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INDICE
1 INTRODUZIONE Pag. 2
2 EPIDEMIOLOGIA Pag. 5
3 CLASSIFICAZIONE ISTOPATOLOGIA Pag. 11
4 DIAGNOSI DEL NSCLC Pag. 17
4.1 Screening del tumore del polmone Pag. 17
4.2 Diagnosi e completamento di stadiazione Pag. 18
4.3 Follow-up Pag. 22
5 STADIAZIONE Pag. 24
6 APPROCCI TERAPEUTICI Pag. 28
6.1 Chirurgia Pag. 28
6.2 Chemioterapia Pag. 29
6.3 Termoablazione Pag. 30
6.4 Radioterapia Pag. 30
7 CENNI DI RADIOBIOLOGIA Pag. 32
8 RADIOTERAPIA STEREOTASSICA Pag. 36
9 MATERIALI E METODI Pag. 42
10 RISULTATI Pag. 47
11 DISCUSSIONE Pag. 52
12 CONCLUSIONI Pag. 59
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1.INTRODUZIONE
Il tumore del polmone è la causa principale di mortalità per cancro nel mondo, con oltre un milione di morti ogni anno; la variante non a piccole cellule rappresenta la percentuale maggiore di casi (85%). La maggiore probabilità di cura si ha nella popolazione di pazienti con diagnosi di tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio precoce, soprattutto nei carcinomi allo Stadio IA (T1N0M0) e IB (T2N0M0).
La maggior parte dei pazienti con NSCLC primitivo si presenta con una malattia avanzata; solo il 20% circa dei pazienti si presenta in stadio I.
Il “gold standard” nel trattamento di questo tipo di tumori è la resezione chirurgica, in particolare la lobectomia con la valutazione sistematica dei linfonodi mediastinici, che anche se gravata da una mortalità post-operatoria significativa del 1-5% a 30 giorni (1-4), può garantire percentuali di controllo locale del 90% circa ed una sopravvivenza a 5 anni approssimativamente del 70-80% per lo stadio IA e del 60-70% per lo stadio IB. Circa un quarto dei pazienti affetti da NSCLC in stadio I si presenta alla diagnosi in età avanzata con
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associate multiple comorbitidà che controindicano l’exeresi chirurgica.
Per questi pazienti esistono trattamenti alternativi che includono radioterapia, targeted therapy, l'ablazione con radiofrequenze, la crioterapia, e solo per alcune situazioni cliniche particolari è indicato esclusivo follow-up.
La Radioterapia (RT) convenzionale con una dose di 60 Gy storicamente ha mostrato uno scarso controllo locale, con una sopravvivenza a 5 anni limitata al 15-30 % (5,6): questi risultati sono da attribuire ad una dose totale insufficiente per il controllo di malattia, ma la possibilità di dose-escalation è limitata dal maggior rischio di tossicità sul parenchima polmonare.
Queste limitazioni della RT convenzionale sono state superate grazie al miglioramento delle conoscenze di radiobiologia ed all’evoluzione tecnologica, che hanno permesso di sviluppare nuove metodiche di irradiazione come la Radioterapia stereotassica (SBRT).
La Radioterapia stereotassica è una forma di RT ad alta precisione che permette di erogare dosi elevate per frazione su piccoli volumi con un elevato gradiente di dose (7): questa tipologia di trattamento ha ridotto la percentuale di recidiva locale a meno del 10%, raggiungendo le percentuali di controllo locale ottenute dalla chirurgia nei pazienti agli
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stadi precoci del NSCLC (8-12). L’introduzione nella pratica clinica della radioterapia ad intensità modulata (IMRT) e dell’arcoterapia volumetrica modulata (VMAT) ha permesso un ulteriore miglioramento dell’indice terapeutico nei trattamenti stereotassici, grazie ad una migliore copertura del volume tumorale con al contempo un maggiore risparmio dei tessuti sani (13-15).
In questo lavoro vogliamo analizzare l'esperienza dell’Unità Operativa di Radioterapia dell'Università di Pisa nell'utilizzo della SBRT con tecnica VMAT, in pazienti con tumore del polmone in stadio iniziale analizzando risultati e tossicità.
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1. EPIDEMIOLOGIA
Figura 1: Tasso di mortalità per cancro standardizzato per età – dati WHO 2004
Secondo il prof. Robert A. Weinberg, docente di genetica presso il MIT di Boston, “se abbiamo vissuto abbastanza a lungo, prima o
dopo ci ammaliamo tutti di cancro”. La crescente diffusione della
patologia neoplastica a livello mondiale è infatti principalmente correlata con il progressivo incremento dell'aspettativa di vita, in particolare nei paesi più industrializzati (fig.1).
Il tumore polmonare rappresenta, a livello mondiale, la patologia neoplastica più diffusa, sia in termini d’incidenza che di mortalità. Secondo i dati dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, nel 2008 i nuovi casi di neoplasia del polmone ammontavano a oltre 1,6 milioni, e i decessi a 1,4 milioni. Il tasso d’incidenza più elevato si presenta nel sesso maschile con 1,1 milioni rispetto ai 0,5 milioni del sesso
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femminile; tuttavia l'incidenza del tumore polmonare nel sesso femminile è crescente, a causa soprattutto della minore o più tardiva risposta da parte delle donne alle campagne di prevenzione relative al tabagismo.
Per fattori ambientali, professionali, comportamentali e per la più lunga aspettativa di vita, le regioni in cui il tumore al polmone è maggiormente diffuso sono rappresentate dai paesi più sviluppati: circa un terzo dei casi si presenta negli Stati Uniti e nell'Unione Europea. Il rischio di sviluppare un tumore al polmone nel corso della vita, negli USA, ammonta per gli uomini all'8%, per le donne al 6%. Il carcinoma polmonare è tuttora meno diffuso, al contrario, nei paesi in via di sviluppo; è tuttavia un problema emergente anche in paesi come la Cina e l'India, dove nel complesso i nuovi casi, nel solo 2008, ammontavano a 579.000.
La distribuzione della patologia neoplastica polmonare in ambito europeo è particolarmente differenziata per genere: l'incidenza, per i maschi, è particolarmente elevata nei paesi dell'Europa Orientale, al contrario, per le femmine, è massima nei paesi dell'Europa Settentrionale, quali ad es. i paesi scandinavi e il Regno Unito; l'Italia si colloca in posizione intermedia fra le nazioni europee, con
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incidenza più sfavorevole per quel che riguarda la popolazione maschile (fig.2).
Mortalità nei maschi - 2006 Mortalità nelle femmine – 2006
Figura 2: Rappresentazione grafica della distribuzione della mortalità per carcinoma polmonare nei maschi e nelle femmine rispettivamente.
Nel 2010, secondo i dati Istat, i decessi per tumore polmonare in Italia ammontavano a 33.619 (di cui 2.268 in Toscana, e 223, in particolare, nella provincia di Pisa). Per il 75% si trattava di pazienti di sesso maschile; tuttavia, considerando con attenzione l'evoluzione delle serie storiche dal 1970 ad oggi (così come riportate dalla banca dati Tumori.net), osserviamo come il picco di mortalità per il sesso maschile sia stato raggiunto a metà anni '90, con 90 morti ogni 100.000 abitanti, poi attestato a 70/100.000.
Per quanto riguarda le donne, il trend mostra un significativo peggioramento nel tempo, con un tasso di mortalità che, partendo da 6
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casi su 100.000 abitanti nel 1970, ha raggiunto nel 2010 i 20 decessi per neoplasia polmonare ogni 100.000 abitanti. Ancora più preoccupanti sono i dati relativi alla fascia di età fra i 20 e i 44 anni, in cui sono praticamente annullate le differenze fra sesso maschile e femminile.
Tuttavia in Italia, sia il trend d’incidenza che quello di mortalità, registrano un’evoluzione positiva (fig.3):
Figura 3:Incidenza e Mortalità del carcinoma polmonare(1970-2010).
In Italia, l’età media alla diagnosi è di circa 65 anni, ma oltre un terzo di nuovi casi è diagnosticato in soggetti di età superiore ai 70 anni. La mortalità è massima tra 70 ed 80 anni per il sesso maschile, mentre per
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il sesso femminile risulta essere più tardiva, ovvero fra gli 80 e 84 anni.
Da proiezioni statistiche dei tassi standardizzati d’incidenza e mortalità per tumore polmonare in Italia al 2020 risulta che l'incidenza dovrebbe essere in diminuzione negli uomini ma in deciso aumento nelle donne. La valutazione della sopravvivenza utilizzando gli stessi parametri temporali, mostra andamento analogo (fig.4)
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Figura 4: Proiezioni dei tassi standardizzati d’incidenza e mortalità per uomini e donne fino al 2020
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3. CLASSIFICAZIONE ISTOPATOLOGICA
La classificazione istopatologica WHO (2004) dei tumori del polmone si basa essenzialmente su criteri istologici rilevati dall’esame in microscopia ottica dei preparati in ematossilina-eosina. E’ indicato riportare i risultati di eventuali tecniche ancillari (quali istochimica ed immunoistochimica) quando esse siano indicative ai fini diagnostici (es. carcinoma neuroendocrino a grandi cellule). Il maggior numero di casi (90-95%) è rappresentato da tumori maligni di origine epiteliale (carcinomi) mentre solo il 5% dai carcinoidi bronchiali e il 2-5% da tumori mesenchimali.
L'Organizzazione mondiale della sanità prevede la divisione in quattro principali tipi istologici (tumori epiteliali maligni, tumori mesenchimali, tumori epiteliali benigni, tumori linfoproliferativi); tuttavia, ai fini terapeutici e prognostici è opportuno dividere le neoplasie polmonari in due grandi gruppi, definiti come carcinomi polmonari non a piccole cellule (NSCLC) e carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC). Nel sesso maschile l'istotipo più frequente è rappresentato dal carcinoma polmonare a cellule squamose (32%) e dall'adenocarcinoma polmonare (23%), mentre il carcinoma a piccole
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cellule è presente solo nell'8% dei casi; nel sesso femminile, invece, l'istotipo più frequente è rappresentato dall'adenocarcinoma (33%). I tumori NSCLC costituiscono la maggioranza dei tumori polmonari, al loro interno si possono distinguere diversi sottotipi istologici, tra i quali:
Carcinoma a cellule squamose (o carcinoma squamoso o carcinoma
epidermoide):
Tumore epiteliale maligno caratterizzato dalla presenza di fenomeni di cheratinizzazione e/o ponti intracellulari (fig.5). Costituisce il 30% delle forme dei carcinoma del polmone (16).
Figura 5:Carcinoma a cellule squamose ben differenziate che dimostra cheratinizzazione (N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th edition).
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Adenocarcinoma :
Tumore epiteliale maligno con differenziazione ghiandolare o con produzione di muco caratterizzato da pattern di crescita acinare, papillare, bronchioloalveolare, solido con produzione di muco o dalla commistione di diversi quadri architetturali (fig.6). Rappresenta circa il 40% delle neoplasie polmonari ed è la forma più comune nei non fumatori (16).
Figura 6: Immagine istopatologica di adenocarcinoma, colorazione ematossilina-eosina. (Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th edition.)
Carcinoma bronchiolo-alveolare :
Talvolta considerato come ulteriore sottotipo dell'adenocarcinoma bronchiale. E’ un raro tipo di adenocarcinoma che deriva probabilmente dalle cellule dei bronchioli terminali o dalle cellule di
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rivestimento degli alveoli (fig.7). La crescita può essere nodulare, circondata da tessuto normale compresso.
Figura 7: Immagine istopatologica di carcinoma bronchioloalveolare colorazione ematossilina-eosina. (N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th edition.)
Carcinoma a grandi cellule :
Carcinoma non a piccole cellule indifferenziato privo dei caratteri citologici ed architetturali del carcinoma a piccole cellule, privo inoltre di differenziazione ghiandolare o squamosa (fig.8). Il carcinoma a grandi cellule rappresenta il 10-15% di tutti i tumori del polmone (16).
Figura 8:Immagine istopatologica di carcinoma a grandi cellule, colorazione ematossilina-eosina. (Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th edition).
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Il carcinoma a piccole cellule (SCLC o Microcitoma) è un’entità
patologica ben distinta dai precedenti istotipi; è un tumore estremamente maligno, con elevatissima mortalità e che si sviluppa in un contesto patogenetico molecolare differente rispetto ai NSCLC. La malignità tipica di questi tumori viene definita dal decorso clinico estremamente rapido, dalla precocissima capacità di metastatizzare e dall'associazione con sindromi paraneoplastiche; in ambito clinico viene considerata malattia già metastatica all’esordio. Istologicamente è un tumore epiteliale maligno costituito da cellule di piccole dimensioni con scarso citoplasma, limiti cellulari poco definiti, cromatina nucleare finemente granulosa e assenza di nucleoli o nucleoli di piccole dimensioni. Le cellule sono tonde, ovali o fusate (fig.9). I fenomeni necrotici sono generalmente estesi e l’indice mitotico è alto. L’istotipo a piccole cellule rappresenta il 20-25% di tutti i tumori del polmone (16).
Figura 9:Immagine istopatologica di carcinoma a piccole cellule, colorazione ematossilina-eosina. (Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th edition)
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Nei carcinomi polmonari il grading istologico si applica solo ai carcinomi a cellule squamose ed agli adenocarcinomi. Il carcinoma a piccole cellule, i carcinomi a grandi cellule ed i carcinomi sarcomatoidi sono scarsamente differenziati per definizione (tab. 1).
GX Il grado non è valutabile
G1 Ben differenziato
G2 Moderatamente differenziato
G3 Poco differenziato
G4 Indifferenziato
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4. DIAGNOSI DEL NSCLC
4.1 Screening del tumore del polmone
La maggior parte dei pazienti affetti da NSCLC presenta una sintomatologia evidente solo in stadio avanzato (17), per cui pochi sono i casi diagnosticati in fase iniziale. A tale proposito in passato, analogamente a quanto effettuato sulla popolazione a rischio in altre forme tumorali, è stata ipotizzata l’attivazione di programmi di screening anche per questa patologia, con la finalità di ridurre la mortalità mediante la diagnosi precoce. In passato è stato valutato il ruolo di metodiche semplici ed a basso costo, come la radiografia del torace, ma la scarsa sensibilità di questa metodica nell’identificare lesioni di piccole dimensioni ne ha determinato il precoce abbandono (18).
In trial più recenti è stato studiato l’utilizzo della tomografia computerizzata a bassa dose (LDCT), risultata più sensibile nella visualizzazione dei piccoli noduli polmonari: il National Lung Screening Trial (NSLT) ha confrontato l’utilizzo della LDCT versus l’Rx torace in 53.454 forti fumatori con età compresa tra 55 e 74 anni
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e grazie alla diagnosi precoce permessa dalla LDCT è stata rilevata una riduzione del 20% nelle morti correlate al tumore del polmone in tutte le varianti istologiche (19). Lo screening con la LDCT potrebbe ridurre quindi l’incidenza di mortalità correlata alla neoplasia, tuttavia al momento non è applicabile sulla popolazione a larga scala perché prima devono essere risolti problemi come l’ottimizzazione del timing, la metodologia dell’esame TC e soprattutto i costi sanitari (18-20).
4.2 Diagnosi e completamento di stadiazione
Le neoplasie del polmone in stadio iniziale in genere sono asintomatiche ed in tali casi la diagnosi avviene in modo incidentale tramite TC o Rx torace eseguiti per altre problematiche cliniche; in caso di lesioni localizzate in prossimità dei grossi bronchi, tosse ed emoftoe possono essere la sintomatologia clinica di esordio.
Una volta accertata alla TC la presenza di un nodulo polmonare, si procede con la Broncoscopia a fibre ottiche, procedura atta a valutare l’alto albero bronchiale e utile alla tipizzazione istologica tramite brushing e lavaggio bronchiale: tale esame consente la diagnosi di malignità nel 90% delle lesioni visibili, nel 60% di lesioni periferiche
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ed in meno del 30% dei casi quando la lesione ha dimensioni inferiori ai 2 cm (17).
In caso di negatività del risultato della broncoscopia ci si può avvalere di procedure più invasive come la biopsia TC o eco guidata trans-toracica o biopsia con toracoscopia video-assistita (VATS) (21-23).
In alcuni casi le procedure più invasive possono essere controindicate sia per la localizzazione della lesione, che potrebbe essere difficile da raggiungere, sia per le possibili comorbitità presenti in questa tipologia di pazienti. In mancanza di una specifica istologica può essere indicato seguire l’evoluzione del reperto strumentale, dato che in genere la rapida crescita dimensionale di un nodulo in soggetti fumatori di età superiore ai 40 anni depone per la natura maligna della lesione, mentre la presenza di calcificazioni all’interno di una lesione solida nodulare rimasta stabile per almeno 2 anni potrebbe suggerirne anche un’eziologia benigna. In questi casi a diagnosi dubbia, il completamento con TC/PET spesso può fornire informazioni utili alla definizione diagnostica in quanto noduli che presentano un SUV>2,5 hanno un’elevata probabilità di essere maligni. Le lesioni sub-centimetriche rappresentano un limite all’impiego di questa metodica in quanto non è in grado di valutare ipercaptazioni patologiche su lesioni < 5 mm.
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Per facilitare la scelta delle più appropriate metodiche di imaging sono stati redatti degli algoritmi diagnostici che servono da guida nell’inquadramento della patologia nodulare polmonare e suggeriscono un iter operativo: partendo dalla TC/PET si possono scegliere esami diagnostici appropriati per il completamento della stadiazione fino ad arrivare all’approccio terapeutico consigliato dalle linee guida per il singolo caso preso in esame (fig.10).
Figura 10:Algoritmo suggerito per lo staging linfonodale locoregionale nei pazienti con NSCLC non metastatico (De Leyn P, Lardinois D, Van Schil PE et al. ESTS guidelines for preoperative
lymphnode staging for non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2007; 32: 1–8).
Una volta accertata la presenza di neoplasia polmonare è necessario provvedere al completamento di stadiazione anche se l’incidenza di lesioni secondarie negli stadi iniziali di malattia è molto bassa.
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La TC total body è un esame indispensabile per valutare sia la presenza di linfonodi metastatici a carico del mediastino sia per valutare la presenza di metastasi a carico del fegato, surrene, linfonodi sottodiaframmatici e segmenti ossei, sedi elettive di localizzazioni secondarie; in alcuni istotipi come l’adenocarcinoma ed il microcitoma, data la loro frequente disseminazione metastatica a carico del Sistema Nervoso Centrale, il completamento di stadiazione deve comprendere la TC dell’encefalo.
L’assenza di adenopatie mediastiniche ha un alto valore prognostico sul rischio di disseminazione metastatica di malattia; d’altro canto la presenza di linfoadenopatie ilari aumenta la probabilità di diffusione microscopica alle stazioni del mediastino, anche se non evidenziabile nelle immagini diagnostiche (24-26). Nei pazienti con linfoadenopatia mediastinica rilevata all’imaging, è raccomandato come primo accertamento la conferma istologica sul tessuto linfonodale (27) preferibilmente tramite campionamento endoscopico ecoguidato con accesso endobronchiale (EBUS) o trans-esofageo (EUS), essendo queste metodiche più economiche e meno invasive della mediastinoscopia, da effettuare solo in caso di negatività delle precedenti indagini (28).
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Nei pazienti indirizzati a chirurgia radicale, la stratificazione del rischio è molto importante: se i test di funzionalità polmonare indicano un volume espiratorio forzato al 1° secondo (FEV1) ed una
capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) >80%, i pazienti possono essere sottoposti a chirurgia senza ulteriore valutazione polmonare (29); se invece il FEV1 o la DLCO sono <80%,
deve essere effettuata un’ergospirometria per stratificare il rischio di mortalità o di complicanze postoperatorie: i pazienti che presentano un consumo massimale di ossigeno (VO2 max) >20 ml/kg/min sono
suscettibili di chirurgia, mentre quelli con un VO2 max <10 ml/kg/min
per elevato rischio di complicanze postoperatorie possono essere indirizzati a terapie alternative (29-31).
4.3 Follow-up
Non esistono attualmente lavori prospettici comparativi circa quale sia il follow-up più efficace nei pazienti NSCLC non metastatici (32). Considerato che almeno i 2/3 delle recidive si manifestano nei primi 2-3 anni dopo il trattamento (33), una valutazione ogni 3-6 mesi è raccomandata per i primi 2-3 anni, dopodiché diventerà annuale; durante il follow-up è necessario effettuare esame obiettivo e TC torace, per valutare sia le complicanze del trattamento effettuato, sia
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per la ricerca di possibili recidive o secondi primitivi metacroni, che si presentano nel 5-10% dei pazienti.
Dal momento che il fumo è la prima causa di tumore del polmone, responsabile di ≈ l’80% dei casi, la sua cessazione è una tappa obbligatoria per i pazienti con NSCLC, specialmente in quelli con lesioni in stadi precoci (34,35).
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5. STADIAZIONE
La stadiazione del carcinoma polmonare secondo il sistema TNM é oggi il mezzo universalmente accettato per una corretta stima su prognosi, trattamento e valutazione dei risultati. Tale sistema classificativo consente una descrizione anatomica della neoplasia in base alla valutazione di tre parametri: estensione del tumore primario (fattore T), coinvolgimento linfonodale (fattore N) e metastasi a distanza (fattore M) sia di tipo clinico, ovvero basato sull’imaging (cTNM), sia patologico (pTNM) basato sui dati anatomo-patologici dell’exeresi chirurgica (fig.11,12).
Tumore primitivo (T)
TX
Tumore primitivo non accertabile oppure tumore accertato con esame citologico dell’espettorato o del broncolavaggio positivi per la presenza di cellule maligne ma non visualizzato da metodiche radiologiche o da broncoscopia
T0 Tumore primitivo non evidenziabile
Tis Carcinoma in situ
T1
Tumore di dimensione maggiore ≤3cm circondato da parenchima polmonare o da pleura viscerale, senza invasività, dimostrata broncoscopicamente, in sede più prossimale al bronco lobare
T2
Tumore con le seguenti caratteristiche dimensionali e di diffusione:
dimensione >3cm
coinvolge il bronco principale, a distanza di 2 cm o più dalla carena
invade la pleura viscerale
associato ad atelettasia e/o polmonite che si estende alla regione ilare senza coinvolgere l’intero polmone
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T3
Tumore di qualsiasi dimensione che invade direttamente una delle seguenti strutture: parete toracica, diaframma, pleura mediastinica, pericardio parietale; oppure un tumore del bronco principale che dista dalla carena meno di 2 cm senza coinvolgerla; o tumore associato ad atelettasia o polmonite di un intero polmone
T4
Tumore di qualsiasi dimensione che invade una delle seguenti strutture: mediastino, cuore, grandi vasi, trachea, esofago, corpi vertebrali, carena; noduli separati nello stesso lobo; tumore associato a versamento pleurico maligno
Linfonodi (N)
NX Linfonodi regionali non valutabili
N0 Assenza di metastasi linfonodale
N1 Metastasi ai linfonodi peri-bronchiali omolaterali e/o ilari omolaterali e/o intra-parenchimali, compreso l’interessamento linfonodale per estensione diretta del tumore
N2 Metastasi ai linfonodi mediastinici omolaterali e/o sub-carenali
N3 Metastasi a linfonodi mediastinici contro laterali e/o ilari contro laterali, scaleni omolaterali e/o contro laterali, sopraclavicolari
Metastasi a distanza (M)
MX Metastasi a distanza non valutabili
M1 Assenza di metastasi a distanza
M2 Presenza di metastasi a distanza; nodulo/i tumorali separati in un lobo diverso (omolaterale o controlaterale)
25 Stadio 0 Tis N0 M0 Stadio IA T1a,b N0 M0 Stadio IB T2a N0 M0 Stadio IIA T2b N0 M0 T1a,b N1 M0 T2a N1 M0 Stadio IIB T2b N1 M0 T3 N0 M0 Stadio IIIA T1a,b; T2a,b N2 M0 T3 N1,N2 M0 T4 N0,N1 M0 Stadio IIIB T4 N2 M0 Ogni T N3 M0
Stadio IV Ogni T Ogni N M1
Figura 12: suddivisione in stadi di malattia
Un importante articolo dell’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) pubblicato da Peter Goldstraw nell’ Agosto 2007 ha recentemente valutato in tutti i sottogruppi istologici polmonari le correlazioni tra stadiazione e prognosi in modo da individuare gli indicatori sui quali intervenire per migliorare l’aspettativa di vita di questi pazienti, che nel periodo di osservazione 1999 - 2007 presentavano una sopravvivenza globale a 5 anni limitata
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al 15.6% (36). Dalla revisione della letteratura il parametro T pare sia fattore indipendente nella prognosi di queste neoplasie e la dimensione, la presenza di noduli satelliti nello stesso lobo o in altro lobo ipsilaterale e la disseminazione pleurica sono considerati fattori prognostici rilevanti sia nelle stadiazioni cliniche che patologiche (fig.13).
Figura 13:Curve di sopravvivenza percentuale a 5 anni basate sulla stadiazione dei tumori del polmone non a piccole cellule (Mountain CF. Revisions in the International System for Staging
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6. APPROCCI TERAPEUTICI
6.1 Chirurgia
La chirurgia è il trattamento d’elezione nella cura dei NSCLC in stadio precoce e la tipologia di exeresi più indicata risulta essere la lobectomia: il trial LSCG 821 ha confrontato lobectomia vs chirurgia limitata come segmentectomia o resezione atipica, dimostrando un aumento di recidiva locale fino al 75% per la chirurgia limitata, con una morbidità perioperatoria similare nei due gruppi(37).
Al momento dell’atto chirurgico è fondamentale effettuare un campionamento delle stazioni linfonodali, anche se clinicamente non sono evidenti adenopatie ilo-mediastiniche; in pratica clinica non è ancora standardizzato il tipo d’intervento a carico dei linfonodi in quanto i trials randomizzati non hanno evidenziato differenze significative tra sampling e linfoadenectomia estesa (38,39).
Attualmente l’estensione della dissezione linfonodale, come suggerito dall’Associazione Internazionale per lo Studio del Tumore Polmonare (IASLC), deve garantire l’exeresi di un minimo di 6 linfonodi/stazioni, tre dei quali dovrebbero essere mediastinici inclusa la stazione sotto-carenale (40).
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Sempre più spesso viene scelto l’accesso chirurgico mini-invasivo (VATS lobectomy) in quanto una revisione sistematica ha rilevato un miglioramento della sopravvivenza a 5 anni e una diminuzione della diffusione sistemica di malattia in quei pazienti sottoposti alla lobectomia VATS (41), ed un’altra meta-analisi ha riportato una diminuzione delle complicanze iatrogene (42).
Coloro che rifiutano la procedura chirurgica o che non possano effettuare tale trattamento per età e/o comorbidità associate, dovrebbero essere informati circa altre opzioni terapeutiche come la SBRT o la termoablazione.
6.2 Chemioterapia
I dati riguardanti la chemioterapia esclusiva sono scarsi, in quanto per questo stadio di malattia è preferibile l’uso di metodiche ablative lasciando la terapia sistemica per eventuale ripresa di malattia o insorgenza di metastasi.
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6.3 Termoablazione
La termoablazione con radiofrequenza dei tumori polmonari in stadio iniziale è una possibile opzione terapeutica in presenza di pazienti non candidabili a chirurgia. La tecnica consiste nel posizionare un agoelettrodo al centro del tumore da trattare; il passaggio della corrente elettrica alternata attraverso l’ago porta al riscaldamento per frizione del tessuto circostante, causando la necrosi coagulativa del tessuto tumorale.
I dati di letteratura (43-45) riportano tassi di sopravvivenza del 97% ad un anno, 73% a tre anni, e 56% a 5 anni (43); non ci sono ancora dati certi sull’effettivo controllo locale per questo tipo di trattamento poiché nessuno studio prende in considerazione questo parametro (44), anche se è stato evidenziato che lesioni con diametro >3 cm si associano ad una recidiva locale significativamente più frequente (45).
6.4 Radioterapia
Nei pazienti inoperabili una possibile opzione terapeutica è rappresentata dalla radioterapia transcutanea, che storicamente ha consentito di ottenere un controllo locale stimato del 30-70% come
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riportato in vari studi, pur con una sopravvivenza a 5 anni limitata al 15-30% (5,6) utilizzando tecniche convenzionali e dosi di 60 Gy con frazionamento standard di 2.0 Gy/frazione
L’introduzione nella pratica clinica della radioterapia stereotassica (SBRT) ha migliorato il controllo locale, che risulta sovrapponibile a quello della chirurgia.
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7. CENNI RADIOBIOLOGICI
Il NSCLC è un tumore che mostra elevata ripopolazione cellulare quindi per ottenere un buon controllo di malattia con la terapia radiante sarebbe necessaria una dose totale superiore a 85Gy utilizzando schemi di frazionamento tradizionale, aumentando così significativamente la tossicità acuta e tardiva in particolare a livello del parenchima polmonare (46): la necessità di contrarre il tempo totale di trattamento per ridurre il fenomeno della ripopolazione ha determinato l’introduzione nella pratica clinica di frazionamenti non convenzionali della dose come l’ipofrazionamento, che prevede una maggiore dose per frazione con riduzione della dose totale erogata e del tempo di trattamento.
Gli effetti biologici prodotti dalle radiazioni ionizzanti sulle cellule sono valutati con modelli statistici e attualmente il modello lineare quadratico (LQ) è quello di scelta per descrivere l’andamento delle curve di sopravvivenza cellulare.
Secondo questo modello ci sono 2 componenti che determinano la morte cellulare da radiazioni: una componente alfa proporzionale alla dose somministrata (α) ed una βeta proporzionale al quadrato della dose (β).
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La componente α rappresenta un danno del DNA non recuperabile in cui il rapporto dose/effetto è lineare perciò anche piccole dosi sono in grado di provocarlo; la componente βindica l’esistenza di processi di recupero cellulari, per superare i quali la dose deve aumentare in maniera quadratica. La dose alla quale il logaritmo di morte cellulare dovuto alle due componenti è uguale, viene indicata come rapporto
α/β ed è indice della radiosensibilità dei tessuti; l’ipofrazionamento
della dose aumenta la quota di danno α aumentando il rapporto α/β e di conseguenza garantisce un miglioramento dell’indice terapeutico. Sono stati messi a punto schemi di ipofrazionamento che hanno valutato parallelamente l’effetto radiobiologico sul tessuto tumorale e su quello polmonare sano in termini di dose biologica equivalente a 2 Gy (BED Gy2), grandezza che permette di confrontare trattamenti con
frazionamenti diversi, normalizzandoli alla dose di 2 Gy (47); nell'esperienza riportata dall'Università dell'Indiana (48,49), è stata riscontrato che valutando la curva dose-risposta, una dose totale di 60 Gy in 3 frazioni da 20 Gy (BED 180 Gy2) è necessaria per
garantire un controllo locale adeguato.
Questo risultato è però in contrasto con i lavori di Wulf (50) ed Onishi (12) in cui una dose equivalente ad un BED di 100 Gy2 è sufficiente
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Coerentemente con il modello lineare quadratico, ad un incremento dell’effetto radiobiologico sui tessuti tumorali, aumentando la dose per seduta, corrisponde un incremento 2-3 volte della dose ai tessuti sani circostanti per cui è necessario trovare parametri attendibili nella stima di incidenza di polmonite di grado 2, definita come polmonite che necessita di terapia steroidea (Tab.2); la dose media normalizzata a 2 Gy (MLNTD) ricevuta dal parenchima polmonare residuo è il parametro più attendibile negli schemi di ipofrazionamento ed è stato stimato che per valori di 19 Gy l’incidenza di polmoniti di grado 2 è inferiore al 20% (51).
Grado Descrizione Clinica
1 Asintomatica; solo reperto radiografico
2
Sintomatica; non interferisce con l’attività giornaliera;
indicata terapia steroidea
3
Sintomatica; interferisce con l’attività giornaliera;
indicata ossigenoterapia
4 Rischio di morte; necessario supporto ventilatorio
5 Morte
34
Frazione Unica
La morte cellulare per via indiretta provocata dall’irradiazione con alta dose per frazione, non può essere valutata con il modello lineare quadratico: il modello LQ sottostima il controllo locale del tumore da parte della SBRT o della SRS (52), poiché esistono altri meccanismi di danno oltre a quelli diretti verso il DNA.
L’utilizzo di una singola frazione rispetto ad un ipofrazionamento risulta avere mediatori di danno biologico diverso; la singola dose (>8-10 Gy), oltre a danneggiare direttamente le cellule neoplastiche, induce delle alterazioni della membrana endoteliale, con incremento della liberazione di sfingomielinasi acida (aSMase); questo enzima ha la funzione di catalizzare l’idrolisi della sfingomielina nella membrana cellulare dell’endotelio, producendo in tal modo ceramide (53,54) che agisce da secondo messaggero intracellulare nel processo di apoptosi.
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8. RADIOTERAPIA STEREOTASSICA
La Radioterapia Stereotassica è una tecnica utilizzata per il trattamento di lesioni individuate attraverso metodi stereotassici accurati che, avvalendosi delle tre coordinate spaziali (x, y, z) consentono di erogare una dose elevata
di radiazioni alle lesioni tumorali grazie all’alto gradiente di dose che si crea fra il volume bersaglio e i tessuti sani circostanti, tramite l’utilizzo di multipli archi di pendolazione coplanari o non coplanari. In funzione del diverso frazionamento utilizzato si distingue la Radiochirurgia che prevede un’unica frazione, dalla Radioterapia stereotassica, in cui la dose totale è frazionata in un massimo di 5 sedute.
La Radiochirurgia stereotassica è stata sviluppata nel 1953 per il trattamento di target a localizzazione intracranica in quanto una fissazione chirurgica della scatola cranica o l’utilizzo di maschere termoplastiche garantivano una corretta immobilizzazione del paziente durante l’irradiazione; il successo ottenuto in questa sede anatomica ha spinto a valutare il possibile utilizzo della SBRT anche in sede extracranica.
36
La problematica principale legata ai trattamenti stereotassici extracranici è rappresentata dal fisiologico movimento di alcuni organi, come l'atto respiratorio o la peristalsi intestinale, che determinano una costante variazione di posizione della lesione da trattare; non potendo utilizzare gli stessi sistemi di immobilizzazione del distretto encefalico, è stato necessario ricercare nuove metodiche di set-up in grado di ottimizzare il posizionamento del paziente e limitarne i movimenti fisiologici (55). Il primo sistema di immobilizzazione introdotto è rappresentato da materassini contenenti aria e sfere di polistirolo, che vengono modellati sul paziente mediante aspirazione dell’aria con una pompa a vuoto in modo da assicurare il corretto posizionamento e ridurre l’escursione respiratoria.
Con l’evoluzione dei sistemi di verifica per il posizionamento, siamo passati da metodiche di acquisizione ortogonale di radiografie utilizzando megavoltaggio, a valutazioni 3D con acquisizioni di conebeam-CT con miglioramento nella localizzazione dei volumi target al momento dell’irradiazione. Queste metodiche vanno a definire la radioterapia immagine-guidata (IGRT) che tramite una più accurata definizione del posizionamento dei pazienti, ha reso possibile una maggiore sicurezza nella somministrazione di regimi ultra-ipofrazionati, garantendo la possibilità di erogare una dose ablativa,
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con riduzione a livelli accettabili della tossicità dovuta al trattamento (56).
Un successivo progresso tecnico è stato ottenuto con sistemi di monitoraggio della respirazione, come il Gating respiratorio, che permette al LINAC di sincronizzarsi con gli atti respiratori del paziente e quindi con i movimenti del target all’interno della cassa toracica, erogando dose solo in determinate fasi del ciclo respiratorio. Un ulteriore miglioramento dell’indice terapeutico è stato ottenuto con l’introduzione nella pratica clinica della IMRT (Intensity Modulated RadioTherapy), che tramite una modulazione dell’intensità del fascio radiante è in grado di massimizzare la distribuzione di dose sui volumi di trattamento anche a forma irregolare; inoltre dal 2008 è stata introdotta la tecnica VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy), evoluzione della IMRT, caratterizzata dalla somministrazione della dose attraverso un arco dinamico con modulazione dell’intensità del fascio (57).
La durata media di un trattamento SBRT con LINAC può variare da 15 minuti ad oltre 30 minuti con possibile riduzione dell’efficacia biologica della singola frazione: è stato dimostrato da Fowler che per ogni frazione di radioterapia la cui durata sia superiore a 30 minuti si
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ha una perdita dell’effetto radiobiologico rispetto alla stessa frazione erogata in un tempo minore (58).
I LINAC di ultima generazione riescono ad eseguire più rapidamente il trattamento SBRT, poiché il dose-rate può essere aumentato fino a 8 volte rispetto ad altri acceleratori lineari, riducendo la durata della singola frazione di trattamento: ciò è possibile escludendo il flattening filter, filtro omogeneizzatore che garantisce un’intensità uniforme su tutto il campo d’irradiazione, dal fascio di fotoni ottenendo un fascio in uscita dal gantry più intenso nella zona centrale (fig.15-16). Nella SBRT del polmone, l’utilizzo di un LINAC Flattening Filter Free riduce il tempo di trattamento e immobilizzazione di oltre il 50% rispetto a un LINAC convenzionale (59).
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Figura 15: flattenig filter
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La radioterapia stereotassica (SBRT) risulta essere il trattamento di scelta nei tumori polmonari in stadio precoce che non possono effettuare un’exeresi chirurgica; la SBRT ha portato ad un aumento della sopravvivenza dei pazienti più anziani (60), inoltre ha aumentato la compliance rispetto alla 3D-CRT, diminuendo il numero delle lesioni non sottoponibili a trattamento radiante.
La maggior parte degli studi presenti in letteratura sulla SBRT nel polmone è di natura retrospettiva e mostrano un controllo locale a due anni che oscilla dall’80% al 100%, utilizzando ampia variabilità di dosi totali e di frazionamenti per cui risulta difficoltoso definire quale sia lo schema ottimale anche se pare evidente che per ottenere un elevato controllo locale di malattia sia necessario un frazionamento con BED > 100 Gy2.
In una revisione sistematica su pazienti affetti da BPCO di grado severo, sono stati presi in esame i risultati della SBRT comparandoli con quelli della chirurgia ed è stata rilevata un’OS ad 1 e 3 anni simile nei due gruppi con mortalità a 30 giorni più alta nella chirurgia (61). Un’analisi di Senthi sulla risposta alla SBRT in 676 pazienti ha mostrato una OS mediana di 40.7 mesi, con incidenza di recidiva locale, regionale e a distanza del 10.5%, 12.7%, 19.9% rispettivamente a 5 anni (62).
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9. MATERIALI E METODI
Presso l’Unità Operativa di Radioterapia dell’Ospedale Santa Chiara di Pisa, dal gennaio 2011 è iniziata un’esperienza di radioterapia stereotassica con tecnica VMAT su pazienti con neoplasia primitiva del polmone in stadio iniziale, non candidabili ad intervento chirurgico per età avanzata o comorbidità: dall’aprile 2011 al febbraio 2013 sono stati trattati radiochirurgia o radioterapia stereotassica 39 pazienti, per un totale di 43 lesioni primitive polmonari. I pazienti selezionati, 9 femmine e 30 maschi hanno un’età media di 73 anni (range 56-86).
I sottotipi istologici delle lesioni neoplastiche trattate sono risultati essere adenocarcinoma in 16 casi, carcinoma squamocellulare in 11, in un caso carcinoma neuroendocrino, in un caso carcinoma misto adenosquamoso; 7 lesioni sono state classificate istologicamente come NSCLC, ma l’esiguità del campione bioptico non permetteva la definizione del sottotipo istologico.
In 2 lesioni, malgrado la diagnosi di microcitoma, abbiamo deciso di effettuare SBRT in quanto per le comorbidità presenti i pazienti non erano candidabili ad altra strategia terapeutica.
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Nei restanti 5 casi il dato istologico è mancante in quanto non è stato possibile effettuare il prelievo bioptico TC-guidato a causa dell’elevato rischio di complicanze iatrogene in particolare Pneumotorace in pazienti con enfisema cronico, o per la criticità di sede della lesione. In questi casi le metodiche strumentali, come TC o TC/PET sono state utili per definire la natura delle lesioni, valutandone l’evoluzione dimensionale in tempi successivi, o l’ipercaptazione patologica di 18
fluoro-desossiglucosio (fig.17).
Figura 17: Distribuzione dei sottotipi istologici nel nostro campione.
Per ogni paziente è stato confezionato un sistema di immobilizzazione costituito da un materassino contenente aria e sfere di polistirolo che
adenocarcinom a 36% ca squamocellulare 26% microcitoma 5% ca neuroendocrino 2% ca misto 2% NSCLC 17% non effettuato 12%
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avvolge il paziente, e sulla cui conformazione viene modellato mediante aspirazione dell’aria con una pompa a vuoto.
Sulla scorta dei dati di letteratura(6,8,12), per ovviare ai movimenti fisiologici dovuti all’atto respiratorio non disponendo di sistemi di controllo del respiro (gating), abbiamo deciso di effettuare in fase di centraggio tre acquisizioni TC con spessore di 2,5 mm, una in respiro libero, una in inspirazione forzata ed una in espirazione forzata, in modo da poter definire la massima escursione della lesione polmonare durante il ciclo respiratorio.
Su ogni singola slide delle 3 sequenze TC è stata disegnata la lesione tumorale (GTV) e successivamente le tre serie TC sono state sovrapposte in modo da poter fondere i tre GTV precedentemente ottenuti in un singolo volume di trattamento; su quest’ultimo è stata applicata un’espansione di 5 mm per arrivare alla definizione finale del Planning Target Volume (PTV), inteso come il volume che deve ricevere la dose totale prescritta.
La contornazione degli organi a rischio (OAR) ed il calcolo della dose sono stati effettuati sulla TC acquisita in respirazione libera: il treatment planning system utilizzato per la contornazione e per il calcolo della dose è stato EclipseTM.
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La dimensione media delle lesioni, valutandone il diametro massimo, è di 2,8 cm (range 1,10-7,50) mentre il volume medio del PTV è risultato di 23,76 cc (range 3,93-312,12).
Il trattamento radiochirurgico è stato utilizzato in 15 lesioni con dose totale di 24Gy in 11 casi, 26Gy nei rimanenti 4; le altre 28 lesioni sono state trattate con Radioterapia Stereotassica in 3 frazioni per una dose totale variabile da 27Gy a 42 Gy in base alla tolleranza degli OAR vicini (tab.3).
Frazionamento 9 Gy x 3 10 Gy x 3 12 Gy x 3 13 Gy x 3 14 Gyx 3 Lesioni trattate 4 4 9 1 10
Tabella 3: Rapporto tra schemi di frazionamento e lesioni trattate.
I constraints di dose fanno riferimento ai criteri RTOG (Radiation Therapy Oncology Group), validi sia per i volumi target che per gli OAR (64): nel rispetto degli OAR, la copertura ottimale del PTV è stata valutata tramite il conformity idex (CI) definito come il rapporto tra il volume coperto dall’isodose 95% ed il volume totale del PTV e che in tutti i casi è stato ≈ 1 come richiesto dalle linee guida.
Tutti i pazienti sono stati trattati con arcoterapia volumetrica a modulazione d’intensità (VMAT): in 4 casi il trattamento è stato
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effettuato tramite il CLINAC ® DHX e mediante il LINAC TrueBeam™ STx negli altri 39 casi Il follow-up è stato caratterizzato da una prima rivalutazione clinica e strumentale con TC con mdc a 6 settimane dal termine della radioterapia, successivamente ogni 4 mesi per il primo anno e ogni 6 mesi per il secondo.
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10. RISULTATI
Con un follow-up mediano di 10,5 mesi (range 2-25), abbiamo osservato un controllo locale di malattia su 35 lesioni trattate di cui 7 risultano in risposta completa, 12 in risposta parziale e 16 stazionarie; in 8 casi abbiamo osservato una ripresa locale di malattia.
I pazienti in controllo locale che hanno sviluppato metastasi a distanza sono 10 mentre in tre casi abbiamo assistito sia ad una ripresa locale di malattia che all’insorgenza di metastasi a distanza; 1 paziente ha sviluppato altra primitività polmonare metacrona che ha richiesto un nuovo trattamento radiochirurgico.
Come stima del controllo di malattia abbiamo calcolato la local progression free survival (LPFS), la disease free survival (DFS) e l’overall survival (OS) a 6 mesi e ad 1 anno che risultano essere del 92.3% e 73.1% per la LPFS, 81% e 55.1% per la DFS e 97.1% e 80.7% per la OS (fig.18).
47 Survival Function Complete Censored 0 5 10 15 20 25 30 Survival Time 0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 1,10 C u m u la ti v e P ro p o rt io n S u rv iv in g Su rv i v a l Fu n c ti o n Co m p l e te Ce n s o re d 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 Su rv i v a l Ti m e 0 ,3 0 ,4 0 ,5 0 ,6 0 ,7 0 ,8 0 ,9 1 ,0 1 ,1 1 ,2 C u m u la ti v e Pro p o rt io n Su rv iv in g Survival Function Complete Censored 0 5 10 15 20 25 30 Survival Time 0,55 0,60 0,65 0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 1,10 C u m u la ti v e P ro p o rt io n S u rv iv in g
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Abbiamo poi stratificato i pazienti sia in base allo schema di frazionamento effettuato, singola frazione contro 3 frazioni, sia in base all’energia dei fotoni utilizzata confrontando i flattening filter free versus i fasci di fotoni non-FFF.
Non abbiamo osservato variazioni significative in termini di LPFS (p=0.40) e OS (p=0.64) tra radiochirurgia ed irradiazione frazionata anche se il controllo locale di malattia mostra un trend migliore con il trattamento in singola frazione rispetto alle tre frazioni (fig. 19-20).
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
Complete Censored radiochirurgia stereotassi 0 5 10 15 20 25 30 T ime 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50 0,55 0,60 0,65 0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 C u m u la ti v e P ro p o rt io n S u rv iv in g
Figura 19: confronto tra Radiochirurgia e Radioterapia Stereotassica per LPFS
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored radiochirurgia stereotassi 0 5 10 15 20 25 30 T ime 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Cu m u la ti v e P ro p o rt io n S u rv iv in g
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Se consideriamo i pazienti che hanno ricevuto un trattamento con BED 100, osserviamo che la LPFS a sei mesi risulta essere del 95% e ad 1 anno del 80.6% mentre l’OS risulta del 100% a sei mesi e 77.3% ad 1 anno (fig.21). Survival Function Complete Censored 0 5 10 15 20 25 30 Survival Time 0,78 0,80 0,82 0,84 0,86 0,88 0,90 0,92 0,94 0,96 0,98 1,00 1,02 1,04 C u m u la ti v e P ro p o rt io n S u rv iv in g Survival Function Complete Censored 0 5 10 15 20 25 30 Survival Time 0,60 0,65 0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 1,10 C u m u la ti v e P ro p o rt io n S u rv iv in g
Figura 21: LPFS ed OS dei pazienti trattati con BED>100.
Se suddividiamo questi pazienti per numero di frazioni osserviamo che per la Radioterapia Stereotassica in 3 frazioni la LPFS a 6 mesi risulta essere del 95.2% e ad 1 anno del 74.9% mentre la OS risulta del 100% a 6 mesi e 82.5% ad 1 anno; confrontando questi dati con il gruppo sottoposto a radiochirurgia non osserviamo differenze statistiche o trend significativi sia per la LPFS (p=0.97) che per la OS (p=0.95) (fig.22).
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Cumulativ e Proportion Surv iv ing (Kaplan-Meier) Complete Cens ored
radioc hirurgia s tereotas s i 0 5 10 15 20 25 30 Time 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50 0,55 0,60 0,65 0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 C u m u la tiv e P ro p o rt io n S u rv iv in g
Cumulative Proportion Surv iving (Kaplan-Meier) Complete Censored 0 5 10 15 20 25 30 Time 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50 0,55 0,60 0,65 0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 C u m u la tiv e P ro p o rt io n S u rv iv in g
Figura 22: confronto tra Radiochirurgia e Radioterapia Stereotassica con BED 100 per LPFS e OS
I pazienti deceduti sono stati 12, nessuno per problematiche correlate al trattamento: 3 pazienti per progressione locale di malattia, in 4 casi per malattia metastatica mentre negli ultimi 5 il decesso non era correlato alla malattia neoplastica ma ad arresto cardiaco in 2 pazienti ed a ischemia cerebrale in altri 3. Un solo paziente è stato perso al follow-up dopo 4 mesi e risultava con malattia locale stazionaria. Per quanto riguarda la compliance, il trattamento radioterapico è stato ben tollerato nella maggior parte dei pazienti senza particolare incidenza di tossicità grave e con solo 2 pazienti che hanno sviluppato una tossicità polmonare di grado G2; in un paziente è stata riscontrata tossicità polmonare di grado G1 ed in altri 2 pazienti dolore costale di grado G1; nessun paziente ha necessitato di ricovero ordinario.
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11. DISCUSSIONE
Gran parte dei pazienti con neoplasia polmonare in stadio iniziale arriva alla diagnosi in età avanzata, in genere a seguito d’indagini strumentali per patologie concomitanti; la forte associazione col fumo di sigaretta determina la presenza di problematiche di tipo cardio-vascolare o broncopneumonico che possono escludere questi pazienti da un approccio chirurgico.
Nelle neoplasie polmonari in stadio iniziale non suscettibili di escissione chirurgica, la radioterapia con frazionamento convenzionale ottiene uno scarso controllo locale a 5 anni, variabile a seconda degli studi dal 5% al 42% (12, 64-66); la Radioterapia Stereotassica (SBRT) rappresenta oggi una valida alternativa terapeutica per questi pazienti. La SBRT permette di erogare elevate dosi per seduta con schemi di ipofrazionamento, risparmiando i tessuti sani circostanti grazie all’elevato gradiente di dose raggiungibile; da un punto di vista radiobiologico secondo il modello lineare quadratico l’ipofrazionamento garantisce un maggior effetto biologico rispetto al frazionamento convenzionale di 2Gy/frazione, anche se per singole dosi > 10Gy questo modello può non risultare più valido in quanto al meccanismo classico del danno sulle cellule tumorali si associa un
52
danno endoteliale che provoca il rilascio di fattori pro-apoptotici (53,54).
Se fino a qualche decade fa la Radioterapia Stereotassica era solo di pertinenza intracranica, negli ultimi anni è stata estesa anche in sede extracranica grazie all’evoluzione dei sistemi di treatment planning e dei Linac; l’avvento dell’IGRT con la possibilità di acquisire immagini dell’area trattata in tempo reale, ha inoltre contribuito ad ottimizzare l’erogazione di dose a livello del volume bersaglio riducendo gli errori di localizzazione del target a ≤2 mm , (67,68). La maggior parte degli studi sulla SBRT nel polmone sono retrospettivi e mostrano un controllo locale tra l’80% ed il 100%, ma in queste analisi sono state prese in considerazione un largo spettro di dosi e di frazionamenti per cui risulta difficoltoso definire quale sia lo schema ottimale (fig.23) anche se sembra evidente che per ottenere un elevato controllo locale di malattia sia necessario un frazionamento con BED > 100 Gy2.
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Figura 23: Raccolta di studi prospettici sulla SBRT del polmone.
Considerando i risultati della nostra esperienza osserviamo che la LPFS a 6 mesi e ad 1 anno risulta essere del 92.3% e 73.1% mentre la OS a 6 mesi e ad 1 anno è rispettivamente del 97.1% e 80.7% , valori che risultano più bassi di quanto riportato in letteratura (fig.23, tab.4); questa differenza è riferibile in prima ipotesi agli schemi di dose erogata, in quanto possiamo notare che nelle lesioni trattate con BED più alto le percentuali migliorano, risultando simili ai tassi di controllo riportati in letteratura (tab.4). Se consideriamo i pazienti trattati con BED ≈ 100 Gy2 osserviamo che la LPFS a sei mesi risulta essere del
95% e ad 1 anno del 80.6% mentre la OS risulta del 100% a sei mesi e 77.3% ad 1 anno.
54 Trial N° pts Dose Toxicity ≥ G3 LC OS Le QT (69) 32 15-30 Gy single fraction 4 91% 1 anno ≥25Gy 85% 1 anno Fakiris AJ (70) 70 60-66 Gy 3 frazioni 11 88.1% 3 anni 42.7% 3anni Timmeran R (71) 55 60 Gy 3 frazioni 9 97.6% 3 anni 55.8% 3 anni Lagerwaard DJ (72) 206 60 Gy 3 frazioni 5 frazioni 8 frazioni 6 93% 2 anni 64% 2 anni Nagata Y (73) 45 48 Gy 4 frazioni 0 98% 2 anni 82% 3 anni Tab.4: Risultati di studi prospettici con SBRT e BED > 100.
L’importanza di mantenere il BED ad almeno 100 Gy2 è stata
evidenziata in numerosi studi: Olsen (74) ha rilevato un controllo locale a 2 anni del 100% usando un frazionamento di 10 Gy x 5 frazioni (BED 100) contro il 50% di 9 Gy x 5 (BED 86), allo stesso modo Rowe (75) ha riportato un controllo locale a 2 anni del 94% usando un BED ≥100 Gy e dell’80% quando il BED è <100 Gy; Chang (76) ha riportato un controllo locale del 100% con una dose 50 Gy in 4 giorni consecutivi (BED 113 Gy) contro un controllo del 57% usando una dose di 40 Gy (BED 80 Gy).
Nella nostra esperienza abbiamo anche trattato pazienti in frazione singola con dosi > 22 Gy, schema di frazionamento consolidato nel
55
trattamento di lesioni secondarie in pazienti oligometastatici: dosi in singole frazioni superiori a 22 Gy danno un elevato controllo locale di malattia (77,78), probabilmente per meccanismi di danno diversi da quelli normalmente individuati, come ad esempio la produzione di ceramide (53,54).
Confrontando i risultati che abbiamo ottenuto con la radiochirurgia rispetto alla radioterapia stereotassica in 3 frazioni, abbiamo visto che la LPFS ad 1 anno è del 76,2% nella radiochirurgia mentre nel gruppo della Radioterapia Stereotassica è del 70.8% ma se si considerano solo le lesioni trattate con un BED ≈ 100 Gy la percentuale aumenta raggiungendo l’88.8%; quindi in presenza di un tumore primitivo la radiochirurgia con dosi > 22Gy ottiene un buon controllo locale di malattia ma la radioterapia stereotassica con BED > 100 Gy2 mostra
un controllo locale con percentuali più vicine alla chirurgia.
Non esistono al momento in letteratura dei lavori di confronto tra radioterapia stereotassica versus la chirurgia, auspicabili per il futuro per valutare sia il controllo locale di malattia sia la tossicità delle diverse metodiche; sicuramente se la chirurgia può avere dei limiti legati alla morbidità della procedura, la SBRT si dimostra efficace e quasi sempre fattibile, indipendentemente da dimensioni e sede della lesione (79).
56
L’estesa variabilità del volume delle lesioni da noi trattate (3,93cc-312,12cc) ci fa capire come la Radioterapia Stereotassica possa trattare con stessi risultati, sia in termini di controllo locale che di tossicità, lesioni di piccole e grandi dimensioni: anche nel lavoro di David L. Ball non è stata dimostrata evidenza di un aumentato rischio di morte legato alla dimensione del tumore come unica variabile, quindi un’elevata dimensione della lesione non esclude il paziente dal trattamento radioterapico curativo (80,81).
Sicuramente l’avvento delle nuove tecnologie d’irradiazione come la VMAT, ha permesso sia di migliorare ulteriormente la distribuzione di dose che di ridurre i tempi di trattamento, aumentando la compliance di pazienti generalmente anziani e con scarsa tolleranza all’immobilità protratta, requisito essenziale in irradiazioni ad alta precisione. Il contenimento dei tempi d’irradiazione si traduce in un vantaggio terapeutico come evidenziato da Navarria che mostra ad un anno un controllo locale di malattia del 100% con i fasci Flattenig Filter Free rispetto al 92.5% dei fasci classici.
Con i livelli di dose richiesti per raggiungere un buon controllo locale di malattia la tossicità acuta e tardiva risulta contenuta; solo in due pazienti abbiamo osservato una fibrosi polmonare G2 a distanza di 4 mesi dall’irradiazione.
57
Questi dati trovano riscontro in letteratura in quanto diversi studi confermano una percentuale di tossicità grave in seguito a radioterapia Stereotassica <10% (65,82,83).
58
12. CONCLUSIONI
La radioterapia Stereotassica risulta essere un trattamento ben tollerato con buone percentuali di risposta. VMAT ed IGRT garantiscono una precisione ed una rapidità di esecuzione superiori rispetto alle metodiche d’irradiazione del passato, come confermato da numerosi dati di letteratura che hanno dimostrato un aumento dell’efficienza della VMAT in termini di tempi di trattamento e conformazione di dose al target rispetto alla tecnica 3D-CRT o alla IMRT. La buona tollerabilità del trattamento è un ulteriore incentivo a valutarla come opzione alternativa alla chirurgia, in quanto la mortalità legata alla SBRT è pressoché nulla e la tossicità acuta e tardiva risulta essere limitata all’insorgenza di polmoniti di grado 2 in percentuale inferiore al 10%.
Gli studi sulla SBRT nel polmone prendono in esame casistiche trattate con un’ampia variabilità di dosi e frazionamenti per cui risulta difficoltoso definire quale sia lo schema ottimale anche se sembrerebbe evidente che per raggiungere un controllo locale di malattia simile a quanto ottenuto con la chirurgia sia necessario un frazionamento con BED > 100 Gy2, come confermato anche dalla
59
miglioramenti potranno essere possibili nel prossimo futuro con la maggior diffusione di sistemi di controllo del respiro, come ad esempio il gating respiratorio che ci permetteranno di aumentare ulteriormente la precisione nell’irradiazione di piccoli volumi riducendo al minimo il coinvolgimento del tessuto sano potendo così portare a più elevati valori la dose totale erogata.
60
13. BIBLIOGRAFIA
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