Tra l’Agosto 1990 e l’Aprile 2005, 259 pazienti con carcinoma di tipo endometrioide. dell’endometrio sono state sottoposte presso il nostro Istituto a laparotomia, washing peritoneale, isterectomia totale per via addominale e salpingo-ovariectomia bilaterale con (n.158) o senza (n.101) linfadenectomia pelvica +/- lombo-aortica. Durante la laparotomia è stata praticata un’accurata esplorazione di tutta la cavità addominale e pelvica effettuando biopsie su ogni lesione sospetta. Trentasei di loro hanno sviluppato recidiva di malattia dopo un tempo mediano di 17 mesi (range, 2-128 mesi).
Sono state esaminate in dettaglio 12 pazienti con malattia in stadio Ib-II che hanno sviluppato recidive a distanza e 20 pazienti di controllo con malattia in stadio Ib-II che sono invece rimaste libere da recidiva dopo un follow-up mediano di 52 mesi (37-66 mesi). Abbiamo voluto assumere che il sottogruppo delle 20 pazienti libere da recidive scelto a caso fosse rappresentativo di tutta la popolazione di pazienti in stadio Ib-II libere da recidiva.
Queste 32 pazienti soddisfacevano i seguenti criteri di inclusione: 1) erano in menopausa; 2) avevano linfonodi pelvici +/- lombo-aortici istologicamente negativi o, se non sottoposte a linfadenectomia, avevano comunque TC negativa per la ricerca dell’interessamento linfonodale; 3) avevano washing peritoneale negativo così come assenza di diffusione extra-uterina; 4) avevano RX o TC torace negativa; 5) non avevano avuto altre neoplasie né prima né dopo la diagnosi di carcinoma dell’endometrio.
Tutti i vetrini del tumore primitivo colorati con ematossilina-eosina sono stati rivisti dallo stesso anatomopatologo per la conferma dell’originaria diagnosi di adenocarcinoma dell’endometrio di tipo endometrioide e per la valutazione del grado architetturale, del grado nucleare, del grado FIGO, dell’invasione miometriale, dell’interessamento degli spazi linfo-vascolari, delle caratteristiche di invasione dei margini, della presenza o meno di infiltrato flogistico peri-tumorale, dell’attività mitotica (mitosi per 10 campi ad alto ingrandimento [10 HPF]) e dell’interessamento cervicale. La classificazione istologica è stata fatta seguendo quella della Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Il grado architetturale è stato definito come segue: I) grado 1: crescita solida non-squamosa e non-morulare ≤ 5%; II) grado 2: crescita solida non-squamosa e non-morulare tra il 6% e il 50%; III) grado 3: crescita solida non-squamosa e non-morulare > 50%. La presenza di una atipia nucleare notevole, inappropriata per il grado architetturale elevava di uno il grado (G1 o G2) del tumore. Per quanto riguarda l’invasione miometriale è stata riportata come interessamento del terzo interno, terzo medio o terzo esterno del miometrio. L’interessamento degli spazi linfo-vascolari è stato invece inteso come la presenza di cellule tumorali dentro o a ridosso della parete dei vasi sanguigni o linfatici. Lo sviluppo di recidive ematogene a distanza è stato messo in correlazione con l’età della paziente, le dimensioni del tumore, il grado FIGO, l’invasione miometriale, l’interessamento degli spazi linfo-vascolari, l’invasione dei margini, l’infiltrato flogistico peri tumorale e l’attività mitotica.
Metodi statistici
Le percentuali di recidiva ematogena a distanza sono state correlate alle variabili anatomo-cliniche mediante il test χ2
di Pearson (o il test di Fisher quando necessario). La regressione logistica è stata effettuata per indagare la relazione tra la probabilità di sviluppare recidive ematogene a distanza e le variabili considerate.
5. Risultati
La stadiazione FIGO ed il trattamento adiuvante delle 259 pazienti sottoposte a chirurgia primaria sono riportati nella Tabella 6. Si può osservare che 136 pazienti non hanno ricevuto alcun trattamento postoperatorio, mentre la radioterapia esterna pelvica è stata la terapia precauzionale più frequentemente utilizzata. Le pazienti sono state successivamente seguite fino al Maggio 2008 o fino ad un eventuale decesso. Trentasei di loro hanno sviluppato recidiva di malattia dopo un tempo mediano di 17 mesi (range, 2-128 mesi). La recidiva è stata loco-regionale in 9 casi (25%), a distanza in 21 casi (58.3%), sia loco-regionale che a distanza in 6 casi (16.7%).
Le caratteristiche delle 32 pazienti in stadio iniziale comprese nello studio caso- controllo per analizzare i fattori di rischio delle recidive a distanza sono riportate nelle tabelle 7 e 8.
L’età mediana delle 32 pazienti era di 63 anni (range, 46-81 anni). L’attività mitotica mediana del carcinoma dell’endometrio era di 5 mitosi per 10 HPF (range, 1-28/10 HPF). Per quanto riguarda le 12 pazienti che hanno sviluppato recidive ematogene, 5 sono state sottoposte a linfadenectomia pelvica e/o lombo-aortica con una mediana di 31 linfonodi rimossi (range, 5-38) di cui era stata istologicamente provata la negatività, mentre le restanti 7 con reperti TC negativi per interessamento linfonodale.
Due pazienti non hanno ricevuto alcun trattamento postoperatorio, 9 sono state sottoposte a radioterapia esterna pelvica adiuvante (seguita da brachiterapia in due
casi) ed una paziente ha ricevuto chemioterapia adiuvante a base di platino seguita da radioterapia esterna pelvica.
Le sedi della recidiva a distanza sono state il polmone in 9 casi, il fegato in 2 ed il polmone più il fegato in 1 paziente. In 3 pazienti si è poi verificata una concomitante ripresa loco-regionale (vagina o linfonodi) di malattia. L’intervallo mediano di tempo tra la chirurgia e lo sviluppo della recidiva a distanza è stato di 16.5 mesi (range, 5- 13 mesi).
Per quanto riguarda le 20 pazienti libere da recidiva, 14 sono state sottoposte a linfadenectomia pelvica e/o lombo-aortica, con un numero mediano di 19 linfonodi rimossi (range, 8-52) risultati istologicamente negativi mentre le altre 6 avevano reperti TC negativi per interessamento linfonodale.
Tredici pazienti non hanno ricevuto alcuna terapia adiuvante postoperatoria, mentre 7 pazienti sono state trattate invece con radioterapia adiuvante esterna pelvica. All’analisi univariata il grado FIGO 3 (p= 0.0114), l’invasione del terzo esterno del miometrio (p= 0.0051) e l’interessamento degli spazi linfo-vascolari (p= 0.0022) correlavano significativamente con il rischio di metastasi ematogene a distanza (Tabella 9). L’ invasione del terzo esterno del miometrio (p= 0.0345) e il coinvolgimento degli spazi linfo-vascolari (p=0.0264) sono risultati fattori predittivi indipendenti per il rischio di sviluppare recidive a distanza all’analisi multivariata (tabella 10).
Il tempo medio di follow-up delle 7 pazienti libere da recidiva con invasione profonda del miometrio era di 60 mesi (range, 37-66 mesi), mentre quello delle 4 donne libere
da recidiva con interessamento degli spazi linfo-vascolari era di 45 mesi (range, 38- 52).