Durante il periodo compreso tra Marzo 2017 e Giugno 2017 sono stati reclutati nello studio i pazienti sottoposti ad intervento di CABG ON-PUMP in elezione e in urgenza, afferenti al Barts Heart Center di Londra.
All'arrivo in sala operatoria sono stati raccolti: genere, età, peso, altezza;
eventuale terapia cronica con beta-bloccanti;
tipo di intervento: CABG, CABG più sostituzione/riparazione valvolare;
I pazienti sono stati sottoposti ad anestesia generale lasciando a ciascun anestesista libera scelta sulla strategia induttiva e di mantenimento considerata più idonea al trattamento della particolare condizione clinico-patologica. Non è stato di conseguenza apportato alcun cambiamento nella usuale pratica clinica.
Dopo l'induzione dell'anestesia e prima dell'istituzione del bypass cardiopolmonare (CPB) sono stati raccolti i parametri emodinamici e le misure per il calcolo non invasivo dell'accoppiamento ventricolo-arterioso utilizzando:
il catetere arterioso radiale per il monitoraggio invasivo della pressione arteriosa; ECG;
CVC in vena giugulare interna per il monitoraggio della PVC;
Ognuno di questi strumenti di monitoraggio è raccomandato dalle linee guida per la gestione intraoperatoria dei pazienti candidati ad interventi cardiochirurgici. Non è stata quindi apportata nessuna modifica alle normali e standardizzate metodiche di monitoraggio [35,36,37].
Prima dell'istituzione del CPB, al momento del weaning e a seguito di ogni ulteriore intervento terapeutico (carico volemico, inotropo, vasocostrittore, vasodilatatore, etc) sono state raccolte le seguenti misure:
INVASIVE (catetere arterioso radiale, CVC): pressione sistolica (SBP), diastolica (DBP) e media (MAP), pressione venosa centrale (PVC)
NON INVASIVE (ECG): frequenza cardiaca (HR)
NON INVASIVE (TOE): Stroke volume (SV), cardiac output (CO) , EF% Simpson method; DERIVATE: Ea, Ees, VAC, stroke work (SW),Systolic Potential Energy (PE), Myocardial
work efficiency (WE), Pressure-volume area (PVA)
L'Ea, l'Ees e il VAC è stato calcolato utilizzando il metodo non invasivo validato da Chen et el. La formula validata è sicuramente di non rapido utilizzo e la particolare situazione clinica dello svezzamento dal CPB richiede invece una rapida diagnosi e la rapida messa in atto di interventi atti a normalizzare i parametri emodinamici. Per rendere maggiormente fruibile il metodo non invasivo e per renderlo rapidamente utilizzabile si è usata l'applicazione, sviluppata dal Dr.Bertini P. e disponibile su GooglePlay e AppStore, che permette di calcolare in modo semplice ed istantaneo l'Ea, l'Ees e il VAC inserendo i parametri derivati non invasivamente. A questo scopo sono state utilizzate per il calcolo:
SV calcolato non invasivamente con il TOE dalla formula: SV= Area valvolare Ao x VTI Ao flow; Aortic valv area= πr², con r = LVOT diam/2. Il diamentro del tratto di efflusso ventricolare sinistro (LVOT diam) è stato ottenuto dalla proiezione: upper esophageal long axis Ao valv, 120°. L'integrale velocità-tempo è stata calcolata sulla traccia Pulse-Wave Doppler (PWD) del flusso nell'LVOT dutante la sistole ventricolare sinistra dalla proiezione: deep trans-gastric o dalla trans-gastric 110° ricercando il migliore allineamento tra la direzione del flusso e il fascio di ultrasuoni (secondo la formula del Doppler shift, cos0°=1, cos90°=0).
SBP e DBP
EF% calcolata con il metodo di Simpson
Tempo di pre-eiezione ventricolare sinistra (PET): calcolato dall'onda R dell'ECG all'apertura della valvola aortica.
Tempo di eiezione totale (TET): calcolato dall'onda R dell'ECG alla chiusura della valvola aortica.
Inoltre dai parametri raccolti sono state derivate le seguenti misure, single-beat e non invasivamente [8,38]:
CO= SV x HR
SW secondo la formula: SW= SV/ SBP
WE secondo la formula: WE= SW/ PVA dove SW/ PVA= 1/ [ 1 + (Ea/Ees)/ 2]
PVA (PVA= SW+PE) dal riarrangiamento delle precedenti secondo la formula: PVA= SW/WE
E' stata considerata instabilità emodinamica la presenza di: CO< 2,5l/min e/o MAP<65mmHg. Inoltre è stata considerata la riduzione del CO del 10%,15% e 20% rispetto al valore pre-CPB.
RISULTATI
Sono stati reclutati nello studio un totale di 24 pazienti, di cui 22 sottoposti a CABG e 2 a CABG più sostituzione valvolare. L'età media è stata di 65,88 con una deviazione standard di 11,39 anni. 21 uomini e 3 donne.
L'analisi statistica é stata effettuata con il software SPSS versione 23 per MacOSX (IBM Corporation, NY, USA). Tutti i dati sono stati analizzati per normalitá mediante il test di Shapiro- Wilk. Le differenze tra le variabili prima e dopo CEC sono state stimate mediante paired t-test per le variabili continue normali, per le variabili non-normali é stato impiegato il test di Mann-Whitney. L'analisi delle differenze fra le variabili rispetto all'instabilitá emodinamica conseguente alla CEC é stata effettuata mediante independent sample t-test nel caso di normalitá e con Wilkoxon Rank test per le altre misurazioni.
L'andamento dei parametri di Pressione, CO, SV ed EF prima e dopo la CEC sono mostrati nel grafico seguente:
Nessuno di questi parametri ha mostrato di modificarsi significativamente in funzione della CEC. La durata media della Circolazione extracorporea è stata di 89,89±19 minuti. Come si può notare lo SV e la FE% in questo campione di pazienti non hanno subito forti variazioni e mediamente tutti i pazienti partivano da valori di funzionalità cardiaca modestamente ridotti o normali (FE% media 52±13).
Dall'analisi statistica risulta che dopo la CEC la frequenza cardiaca è statisticamente più elevata (64.33±12.02 bpm vs 78.38±9.9 bpm, p< 0.0005), ed a questo si accompagna una riduzione statisticamente significativa dei tempi di eiezione totale e di pre-eiezione (TET (383.54±45.64 s vs 314.25 ±51.10 s, p=0.034) e PET (47.83 ±24.14 s vs 35.92 ±25.46 s, p=0.0005). Questi dati sono mostrati graficamente come segue:
SBP DBP MAP CO SV EF 0 20 40 60 80 100 120
Medie dei dati pre ed after CEC
PRE CEC AFTER CEC
Dall'analisi non risulta nessuna significativa differenza nei valori di Ea, Ees,VAC, SW, WE, PVA in relazione alla circolazione extracorporea. I dati medi relativi a questi parametri sono mostrati nella tabella seguente: Ea (mmHg/ml) Ees (mmHg/ml) VAC (mmHg/ml) SW (mmHg·ml) PVA (mmHg·ml) WE (SW/PVA) PRE CEC 1,84±0,48 2,6±0,94 0,8±0,5 6400±2757 8996±4022 0,72±0,08 AFTER CEC 1,88±0,0,59 2,55±1 0,78±0,24 5381±1623 7489±2130 0,71±0,05 HR TOT ET PRE ET 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
Medie dei valori pre e after CEC
PRE CEC AFTER CEC
Quindi si può concludere che in questa popolazione di pazienti il CO e la FE% rimangono costanti prima e dopo la CEC e che la riduzione della pressione arteriosa che mediamente si osserva viene compensata fisiologicamente dall'aumento della frequenza cardiaca, esattamente come ci si aspetterebbe. I tempi di pre-eiezione e di eiezione totate si riducono in modo statisticamente significativo verosimilmente a causa della riduzione del tempo tra battito e battito conseguente alla tachicardia. E' da sottolineare il fatto che nessuno di questi pazienti aveva una frequenza cardiaca imposta dal pacing temporaneo.
Per quanto riguarda l'analisi dei fattori indipendenti, i pazienti sono stati divisi a seconda della risposta emodinamica dopo CEC in emodinamicamente stabili (15pz) e instabili (9pz con CO e/o MAP ridotti rispettivamente sotto 2.5 l/m/m2 e 65 mmHg). Inoltre i pazienti sono stati suddivisi in "a flusso conservato" o meno rispetto alla riduzione di CO del 10%, 15% o 20% dopo CEC. Non sono emerse differenze significative per questa ultima analisi.
Sono emerse differenze significative per SW: (7101.67 ± 2846.37) nei pazienti stabili vs SW (4297.67 ± 591.40) in quelli con instabilitá emodinamica (p = 0.027) :
Come si può facilmente notare dal grafico i pazienti stabili presentano dei valori di SW mediamente più elevati dei pazienti che presentano instabilità emodinamica dopo la CEC. Dall'analisi dei risultati appare anche che dopo il CABG i pazienti tendono ad avere un aumento dei valori di SW e questo aumento è statisticamente significativo. E' da chiarire se questo sia dovuto al miglioramento della perfusione miocardica dopo l'intervento o al tentativo estremo di questi pazienti di ripristinare la stabilità emodinamica attraverso un aumento dello SW, cioè dell'efficienza meccanica del cuore. All'aumento dello SW si accompagna una parallela riduzione della PVA e questa riduzione risulta statisticamente significativa: PVA (10104.28 ± 4068.59) vs (5670.33 ± 657.27) p<0.005. La PVA rappresenta l'energia meccanica totale generata dalla contrazione del ventricolo sinistro a fine sistole e come abbiamo visto correla con il consumo miocardico di O2 in modo direttamente proporzionale. Il grafico seguente mostra i valori medi per la PVA nei due gruppi di pazienti, stabili ed instabili, prima e dopo CEC.
Emodinamica stabile Emodinamica instabile 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 SW pre CEC SW after CEC
I valori della componente corrispondente alla energia potenziale (EP) della PVA sono illustrati di seguito:
Come possiamo notare dal grafico l'energia potenziale immagazzinata dal ventricolo sinistro risulta Emodinamica stabile Emodinamica instabile
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 EP pre CEC EP after CEC Emodinamica stabile Emodinamica instabile
0 2000 4000 6000 8000 10000 12000
PVA pre CEC PVA after CEC
mediamente più elevata nei pazienti che presentano instabilità emodinamica dopo la CEC. A seguito di CABG si assiste quindi nei pazienti che presentano instabilità emodinamica, come abbiamo visto, ad una complessiva riduzione della PVA e quindi del dispendio energetico e di O2 del cuore e ad un aumento dello SW a scapito della EP. Questo complessivamente è un risultato ottimale in termini di efficienza meccanico-energetica del cuore. Infatti nonstante la momentanea instabilità emodinamica i pazienti non hanno mostrato una differenza statisticamente significativa dell'accoppiamento ventricolo-arterioso e delle elastanze arteriosa e ventricolare. I parametri medi nelle due categorie di pazienti sono mostrati nella tabella seguente:
Ea pre
CEC Ea afterCEC Ees pre CEC Ees afterCEC VAC preCEC VAC afterCEC
Stabili 1,93 1,85 2,72 2,12 1,01 0,90
Instabili 1,78 1,9 2,42 2,81 0,68 0,70
Dall'analisi dei risultati emerge inoltre che tra i 9 pazienti che hanno presentato instabilità emodinamica all'uscita dalla CEC, solo 5 di questi hanno necessitato dell'introduzione della Noradrenalina (a dosaggi compresi tra 0,01-0,05mcg/Kg/min) e tra questi solo 2 anche dell'introduzione di un inotropo (Milrinone 0,15-0,35mcg/Kg/min). Un solo paziente di questi è uscito dalla CEC con Noradrenalina, Milrinone e IABP. Gli altri pazienti sono invece usciti dalla CEC con infusione continua di Nitrati (1mg/ml a dosaggi compresi tra 0,05 a 5ml/h). Sulla base di queste considerazioni possiamo quindi concludere che il campione di pazienti emodinamicamente instabili è troppo piccolo perchè le elastanze e la misura del VAC mostrino una significativà statistica. Nonostante questo, le misure della PVA, SW e EP basate sulla misura delle elastanze hanno mostrato di modificarsi significativamente in relazione all'instabilità emodinamica. Questo ci porta di conseguenza a pensare che con un campione di pazienti più ampio e in condizioni di riduzione dell'efficienza miocardica più rilevanti anche la misura del VAC potrebbe assumere valori
significativi.
Volendo però guardare nel dettaglio i valori mostrati dal paziente con IABP all'uscita dalla CEC possiamo notare i seguenti risultati:
Pre CEC After CEC Aumento NORA
MAP 69 61 53 HR 71 84 93 EF% 25 39 39 Ea 1,94 1,95 2,29 Ees 0,66 1,72 0,25 VAC 2,93 1,13 9,12 SW 5600 4600 3686 EP 8100 2701 17996 PVA 13500 7301 21682
Il paziente in questione è uscito dalla CEC con IABP, Noradrenalina e Milrinone. Nonostante all'uscita di CEC mostrasse valori molto migliorati di Ees e quindi di VAC, il permanere di bassi valori pressori ha spinto il clinico ad aumentare progressivamente la dose di Noradrenalina somministrata. Questo fino al punto di determinare un peggioramento delle condizioni di contrattilità miocardica e un marcato disaccoppiamento ventricolo-arterioso.
Questo disaccoppiamento è anche accompagnato, come si può vedere dal grafico, dall'aumento progressivo della EP a scapito dello SW con un aumento globale della PVA e quindi del dispendio energetico del miocardio. In questa situazione possiamo vedere il tipico esempio di scompenso delle condizioni energetiche del cuore e di come la misura della Ea, della Ees e del VAC può dare una visuale sulle reali condizioni fisiopatologiche di un determinato paziente, al di là dei numeri di un monitor.
PRE CEC AFTER CEC NORA
SW EP
CONCLUSIONI
Sulla base dei risultati ottenuti nel presente studio pilota possiamo affermare che la misura non invasiva, single beat ed ecocardiografica delle elastanze arteriosa e ventricolare e del conseguente VAC è fattibile rapidamente all'uscita dalla circolazione extracorporea. Essa mostra inoltre una adeguata accuratezza nell'identificare le condizioni fisiopatologiche sottostanti all'assetto emodinamico di un paziente, che si tratti di una condizione di stabilità come di instabilità. Infatti in nessuno dei pazienti emodinamicamente stabili, l'accoppiamento ventricolo-arterioso risultante dalla misura non invasiva è stato riscontrato anormale. Nei pazienti emodinamicamente instabili del presente studio i valori delle elastanze e del VAC non hanno mostrato delle variazioni statisticamente significative rispetto alla controparte di pazienti stabili con molta probabilità a causa di due principali motivi. In primis il campione di pazienti è troppo piccolo e la quota di pazienti instabili è decisamente esigua. Secondariamente tutti i pazienti presentavano mediamente dei valori di EF% modestamente ridotti o normali in partenza. L'instabilità emodinamica riscontrata in questi pazienti è stata momentanea e non ha necessitato di interventi terapeutici particolarmente aggressivi per il rispristino delle condizioni di stabilità. Nonostante questo, se concentriamo la nostra attenzione sui valori riscontrati nel paziente più critico della serie, è possibile notare che l'Ea, l'Ees e il VAC mostrano valori anormali e cambiano in funzione degli interventi terapeutici attuati. In questo paziente l'Ea mostra un valore pressochè normale prima e dopo la CEC mentre con l'aumento della dose di Noradrenalina essa passa da 1,95 a 2,29 esattamente come ci si aspetterebbe. L'Ees mostra anch'essa un andamento conforme alle modificazioni delle condizioni di contrattilità cardiaca passando da 0,66 a 1,72 dopo il CABG, quindi con un miglioramento sostanziale (parallelamente la EF% passa dal 25% al 39%), per poi ridursi drasticamente con l'aumento della Ea dovuta alla somministrazione di Noradrenalina e portarsi a 0,25. Questa
riduzione della Ees è sostanzialmente il risultato dell'aumento del lavoro imposto al ventricolo. Le condizioni di contrattilità miocardica di base di questo paziente erano molto compromesse prima del CABG ed anche se a seguito di questo si è riscontrato un miglioramento della contrattilità globale, la precarietà della situazione fisiopatologica è facilmente rilevabile dalla misura delle elastanze e del VAC. Abbiamo visto come post-CABG il paziente presenti una riduzione globale della PVA e della componente di questa corrispondente alla Energia potenziale. Queste modificazioni della PVA e della EP corrispondono ad una situazione in cui il ventricolo sta lavorando al massimo dello SW possibile per quella data situazione di contrattilità e di carico. Abbiamo visto però come questa non sia una situazione di stabilità emodinamica ma piuttosto una condizione precaria e sostenibile sono momentaneamente. Infatti è bastata una variazione dell'afterload, dovuta alla somministrazione di Noradrenalina, a scompensare nuovamente l'equilibrio. A differenza del calcolo della PVA, dello SW e dell'EP la misura dell'elastanze e del VAC tramite il metodo non invasivo usato in questo studio, permettono di identificare immediatamente queste situazioni fisiopatologiche e quindi di dirigere il processo terapeutico in modo rapido e preciso. In questo paziente infatti, con le modificazioni delle elastanze si ha parallelamente anche quella del VAC che passa da 2,93 a 1,13 post-CABG e a 9,12 con la somministrazione di Noradrenalina.
Come abbiamo detto, la misura delle elastanze e del VAC non ha mostrato significatività statistica nel prensente studio pilota ma, sulla base dei risultati ottenuti nei pazienti instabili è possibile speculare che ottenendo dati da una serie maggiore di pazienti con FE% da moderatamente a gravemente ridotte sia possibile ottenere una significatività statistica da queste misure. A supporto di questa tesi abbiamo l'andamento dello SW, della EP e della PVA che risultano statisticamente differire nei pazienti instabili. Nel presente studio il calcolo di questi valori è stato derivato non invasivamente come funzione delle elastanze, essendo il metodo già dimostrato valido in studi precedenti [8].
Dai risultati ottenuti si può inoltre concludere che all'uscita dalla CEC i pazienti instabili sono quelli che presentano in partenza una maggiore EP a scapito dello SW, cioè una minore efficienza energetico-meccanica del cuore. A seguito del CABG però questi pazienti tendono ad assestarsi verso valori di SW e di EP più simili a quelli riscontrabili nei pazienti che mantengono la stabilità emodinamica. Questo comportamento può essere attribuito sia al miglioramento delle condizione di perfusione miocardica dovute al CABG sia al tentativo del cuore di massimizzare l'efficienza energetico-meccanica come risposta immediata all'instabilità emodinamica after-CEC.
Una possibile ulteriore indagine da condurre e che emerge come suggestione dall'analisi dei risultati ottenuti, potrebbe essere la valutazione preoperatoria dell'accoppiamento ventricolo-arterioso nei pazienti candidati ad interventi cardiochirurgici allo scopo sia di stratificarne il rischio perioperatorio che ottimizzarne la terapia in vista dell'intervento.
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