Lo studio è stato condotto su 71 pazienti (età compresa tra 15 e 35 anni, media 23,5 anni) che si sono rivolte all’ambulatorio di ginecologia endocrinologica per un problema di amenorrea. Le variabili analizzate sono state l’età, episodi di calo ponderale dovuti a diete ipocaloriche o a un vero e proprio disturbo della condotta alimentare, valore di BMI all’esordio dell’amenorrea ed eventuale ricomparsa della mestruazione nel momento in cui il BMI era tornato entro valori di normalità. Il valore di BMI è stato calcolato usando la formula peso/altezza². Una condizione di sottopeso è stata attribuita a un BMI inferiore a 18,5 in accordo con le indicazioni WHO del 1995 (71).
La durata dell’amenorrea tra queste pazienti era un periodo compreso tra 7 mesi e 4 anni (media 2,7 anni). In tutte è stata fatta diagnosi di amenorrea ipotalamica da calo ponderale sulla base della storia clinica e dei dosaggi ormonali. In 29 di queste pazienti era stata fatta diagnosi di anoressia ed erano seguite da uno psichiatra. Tra le pazienti anoressiche 8 assumevano psicofarmaci, ma nessuno tra i farmaci assunti aveva interferenze dimostrate con l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Nessuna delle altre pazienti stava
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assumendo alcun farmaco psicoattivo né preparazioni ormonali (inclusi i contraccettivi orali), minerali o supplementi vitaminici. In tutte le pazienti prese in esame è stata indagata la presenza di malattie croniche, malattie recenti, allergie e storie familiari di malattie endocrinologiche, neurologiche e psichiatriche. Su tutte le pazienti è stato effettuato, una o più volte, un esame clinico e un’ecografia pelvica che non hanno rilevato alcuna anomalia. I dati di laboratorio hanno rilevato valori di gonadotropine ed estradiolo compatibili con la diagnosi di amenorrea ipotalamica. In tutte è stata esclusa l’amenorrea da iperprolattinemia o da esercizio fisico intenso. Come illustrato nella tabella 1, tra le 71 pazienti, all’epoca di comparsa dell’amenorrea, 36 avevano un BMI inferiore a 18,5 kg/mq, 11 avevano mantenuto un BMI ≥ 18,5 pur avendo perso tra i 5 kg e i 16 kg (media dei chili persi 8,4 kg) e 23 non ricordavano il loro peso all’epoca di comparsa di amenorrea, ma avevano una diagnosi di anoressia. Tutte le 71 pazienti selezionate, dopo un periodo di tempo variabile, erano aumentate di peso e avevano raggiunto un peso stabile, con un BMI ≥18,5 kg/mq. Durante tale periodo a 42 pazienti era stata somministrata una terapia ormonale a base di estrogeni e/o progesterone, terapia che è stata sospesa al
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raggiungimento del BMI ottimale per verificare la ricomparsa di cicli mestruali spontanei.
Tabella 1
n. pazienti BMI all’esordio dell’amenorrea
36 <18,5 kg/mq
11 ≥18,5 kg/mq ma media di 8,4 kg persi
23 anoressia
RISULTATI
Delle 71 pazienti in amenorrea che erano aumentate di peso, recuperando i chili persi (raggiungendo un BMI ≥ 18,5) soltanto in 29 si è verificata la ricomparsa spontanea del ciclo mestruale mentre in 42 di loro tale evento non si è verificato. Confrontando i due gruppi si è visto che non ci sono differenze significative per quanto riguarda l’età, la durata dell’amenorrea o la quantità di esercizio fisico, come illustrato nella tabella 2. In aggiunta abbiamo valutato i livelli sierici di LH, FSH, estradiolo, progesterone, cortisolo e fT3 al momento della diagnosi, senza riscontrare differenze significative tra i due gruppi. Tabella 3.
35 Tabella 2 Pazienti eumenorroiche (n.29) Pazienti in amenorrea (n.42) Livello di significatività Età (anni) 22,4 22,5 p > 0,05 Durata dell’amenorrea (anni) 2,1 1,7 p > 0,05 Esercizio fisico (h/settimana) 3,7 4,1 p > 0,05 Tabella 3 LH mUI/ ml FSH mUI/ml E2 pg/ml P ng/ml F µg/dl fT3 pg/ml Pazienti eumenorroiche (n.29) 1,8 5,9 30 0,8 12,8 2,8 Pazienti in amenorrea (n.42) 1,6 5,9 28,1 1 13,3 3,1
In aggiunta, abbiamo analizzato i due gruppi andando a valutare quante pazienti risultassero affette da un vero e proprio disturbo della condotta alimentare, rispetto a quelle in cui il calo ponderale era dovuto a un regime alimentare ipocalorico ma senza la diagnosi di anoressia. E’ emerso che non ci sono differenze significative tra i due gruppi, in quanto la percentuale di diagnosi di anoressia era del 41,3% nel gruppo delle eumenorroiche vs il 40% nel gruppo delle
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pazienti ancora in amenorrea. Abbiamo inoltre studiato quante pazienti, fra i due gruppi, avessero ricevuto una terapia ormonale durante la fase di amenorrea al fine di poter meglio individuare se le pazienti eumenorroiche fossero state in qualche modo avvantaggiate, nel recupero della ciclicità mestruale, dalla terapia. In questo caso si è visto che solo il 34,4% delle pazienti eumenorroiche aveva ricevuto una terapia ormonale prima della ricomparsa spontanea delle mestruazioni, contro l’83% delle pazienti in cui l’amenorrea è perdurata. Anche la percentuale di pazienti con funzionalità tiroidea ridotta non è significativamente differente tra i due gruppi, risultando del 13,7% tra le pazienti eumenorroiche e del 14,2% tra le pazienti in amenorrea. Grafico 1.
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DISCUSSIONE
Il peso corporeo ha un ruolo cruciale sulla regolazione e il rilascio delle gonadotropine. In particolare la percentuale di grasso corporeo ha un ruolo molto importante nella regolazione dell’asse ipotalamo- ipofisi-gonadi. Di conseguenza le donne che vanno incontro a un calo ponderale, in particolare quelle sottopeso, con un BMI < 18,5
0
20
40
60
80
100
Anoressia Terapia ormonale Funz. Tiroidea ridotta Eumenorrea Amenorrea38
kg/mq possono incorrere in periodi di amenorrea secondaria. Si può perdere peso per vari motivi tra cui l’astensione volontaria dall’assunzione di cibo, per digiuno prolungato o per eccessivo esercizio fisico. Ognuna di queste cause può portare alla riduzione della secrezione di gonoadotropine e quindi al non presentarsi del ciclo mestruale. L’anoressia nervosa è responsabile di una buona parte delle cause di amenorrea secondaria. In questi casi le pazienti possono essere gestite in collaborazione con lo psichiatra, ed è essenziale incoraggiare l’aumento di peso. La funzione ovulatoria invece ritorna lentamente al restaurarsi della nutrizione e del peso adeguato. Non è immediato il ritorno del ciclo al recupero del peso normale, potrebbero volerci settimane mesi o anche di più affinchè l’attività ovarica si ripristini. E’ sempre bene comunque tenere monitorati i valori ormonali ed eventualmente intraprendere una terapia ormonale sostitutiva per evitare i problemi correlati alla riduzione della densità minerale ossea, disturbi cardiocircolatori o della sfera psichica e sessuale. L’equilibrio ormonale di una donna è fortemente legato non solo al peso corporeo in senso stretto, ma anche al tipo di nutrienti introdotti con la dieta. Una carenza di acidi grassi, vitamina B6, vitamina A, zinco e magnesio può contribuire
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ad alterare l’assetto ormonale. E’ importante quindi non solo recuperare un peso normale, ma anche seguire una dieta bilanciata in termini di micro e macronutrienti, magari sotto la guida di un nutrizionista. In alcuni casi tutto questo è sufficiente a ripristinare la ciclicità mestruale, ma in altri, l’amenorrea correlata a un dimagrimento può protrarsi. Andrebbero indagati a tal proposito anche altri fattori associati all’amenorrea, in primo luogo i livelli di stress. Molte pazienti, infatti, seguono schemi mentali rigidi non solo quando si tratta di diete ipocaloriche, ma anche quando si trovano a dover gestire diete normocaloriche, finendo per vivere in condizioni di stress continuo, perpetuando comportamenti di ipercontrollo sull’alimentazione. Per il ginecologo non si tratta quindi solo di introdurre una terapia ormonale e incoraggiare l’aumento di peso, ma anche indagare le cause del dimagrimento, magari con il supporto di uno psichiatra e /o uno psicologo al fine di interrompere il circolo vizioso dello stress in cui la maggior parte di queste pazienti vive. La ricomparsa delle mestruazioni quindi non dipende esclusivamente dal peso corporeo e dalla quantità di grasso, ma richiede il ripristino dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (72). In particolare da uno studio del 2016 è emerso che nelle pazienti con
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amenorrea ipotalamica da calo ponderale non c’era stato il ripristino della ciclicità mestruale neppure dopo un anno dal recupero del BMI normale (73). Inoltre il calcolo della percentuale di grasso corporeo non si è dimostrato superiore al semplice calcolo del BMI per predire la normalizzazione del ciclo mestruale, confermando la necessità di includere altre variabili nello studio di queste pazienti (74). A tale scopo è stato studiato il ruolo della leptina e dell’IGF-1 e si è visto che l’IGF-1 (per valori sierici > 342.8 ng/ml) potrebbe essere un marker utile a predire il ripristino dei cicli mestruali in pazienti che hanno recuperato il peso normale (75). Così come l’IGF-1, anche l’estradiolo, l’FSH, l’inibina e l’AMH sono aumentati in quelle pazienti che hanno più possibilità di recuperare cicli mestruali al normalizzarsi del peso corporeo (76,72). In parallelo livelli di cortisolo persistentemente elevati, anche dopo il recupero di un peso ottimale, sono predittivi di una cattiva prognosi e un mancato ritorno delle mestruazioni (77). Certamente anche la leptina, secreta dal tessuto adiposo, gioca un ruolo chiave nel ripristino della funzione ovarica e i suoi livelli risultano aumentati in quelle pazienti in cui si assiste al ritorno delle mestruazioni (78). In ogni caso, avere valori normali di leptina è una condizione
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necessaria ma non sufficiente a garantire il ripristino della ciclicità, ma sono probabilmente coinvolti altri fattori biologici, non ancora del tutto studiati (79).
D’altra parte, se da un lato è vero che l’amenorrea ipotalamica può essere correlata a una restrizione calorica severa, è pur vero che un percentuale compresa tra il 7 e il 40% delle pazienti affette da bulimia presentano delle irregolarità mestruali, compresa l’amenorrea, pur avendo un peso normale. Se ne deduce che in questi casi, l’amenorrea non è diretta conseguenza della perdita di peso, ma della carenza di nutrienti essenziali (80). Il meccanismo d’azione in questi casi è il medesimo, una disfunzione ipotalamica- ipofisaria con ridotti livelli di estradiolo e LH.
Il primo passo da compiere in caso di amenorrea da calo ponderale resta sempre quello di ristabilire un peso normale. Tuttavia non c’è consenso unanime su quale debba essere il target di BMI che queste pazienti dovrebbero raggiungere (81).
Questo target, infatti, sembra essere strettamente individuale, cambiando da soggetto a soggetto in relazione all’età, a fattori genetici e ambientali, allo sviluppo puberale e alle modificazioni dei
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parametri antropometrici in funzione della crescita in caso di pazienti adolescenti.
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