.

ϰϱ 

Clerico A, Vittorini S, Passino C. Measurement of the pro-hormone of brain type natriuretic peptide (proBNP): methodological considerations and pathophysiological relevance. Clin Chem Lab Med, 2011; 4:1949–54

Cohn JN, Tognoni G. Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensinreCETPor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667-75

Deloukas P, Kanoni S, Willenborg C, et al. CARDIoGRAMplusC4D Consortium,. Large-scale association analysis identifies new risk loci for coronary artery disease. Nat Genet. 2013; 45(1):25-33

Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P, et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA. 2009; 302:1993–2000

Di Carli MF, Hachamovitch R. New technology for noninvasive evaluation of coronary artery disease. Circulation. 2007; 115:1464-80

Drew BG, Rye KA, Duffy SJ, et al. The emerging role of HDL in glucose metabolism. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8(4):237-45

Feig DI, Kang DH and Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008; 359:1811-21

Gomez Rosso L, Benitez MB, Fornari MC, et al. Alterations in cell adhesion molecules and other biomarkers of cardiovascular disease in patients with metabolic syndrome. Atherosclerosis. 2008; 199:415–23

Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, et al. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation. 1989; 79:8–15 Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, et al. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Med. 1977; 62:707–14

Hibino T, Sakuma N and Sato T. Higher level of plasma cholesteryl ester transfer activity from high-density lipoprotein to apo B-containing lipoproteins in subjects with angiographically detectable coronary artery disease. Clin Cardiol. 1996; 19:483–6.

ϰϲ 

Holmer SR, Bickeböller H, Hengstenberg C, et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and myocardial infarction a large association and linkage study. Int J Biochem Cell Biol 2003; 35:955-62

Inazu A, Brown ML, Hesler CB, et al. Increased high-density lipoprotein levels caused by a common cholesteryl-ester transfer protein gene mutation. N Engl J Med. 1990; 323:1234–38

Jiang S, Jiang D and Tao Y Role of gamma-glutamyltransferase in cardiovascular diseases. Exp Clin Cardiol. 2013; 18(1):53-6

Karmen A, Wroblewski F, LaDue JS. Transaminase activitin human blood. J Clin Invest 1955; 34:126-33

Kastelein JJ. Refocusing on use of cholesteryl ester transfer protein inhibitors. Am J Cardiol. 2007; 100:n47–n52.

Khot UN, Khot MB, Bajzer CT, et al. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease. JAMA 2003; 290:898-904

Kumada M, Kihara S, Sumitsuji S, et al. CADSGCad Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:85–9

Latini R, Masson S, Anand IS, , et al. Val-HeFT Investigators. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure. Circulation 2007; 116: 1242-9

Lee JY, Lee BS, Shin DJ, et al. A genome-wide association study of a coronary artery disease risk variant.J Hum Genet. 2013; 58(3):120-6.

Lee S, Kwak HB. Role of adiponectin in metabolic and cardiovascular disease. cardiovascolari J Exerc Rehabil. 2014; 10(2):54-9

Leu HB, Lin CP, Lin WT, et al. Risk stratification and prognostic implication of plasma biomarkers in nondiabetic patients with stable coronary artery disease: the role of high- sensitivity C-reactive protein. Chest. 2004; 126(4):1032-9

ϰϳ 

Loria P, Ballestri S, Lonardo A. Gli enzimi epatobiliari nella diagnostica clinica delle epatopatie Internal and Emergency Medicine" 2008; 3(4)

Lu H, Inazu A, Moriyama Y et al: Haplotype analyses of cholesterol ester transfer protein gene promoter: a clue to an unsolved mystery of TaqIB polymorphism. J Mol Med, 2003; 4: 246–55

Lusis AJ, Fogelman AM and Fonarow GC. Genetic basis of atherosclerosis: part II: clinical implications. Circulation 2004b; 110:2066-71

Lusis AJ, Fogelman AM, Fonarow GC, et al. Genetic basis of atherosclerosis: part I: new genes and pathways. Circulation 2004a; 110:1868-73

Lusis AJ, Mar R, Pajukanta P. Genetics of atherosclerosis. Annu Rev Genomics Hum Genet 2004c; 5:189-218

Marenberg ME, Risch N, Berkman LF, et al. Genetic susCETPibilityto death from coronary heart disease in a study of twins. N Engl J Med 1994; 330:1041-46

Masson S, Arosio B, Fiordaliso F, et al. Left ventricular response to betaadrenergic stimulation in aging rats. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2000;55:B35-41

Morrow DA, de Lemos JA. Benchmarks for the assessment of novel cardiovascular biomarkers. Circulation 2007; 115:949-52

Mourouzis I, Forini F, Pantos C, et al. Thyroid hormone and cardiac disease: from basic conCETPs to clinical application. J Thyroid Res. 2011; 2011:958626.

Murabito JM, Pencina MJ, Nam BH, et al. Sibling cardiovascular disease as a risk factor for cardiovascular disease in middle-aged adults. JAMA 2005;294: 3117-23. Neglia D, Parodi O. Detecting the impact of emerging cardiovascular risk factors: the role of positron emission tomography. J Nucl Cardiol. 2008; 15(4):485-90

Neglia D, Sampietro T, Vecoli C, et al. Abnormal glucose and lipid control in non- ischemic left ventricular dysfunction. J Nucl Cardiol. 2012; 19(6):1182-9

ϰϴ 

Pac-KoĪuchowska E, Krawiec P. Cholesterol ester transfer protein (CETP) gene polymorphism and selected parameters of lipid metabolism in children from families with history of cardiovascular system diseases. Med Sci Monit. 2013; 19:818-25

Park KH, Shin DG, Kim JR, et al. The functional and compositional properties of lipoproteins are altered in patients with metabolic syndrome with increased cholesteryl ester transfer protein activity. Int J Mol Med. 2010; 25:129–36

Pingitore A, Chen Y, Gerdes AM, et al. Acute myocardial infarction and thyroid function: new pathophysiological and therapeutic perspectives. Ann Med. 2012; 44(8):745-57

Prontera C, Zucchelli CG, Vittorini S, et al. Comparison between analyitcal performances of polyclonal and monoclonal electrochemiluminescence immunoassauys for NT-proBNP. Clin Chim Acta 2009; 400: 70-3

Riemens S, van Tol A, Sluiter W, et al.. Elevated plasma cholesteryl ester transfer in NIDDM: relationships with apolipoprotein B-containing lipoproteins and phospholipid transfer protein. Atherosclerosis. 1998; 140:71–9

Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, et al. Genome-wide association study identifies a new locus for coronary artery disease on chromosome 10p11.23. Eur Heart J 2011; 32:158- 68

Sampietro T, Bigazzi F, Puntoni M, et al. Low high-density lipoprotein predicts death in patients with mild left ventricular dysfunction regardless of coronary atherosclerosis. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2009; 10(12):898-905

Schnabel R, Messow CM, Lubos E, et al. Association of adiponectin with adverse outcome in coronary artery disease patients: results from the AtheroGene study. Eur Heart J. 2008; 29(5):649-57.

Scholte Reimer W, Simoons ML, Boersma W, et al. Euro Heart Survey: Cardiovascular Diseases in Europe. European Society of Cardiology, 2006

Schunkert H, Hense HW, Holmer SR, et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy. N Engl J Med 1994; 330:1634-8

ϰϵ 

Schunkert H. Controversial association of left ventricular hypertrophy and the ACE I/D polymorphism--is the mist clearing up? Nephrol Dial Transplant 1998; 13:1109-12. Shaw LJ, Hachamovitch R, Berman DS, et al. for the Economics of Noninvasive Diagnosis (END) Multicenter Study Group. The economic consequences of available diagnostic and prognostic strategies for the evaluation of stable angina patients: an observational assessment of the value of precatheterization ischemia. J Am Coll Cardiol 1999; 33:661- 9

Tang WH, Francis GS, Morrow DA, et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine practicNICEe guidelines: Clinical utilization of cardiac biomarker testing in heart failure. Circulation, 2007; 116:e99–e109

Unal B, Critchley JA and Capewell S. Explaining the Decline in Coronary Heart Disease Mortality in England and Wales Between 1981 and 2000. Circulation 2004; 109: 1101–7

Van de Voorde J, Pauwels B, Boydens C, et al. Adipocytokines in relation to cardiovascular disease. Metabolism. 2013; 62(11):1513-21

Vecoli C, Adlerstein D, Shehi E, et al. Genetic score based on high-risk genetic polymorphisms and early onset of ischemic heart disease in an Italian cohort of ischemic patients. Thromb Res. 2014; 133(5):804-10

Wallace AM, McMahon AD, Packard CJ, et al. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the west of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS). Circulation. 2001;104(25):3052-6

Wannamethee SG, Shaper AG and Perry IJ. Serum creatinine concentration and risk of cardiovascular disease: a possible marker for increased risk of stroke.Stroke. 1997; 28(3):557-63

Wilson PW, Abbott RD and Castelli WP. High density lipoprotein cholesterol and mortality. The Framingham Heart Study. Arteriosclerosis. 1988; 8:737–41

Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364:937-52

ϱϬ 

Zdravkovic S, Wienke A, Pedersen NL, et al. Heritability of death from coronary heart disease: a 36-year follow-up of 20966 Swedish twins. J Intern Med 2002; 252:247-54 Zheng KQ, Zhang SZ, He Y et al: Association between cholesterol ester transfer protein gene polymorphisms and variations in lipid levels in patients with coronary heart disease. Chin Med J (Engl), 2004; 9: 1288–9