MATERIALI E METOD - LA RADIOTERAPIA STEREOTASSICA NELLE NEOPLASIE POLMONARI IN STADIO INIZIALE

Presso l’Unità Operativa di Radioterapia dell’Ospedale Santa Chiara di Pisa, dal gennaio 2011 è iniziata un’esperienza di radioterapia stereotassica con tecnica VMAT su pazienti con neoplasia primitiva del polmone in stadio iniziale, non candidabili ad intervento chirurgico per età avanzata o comorbidità: dall’aprile 2011 al febbraio 2013 sono stati trattati radiochirurgia o radioterapia stereotassica 39 pazienti, per un totale di 43 lesioni primitive polmonari. I pazienti selezionati, 9 femmine e 30 maschi hanno un’età media di 73 anni (range 56-86).

I sottotipi istologici delle lesioni neoplastiche trattate sono risultati essere adenocarcinoma in 16 casi, carcinoma squamocellulare in 11, in un caso carcinoma neuroendocrino, in un caso carcinoma misto adenosquamoso; 7 lesioni sono state classificate istologicamente come NSCLC, ma l’esiguità del campione bioptico non permetteva la definizione del sottotipo istologico.

In 2 lesioni, malgrado la diagnosi di microcitoma, abbiamo deciso di effettuare SBRT in quanto per le comorbidità presenti i pazienti non erano candidabili ad altra strategia terapeutica.

Nei restanti 5 casi il dato istologico è mancante in quanto non è stato possibile effettuare il prelievo bioptico TC-guidato a causa dell’elevato rischio di complicanze iatrogene in particolare Pneumotorace in pazienti con enfisema cronico, o per la criticità di sede della lesione. In questi casi le metodiche strumentali, come TC o TC/PET sono state utili per definire la natura delle lesioni, valutandone l’evoluzione dimensionale in tempi successivi, o l’ipercaptazione patologica di 18

fluoro-desossiglucosio (fig.17).

Figura 17: Distribuzione dei sottotipi istologici nel nostro campione.

Per ogni paziente è stato confezionato un sistema di immobilizzazione costituito da un materassino contenente aria e sfere di polistirolo che

adenocarcinom a 36% ca squamocellulare 26% microcitoma 5% ca neuroendocrino 2% ca misto 2% NSCLC 17% non effettuato 12%

avvolge il paziente, e sulla cui conformazione viene modellato mediante aspirazione dell’aria con una pompa a vuoto.

Sulla scorta dei dati di letteratura(6,8,12), per ovviare ai movimenti fisiologici dovuti all’atto respiratorio non disponendo di sistemi di controllo del respiro (gating), abbiamo deciso di effettuare in fase di centraggio tre acquisizioni TC con spessore di 2,5 mm, una in respiro libero, una in inspirazione forzata ed una in espirazione forzata, in modo da poter definire la massima escursione della lesione polmonare durante il ciclo respiratorio.

Su ogni singola slide delle 3 sequenze TC è stata disegnata la lesione tumorale (GTV) e successivamente le tre serie TC sono state sovrapposte in modo da poter fondere i tre GTV precedentemente ottenuti in un singolo volume di trattamento; su quest’ultimo è stata applicata un’espansione di 5 mm per arrivare alla definizione finale del Planning Target Volume (PTV), inteso come il volume che deve ricevere la dose totale prescritta.

La contornazione degli organi a rischio (OAR) ed il calcolo della dose sono stati effettuati sulla TC acquisita in respirazione libera: il treatment planning system utilizzato per la contornazione e per il calcolo della dose è stato EclipseTM.

La dimensione media delle lesioni, valutandone il diametro massimo, è di 2,8 cm (range 1,10-7,50) mentre il volume medio del PTV è risultato di 23,76 cc (range 3,93-312,12).

Il trattamento radiochirurgico è stato utilizzato in 15 lesioni con dose totale di 24Gy in 11 casi, 26Gy nei rimanenti 4; le altre 28 lesioni sono state trattate con Radioterapia Stereotassica in 3 frazioni per una dose totale variabile da 27Gy a 42 Gy in base alla tolleranza degli OAR vicini (tab.3).

Frazionamento 9 Gy x 3 10 Gy x 3 12 Gy x 3 13 Gy x 3 14 Gyx 3 Lesioni trattate 4 4 9 1 10

Tabella 3: Rapporto tra schemi di frazionamento e lesioni trattate.

I constraints di dose fanno riferimento ai criteri RTOG (Radiation Therapy Oncology Group), validi sia per i volumi target che per gli OAR (64): nel rispetto degli OAR, la copertura ottimale del PTV è stata valutata tramite il conformity idex (CI) definito come il rapporto tra il volume coperto dall’isodose 95% ed il volume totale del PTV e che in tutti i casi è stato ≈ 1 come richiesto dalle linee guida.

Tutti i pazienti sono stati trattati con arcoterapia volumetrica a modulazione d’intensità (VMAT): in 4 casi il trattamento è stato

effettuato tramite il CLINAC ® DHX e mediante il LINAC TrueBeam™ STx negli altri 39 casi Il follow-up è stato caratterizzato da una prima rivalutazione clinica e strumentale con TC con mdc a 6 settimane dal termine della radioterapia, successivamente ogni 4 mesi per il primo anno e ogni 6 mesi per il secondo.

10. RISULTATI

Con un follow-up mediano di 10,5 mesi (range 2-25), abbiamo osservato un controllo locale di malattia su 35 lesioni trattate di cui 7 risultano in risposta completa, 12 in risposta parziale e 16 stazionarie; in 8 casi abbiamo osservato una ripresa locale di malattia.

I pazienti in controllo locale che hanno sviluppato metastasi a distanza sono 10 mentre in tre casi abbiamo assistito sia ad una ripresa locale di malattia che all’insorgenza di metastasi a distanza; 1 paziente ha sviluppato altra primitività polmonare metacrona che ha richiesto un nuovo trattamento radiochirurgico.

Come stima del controllo di malattia abbiamo calcolato la local progression free survival (LPFS), la disease free survival (DFS) e l’overall survival (OS) a 6 mesi e ad 1 anno che risultano essere del 92.3% e 73.1% per la LPFS, 81% e 55.1% per la DFS e 97.1% e 80.7% per la OS (fig.18).

47 Survival Function Complete Censored 0 5 10 15 20 25 30 Survival Time 0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 1,10 C u m u la ti v e P ro p o rt io n S u rv iv in g Su rv i v a l Fu n c ti o n Co m p l e te Ce n s o re d 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 Su rv i v a l Ti m e 0 ,3 0 ,4 0 ,5 0 ,6 0 ,7 0 ,8 0 ,9 1 ,0 1 ,1 1 ,2 C u m u la ti v e Pro p o rt io n Su rv iv in g Survival Function Complete Censored 0 5 10 15 20 25 30 Survival Time 0,55 0,60 0,65 0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 1,10 C u m u la ti v e P ro p o rt io n S u rv iv in g

Abbiamo poi stratificato i pazienti sia in base allo schema di frazionamento effettuato, singola frazione contro 3 frazioni, sia in base all’energia dei fotoni utilizzata confrontando i flattening filter free versus i fasci di fotoni non-FFF.

Non abbiamo osservato variazioni significative in termini di LPFS (p=0.40) e OS (p=0.64) tra radiochirurgia ed irradiazione frazionata anche se il controllo locale di malattia mostra un trend migliore con il trattamento in singola frazione rispetto alle tre frazioni (fig. 19-20).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

Complete Censored radiochirurgia stereotassi 0 5 10 15 20 25 30 T ime 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50 0,55 0,60 0,65 0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 C u m u la ti v e P ro p o rt io n S u rv iv in g

Figura 19: confronto tra Radiochirurgia e Radioterapia Stereotassica per LPFS

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored radiochirurgia stereotassi 0 5 10 15 20 25 30 T ime 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Cu m u la ti v e P ro p o rt io n S u rv iv in g

Se consideriamo i pazienti che hanno ricevuto un trattamento con BED 100, osserviamo che la LPFS a sei mesi risulta essere del 95% e ad 1 anno del 80.6% mentre l’OS risulta del 100% a sei mesi e 77.3% ad 1 anno (fig.21). Survival Function Complete Censored 0 5 10 15 20 25 30 Survival Time 0,78 0,80 0,82 0,84 0,86 0,88 0,90 0,92 0,94 0,96 0,98 1,00 1,02 1,04 C u m u la ti v e P ro p o rt io n S u rv iv in g Survival Function Complete Censored 0 5 10 15 20 25 30 Survival Time 0,60 0,65 0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 1,10 C u m u la ti v e P ro p o rt io n S u rv iv in g

Figura 21: LPFS ed OS dei pazienti trattati con BED>100.

Se suddividiamo questi pazienti per numero di frazioni osserviamo che per la Radioterapia Stereotassica in 3 frazioni la LPFS a 6 mesi risulta essere del 95.2% e ad 1 anno del 74.9% mentre la OS risulta del 100% a 6 mesi e 82.5% ad 1 anno; confrontando questi dati con il gruppo sottoposto a radiochirurgia non osserviamo differenze statistiche o trend significativi sia per la LPFS (p=0.97) che per la OS (p=0.95) (fig.22).

Cumulativ e Proportion Surv iv ing (Kaplan-Meier) Complete Cens ored

radioc hirurgia s tereotas s i 0 5 10 15 20 25 30 Time 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50 0,55 0,60 0,65 0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 C u m u la tiv e P ro p o rt io n S u rv iv in g

Cumulative Proportion Surv iving (Kaplan-Meier) Complete Censored 0 5 10 15 20 25 30 Time 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50 0,55 0,60 0,65 0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 C u m u la tiv e P ro p o rt io n S u rv iv in g

Figura 22: confronto tra Radiochirurgia e Radioterapia Stereotassica con BED 100 per LPFS e OS

I pazienti deceduti sono stati 12, nessuno per problematiche correlate al trattamento: 3 pazienti per progressione locale di malattia, in 4 casi per malattia metastatica mentre negli ultimi 5 il decesso non era correlato alla malattia neoplastica ma ad arresto cardiaco in 2 pazienti ed a ischemia cerebrale in altri 3. Un solo paziente è stato perso al follow-up dopo 4 mesi e risultava con malattia locale stazionaria. Per quanto riguarda la compliance, il trattamento radioterapico è stato ben tollerato nella maggior parte dei pazienti senza particolare incidenza di tossicità grave e con solo 2 pazienti che hanno sviluppato una tossicità polmonare di grado G2; in un paziente è stata riscontrata tossicità polmonare di grado G1 ed in altri 2 pazienti dolore costale di grado G1; nessun paziente ha necessitato di ricovero ordinario.

11. DISCUSSIONE

Gran parte dei pazienti con neoplasia polmonare in stadio iniziale arriva alla diagnosi in età avanzata, in genere a seguito d’indagini strumentali per patologie concomitanti; la forte associazione col fumo di sigaretta determina la presenza di problematiche di tipo cardio- vascolare o broncopneumonico che possono escludere questi pazienti da un approccio chirurgico.

Nelle neoplasie polmonari in stadio iniziale non suscettibili di escissione chirurgica, la radioterapia con frazionamento convenzionale ottiene uno scarso controllo locale a 5 anni, variabile a seconda degli studi dal 5% al 42% (12, 64-66); la Radioterapia Stereotassica (SBRT) rappresenta oggi una valida alternativa terapeutica per questi pazienti. La SBRT permette di erogare elevate dosi per seduta con schemi di ipofrazionamento, risparmiando i tessuti sani circostanti grazie all’elevato gradiente di dose raggiungibile; da un punto di vista radiobiologico secondo il modello lineare quadratico l’ipofrazionamento garantisce un maggior effetto biologico rispetto al frazionamento convenzionale di 2Gy/frazione, anche se per singole dosi > 10Gy questo modello può non risultare più valido in quanto al meccanismo classico del danno sulle cellule tumorali si associa un

danno endoteliale che provoca il rilascio di fattori pro-apoptotici (53,54).

Se fino a qualche decade fa la Radioterapia Stereotassica era solo di pertinenza intracranica, negli ultimi anni è stata estesa anche in sede extracranica grazie all’evoluzione dei sistemi di treatment planning e dei Linac; l’avvento dell’IGRT con la possibilità di acquisire immagini dell’area trattata in tempo reale, ha inoltre contribuito ad ottimizzare l’erogazione di dose a livello del volume bersaglio riducendo gli errori di localizzazione del target a ≤2 mm , (67,68). La maggior parte degli studi sulla SBRT nel polmone sono retrospettivi e mostrano un controllo locale tra l’80% ed il 100%, ma in queste analisi sono state prese in considerazione un largo spettro di dosi e di frazionamenti per cui risulta difficoltoso definire quale sia lo schema ottimale (fig.23) anche se sembra evidente che per ottenere un elevato controllo locale di malattia sia necessario un frazionamento con BED > 100 Gy2.

Figura 23: Raccolta di studi prospettici sulla SBRT del polmone.

Considerando i risultati della nostra esperienza osserviamo che la LPFS a 6 mesi e ad 1 anno risulta essere del 92.3% e 73.1% mentre la OS a 6 mesi e ad 1 anno è rispettivamente del 97.1% e 80.7% , valori che risultano più bassi di quanto riportato in letteratura (fig.23, tab.4); questa differenza è riferibile in prima ipotesi agli schemi di dose erogata, in quanto possiamo notare che nelle lesioni trattate con BED più alto le percentuali migliorano, risultando simili ai tassi di controllo riportati in letteratura (tab.4). Se consideriamo i pazienti trattati con BED ≈ 100 Gy2 osserviamo che la LPFS a sei mesi risulta essere del

95% e ad 1 anno del 80.6% mentre la OS risulta del 100% a sei mesi e 77.3% ad 1 anno.

54 Trial N° pts Dose Toxicity ≥ G3 LC OS Le QT (69) 32 15-30 Gy single fraction 4 91% 1 anno ≥25Gy 85% 1 anno Fakiris AJ (70) 70 60-66 Gy 3 frazioni 11 88.1% 3 anni 42.7% 3anni Timmeran R (71) 55 60 Gy 3 frazioni 9 97.6% 3 anni 55.8% 3 anni Lagerwaard DJ (72) 206 60 Gy 3 frazioni 5 frazioni 8 frazioni 6 93% 2 anni 64% 2 anni Nagata Y (73) 45 48 Gy 4 frazioni 0 98% 2 anni 82% 3 anni Tab.4: Risultati di studi prospettici con SBRT e BED > 100.

L’importanza di mantenere il BED ad almeno 100 Gy2 è stata

evidenziata in numerosi studi: Olsen (74) ha rilevato un controllo locale a 2 anni del 100% usando un frazionamento di 10 Gy x 5 frazioni (BED 100) contro il 50% di 9 Gy x 5 (BED 86), allo stesso modo Rowe (75) ha riportato un controllo locale a 2 anni del 94% usando un BED ≥100 Gy e dell’80% quando il BED è <100 Gy; Chang (76) ha riportato un controllo locale del 100% con una dose 50 Gy in 4 giorni consecutivi (BED 113 Gy) contro un controllo del 57% usando una dose di 40 Gy (BED 80 Gy).

Nella nostra esperienza abbiamo anche trattato pazienti in frazione singola con dosi > 22 Gy, schema di frazionamento consolidato nel

trattamento di lesioni secondarie in pazienti oligometastatici: dosi in singole frazioni superiori a 22 Gy danno un elevato controllo locale di malattia (77,78), probabilmente per meccanismi di danno diversi da quelli normalmente individuati, come ad esempio la produzione di ceramide (53,54).

Confrontando i risultati che abbiamo ottenuto con la radiochirurgia rispetto alla radioterapia stereotassica in 3 frazioni, abbiamo visto che la LPFS ad 1 anno è del 76,2% nella radiochirurgia mentre nel gruppo della Radioterapia Stereotassica è del 70.8% ma se si considerano solo le lesioni trattate con un BED ≈ 100 Gy la percentuale aumenta raggiungendo l’88.8%; quindi in presenza di un tumore primitivo la radiochirurgia con dosi > 22Gy ottiene un buon controllo locale di malattia ma la radioterapia stereotassica con BED > 100 Gy2 mostra

un controllo locale con percentuali più vicine alla chirurgia.

Non esistono al momento in letteratura dei lavori di confronto tra radioterapia stereotassica versus la chirurgia, auspicabili per il futuro per valutare sia il controllo locale di malattia sia la tossicità delle diverse metodiche; sicuramente se la chirurgia può avere dei limiti legati alla morbidità della procedura, la SBRT si dimostra efficace e quasi sempre fattibile, indipendentemente da dimensioni e sede della lesione (79).

L’estesa variabilità del volume delle lesioni da noi trattate (3,93cc- 312,12cc) ci fa capire come la Radioterapia Stereotassica possa trattare con stessi risultati, sia in termini di controllo locale che di tossicità, lesioni di piccole e grandi dimensioni: anche nel lavoro di David L. Ball non è stata dimostrata evidenza di un aumentato rischio di morte legato alla dimensione del tumore come unica variabile, quindi un’elevata dimensione della lesione non esclude il paziente dal trattamento radioterapico curativo (80,81).

Sicuramente l’avvento delle nuove tecnologie d’irradiazione come la VMAT, ha permesso sia di migliorare ulteriormente la distribuzione di dose che di ridurre i tempi di trattamento, aumentando la compliance di pazienti generalmente anziani e con scarsa tolleranza all’immobilità protratta, requisito essenziale in irradiazioni ad alta precisione. Il contenimento dei tempi d’irradiazione si traduce in un vantaggio terapeutico come evidenziato da Navarria che mostra ad un anno un controllo locale di malattia del 100% con i fasci Flattenig Filter Free rispetto al 92.5% dei fasci classici.

Con i livelli di dose richiesti per raggiungere un buon controllo locale di malattia la tossicità acuta e tardiva risulta contenuta; solo in due pazienti abbiamo osservato una fibrosi polmonare G2 a distanza di 4 mesi dall’irradiazione.

Questi dati trovano riscontro in letteratura in quanto diversi studi confermano una percentuale di tossicità grave in seguito a radioterapia Stereotassica <10% (65,82,83).

12. CONCLUSIONI

La radioterapia Stereotassica risulta essere un trattamento ben tollerato con buone percentuali di risposta. VMAT ed IGRT garantiscono una precisione ed una rapidità di esecuzione superiori rispetto alle metodiche d’irradiazione del passato, come confermato da numerosi dati di letteratura che hanno dimostrato un aumento dell’efficienza della VMAT in termini di tempi di trattamento e conformazione di dose al target rispetto alla tecnica 3D-CRT o alla IMRT. La buona tollerabilità del trattamento è un ulteriore incentivo a valutarla come opzione alternativa alla chirurgia, in quanto la mortalità legata alla SBRT è pressoché nulla e la tossicità acuta e tardiva risulta essere limitata all’insorgenza di polmoniti di grado 2 in percentuale inferiore al 10%.

Gli studi sulla SBRT nel polmone prendono in esame casistiche trattate con un’ampia variabilità di dosi e frazionamenti per cui risulta difficoltoso definire quale sia lo schema ottimale anche se sembrerebbe evidente che per raggiungere un controllo locale di malattia simile a quanto ottenuto con la chirurgia sia necessario un frazionamento con BED > 100 Gy2, come confermato anche dalla

miglioramenti potranno essere possibili nel prossimo futuro con la maggior diffusione di sistemi di controllo del respiro, come ad esempio il gating respiratorio che ci permetteranno di aumentare ulteriormente la precisione nell’irradiazione di piccoli volumi riducendo al minimo il coinvolgimento del tessuto sano potendo così portare a più elevati valori la dose totale erogata.

13. BIBLIOGRAFIA

1. Thomas P, Rubinstein L. Cancer recurrence after resection: T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 1990; 49:242-246.

2. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al. Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected Stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109:120-129. 3. Mountain CF, Lukeman JM, Hammar JM. Lung cancer classification: The relationship of

disease extent and cell type to survival clinical trials population. J Surg Oncol 1987; 35: 147-156.

4. Mountain CF. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 1997; 111:1710-1717.

5. Rowell NP and Williams CJ. Radical radiotherapy for stage I/II non-small cell lung cancer in patients not sufficently fit for or declining surgery (medically inoperable) : a systemic review. Thorax 2001; 56:628-638.

6. Qiao X, Tullgren O, Lax I, Sirzen F and Lewensohn R. The role of radiotherapy in treatment of stage I non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2003; 41: 1-11.

7. Buyyounousky MK, Balter P, Lewis B, et al. Stereotactic body radiotherapy for early- stage non-small cell lung cancer: report of the ASTRO Emerging Technology Committee. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 78: 3-10.

8. Nagata Y, Takayama K, Matsuo Y, et al. Clinical outcomes of a phase I/II study of 48 Gy of stereotactic body radiotherapy in 4 fractions for primary lung cancer using a stereotactic body frame. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: 1427-1431.

9. Timmerman R, Paulus R, Galvin J, et al. Stereotactic body radiation therapy for inoperable early-stage lung cancer. JAMA 2010; 303: 1070-1076.

10. Bral S, Gavaert T, Linthout N, et al.Prospective, risk-adapted strategy of stereotactic body radiotherapy for early-stage non-small cell lung cancer: result of a Phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 80:1343-1349.

11. Taremi M, Hope A, Dahele M, et al. Stereotactic body radiotherapy for medically inoperable lung cancer: prospective, single-center study of 108 consecutive patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 82: 967-973.

12. Onishi H, Shirato H, Nagata Y, et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy (HypoFXSRT) for stage I non-small cell lung cancer: update results of 257 patients in a Japanese multi-institutional study. J Thorac Oncol 2007; 2 ( 7 Suppl 3 ): S94-S100.

13. Benedict SH, Cardinale RM, Wu Q, Zwicker RD, Broaddus WC and Mohan R. Intensity- modulated stereotactic radiosurgery using dynamic micro-multileaf collimation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50:751-758.

14. Videtic GM, Stephans K, Reddy C, et al. Intensity-modulated radiotherapy-based stereotactic body radiotherapy for medically inoperable early-stage lung cancer: excellent local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 77: 344-329.

15. McGranth SD, Matuszak MM, Yan D, Kestin LL, Martinez AA and Grills IS. Volumetric modulated arc therapy for delivery of hypofractionated stereotactic lung radiotherapy: A dosimetric and treatment efficiency analysis. Radiother Oncol 2010; 95:153-157.

16. Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th edition. Saunders 2005, p. 761, Fig. 15.44a

17. Peters S, Adjei AA, Gridelli C et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC):ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23(Suppl 7): vii56–vii64.

18. Van Klaveren RJ, Oudkerk M, Prokop M et al. Management of lung nodules detected by volume CT scanning. N Engl J Med 2009; 361: 2221–2229.

19. Aberle DR, Adams AM, Berg CD et al. Reduced lung-cancer mortality with low dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011; 365: 395–409

20. Aberle DR, Abtin F, Brown K. Computed tomography screening for lung cancer: Has it ﬁnally arrived? Implications of the national lung screening trial. J Clin Oncol 2013; 31: 1002–1008.

21. Gould MK, Donington J, Lynch WR et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: When is it lung cancer?: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2013; 143(Suppl 5): e93S–e120S.

22. Macmahon H, Austin JH, Gamsu G et al. Guidelines for management of small pulmonary nodules detected on CT scans: a statement from the Fleischner Society. Radiology 2005; 237: 395–400.

23. Naidich DP, Bankier AA, MacMahon H et al. Recommendations for the management of subsolid pulmonary nodules detected at CT: a statement from the Fleischner Society. Radiology 2013; 266: 304–317.

24. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classiﬁcation of malignant tumours. J Thorac Oncol 2007; 2:706– 714.

25. Vansteenkiste J, Dooms C, De Leyn P. Early stage non-small-cell lung cancer: challenges in staging and adjuvant treatment: evidence-based staging. Ann Oncol 2010; 21(Suppl 7): vii189–vii195.

26. Silvestri GA, Gonzalez AV, Jantz MA et al. Methods for staging non-small cell lung cancer: diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest

Nel documento LA RADIOTERAPIA STEREOTASSICA NELLE NEOPLASIE POLMONARI IN STADIO INIZIALE NON OPERABILI (pagine 42-67)