A partire dall’Ottobre 2012 nell’Azienda Ospedaliera-Universitaria Pisana, ospedale universitario di terzo livello ad elevata specializzazione, con oltre 1.000 posti letto nelle due sedi di Cisanello e Santa Chiara, è stato impostato un programma di Antimicrobial Stewardship di tipo persuasivo/autorizzativo, in cui una lista di 22 farmaci, 15 antibatterici e 7 antifungini, sono sottoposti a “ID approval” (prescrizione impostata dal consulente infettivologo, che può essere a letto del malato o telefonica). Questi farmaci sono dispensati dalla Farmacia previa richiesta personalizzata e consulenza infettivologica, fatta eccezione per i Reparti di Area Critica e di Ematologia/Oncoematologia Pediatrica, i quali non sono vincolati alla consulenza. I farmaci sottoposti a restrizione sono attualmente i seguenti:
– Antibatterici: Meropenem, Imipenem, Ertapenem, Colistina, Tigeciclina, Fosfomicina ev, Levofloxacina ev, Teicoplanina, Daptomicina, Ceftarolina, Ceftobiprolo, Linezolid, Dalbavancina, Ceftolozane/tazobactam, Fidaxomicina)
– Antimicotici: Caspofungina, Anidulafungina, Micafungina, Voriconazolo, Posaconazolo, Isavuconazolo, Amfotericina B liposomiale/complessi lipidici.
Come indicatori di processo sono stati misurati a partire dal 2012 i consumi dei farmaci antibiotici sottoposti a consulenza infettivologica e, a partire dal 2014, gli isolati microbici relativi alle: infezioni da C. difficile, setticemie da Klebsiella pneumoniae carbapenemasi-produttrice (KPC), da Candida spp e da S. aureus. A partire dal 2014 le consulenze infettivologiche sono state raccolte ed inserite in una banca dati, con le seguenti informazioni: reparto, dati anagrafici, data della consulenza, terapia, indicazione clinica alla terapia antimicrobica e isolati microbiologici. I dati di consumo dei farmaci sono stati ottenuti dal data-base AOUP “Business Object” ed elaborati in termini di DDD/100 giornate di degenza. La DDD, nota come “Dose Definita Giornaliera”, rappresenta la dose media di mantenimento assunta da un paziente adulto in riferimento all’indicazione terapeutica principale del farmaco. Sebbene tale dose non rispecchi sempre la dose realmente prescritta nella pratica clinica (nota come PDD, Prescribed Daily Dose), è una dose standard di riferimento, stabilita dall’OMS, utilizzata negli studi epidemiologici sul consumo dei farmaci. Il parametro DDD/100 giornate di degenza, noto anche come “indice di esposizione”, rappresenta la percentuale di pazienti che ogni giorno assume quella DDD di farmaco e consente di fare confronti sul consumo di farmaci tra Ospedali diversi [55, 56]. Come indicatori di esito sono stati misurati l’outcome clinico dei pazienti
36 (calcolato come mortalità a 30 giorni e intra-ospedaliera) e la durata della degenza ospedaliera, estrapolati dal programma ADTweb di gestione dei ricoveri. È stato infine comparato l’esito clinico di pazienti con infezioni specifiche per i quali è intervenuto il consulente infettivo logo, rispetto a quelli trattati senza il supporto della consulenza.
Infine, è stato realizzato un focus sulle candidemie occorse nell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana dal 2012 al 2014, in cui si sono raccolti anche i dati clinici dei pazienti. Sono stati valutate retrospettivamente le cartelle cliniche dei pazienti con candidemia documentata dal database della UO Microbiologia (almeno una emocoltura positiva per Candida spp.).
Abbiamo analizzato i fattori di rischio, comorbidità, decorso clinico, terapia antifungina e mortalità intra- ospedaliera a 30 giorni considerando due gruppi di pazienti: coloro che avevano ricevuto una consulenza da parte dello specialista infettivologo (IDC) e quelli che non l’avevano ricevuta.
Analisi statistica: le variabili sono state descritte come media e deviazione standard, mediana e range interquartile (in base alla distribuzione). Per confrontare le variabili sono stati utilizzati il t-test per campioni indipendenti, Mann- Whitney U test e il test Chi-quadro con correzione di continuità, come appropriato. La normalità delle variabili è stata valutata utilizzando il test non parametrico di Kolmogorov-Smirnov. Abbiamo eseguito una regressione logistica univariata per identificare i predittori della mortalità a 30 giorni. Per le covariate che hanno mostrato un p value <0.10 nell’analisi di regressione uni variata, sono stati identificati i predittori indipendenti nell’analisi di regressione multivariata. Un p value <0.05 è stato considerato statisticamente significativo. L’analisi è stata condotta col software statistico SPSS.
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3) Risultati
3.1) Epidemiologia
Nel triennio che va da Gennaio 2014 a Dicembre 2016 sono stati analizzati i dati relativi a 6.678 consulenze effettuate su 3.937 pazienti. I pazienti con almeno un isolato microbico sono risultati 1.965 e la percentuale di terapia antibiotica empirica è risultata intorno al 50%.
L’analisi dei microrganismi sottoposti a sorveglianza [Tabella 1] mostra che, nel triennio 2014-2016, sui 303 isolati totali da sangue, l’incidenza di S. aureus passa da 1,40 a 1,57/1.000 accessi, mentre l'incidenza di MRSA (ceppi isolati resistenti a meticillina) passa dal 40% nel 2014 al 28% nel 2016 [tabella 4]. L’età mediana dei pazienti è risultata di 70 (53-79) anni e nel 63% dei casi le batteriemie da S. aureus sono avvenute in pazienti di sesso maschile. Nel 65% dei casi sono stati coinvolti i reparti medici, nel 18% i reparti chirurgici e nel 17% i reparti di Area Critica. La mediana dei giorni dall’accesso ospedaliero all’infezione è stata di 3 (1-10) giorni e la degenza di 18 (9-34) giorni. La letalità intraospedaliera globale è risultata del 22% mentre quella a 30 giorni globale dall’inizio della batteriemia è risultata del 18%. I pazienti seguiti dal consulente sono stati il 33%, la letalità a 30 giorni è risultata del 20% nei pazienti non seguiti dal consulente rispetto al 14% di quelli sottoposti a consulenza infettivologica (IDC).
Le candidemie nel triennio 2014-16 sono state 351 [tabella 1] con un’incidenza che è andata da 2,03 a 1,77/1.000 accessi nel 2016 con isolamento di C. albicans nel 49% dei pazienti. L’età mediana dei pazienti è risultata di 74 (61-83) anni e nel 48% dei casi le candidemie sono avvenute in pazienti di sesso maschile. Nel 59% dei casi sono stati coinvolti i reparti medici, nel 23% i reparti chirurgici e nel 18% i reparti di Area Critica. La mediana dei giorni dall’accesso ospedaliero all’infezione è stata di 10 (2-26) giorni e la degenza di 23 (11-47) giorni. La letalità intraospedaliera globale è risultata del 38% mentre quella a 30 giorni globale dall’inizio della candidemia del 33%. I pazienti seguiti dal consulente sono stati il 40%, mentre la letalità a 30 giorni è risultata del 41% nei pazienti non seguiti dal consulente e del 22% nel gruppo con IDC (p<0.001) [tabella 2].
Le batteriemie sostenute da Klebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi (KPC) nel triennio 2014-16 sono state 206 [tabella 1] con un’incidenza che è andata da 1,36 nel 2014 a 0,87/1.000 accessi nel 2016. L’età mediana dei pazienti è risultata di 68 (57-77) anni e nel 62% dei casi queste infezioni sono avvenute in pazienti di sesso maschile. Nel 33% dei casi sono stati coinvolti i reparti medici, nel 29% i reparti chirurgici
38 e nel 38% i reparti di Area Critica. La mediana dei giorni dall’accesso ospedaliero all’infezione è stata di 19 (7-31) giorni e la degenza di 36 (22-60) giorni. La letalità intraospedaliera globale è risultata del 45% mentre quella a 30 giorni globale dall’inizio della batteriemia del 35%. I pazienti seguiti dal consulente sono stati il 48%, la letalità a 30 giorni è risultata del 41% nei pazienti non seguiti dal consulente e del 29% nel gruppo con IDC [tabella 5].
Le infezioni provocate da C. difficile nel triennio 2014-16 sono state 434[tabella 1] con una incidenza che è andata da 1,78 nel 2014 a 2,93/1.000 accessi nel 2016. L’età mediana dei pazienti è risultata di 76 (64-83) anni e nel 45% dei casi queste infezioni sono avvenute in pazienti di sesso maschile. Nel 71% dei casi sono stati coinvolti i reparti medici, nel 21% i reparti chirurgici e nell’8% i reparti di Area Critica. La mediana dei giorni dall’accesso ospedaliero all’infezione è stata di 5 (2-13) giorni e la degenza di 12 (8-27) giorni. La letalità intraospedaliera globale è risultata del 16% mentre quella a 30 giorni globale dall’inizio dell’infezione del 14%. I pazienti seguiti dal consulente sono stati il 27%, la letalità a 30 giorni è risultata del 12% nei pazienti non seguiti dal consulente e del 17% nel gruppo con IDC [tabella 3].
3.1.2) Focus candidemie
I pazienti analizzati nello studio retrospettivo del triennio 2012 – 2014 sono stati 274, con candidemia documentata e divisi in due gruppi: 200 (72%) non hanno avuto consulenze dello specialista infettivologo (IDC) e 76 (28%) si. Nel gruppo senza IDC 52 pazienti (26%) non hanno ricevuto terapia antifungina. I farmaci antifungini usati per trattare le candidemie sono stati (no IDC/IDC): azoli (74%/42%); echinocandine (0%/46%); amfotericina B liposomiale e complessi lipidici (0%/12%). La mortalità a 30 giorni intraospedaliera è stata rispettivamente (no IDC/IDC) 37% vs. 20% (p 0.011) [tabella 6].
L’analisi multivariata ha confermato che l’IDC è un fattore protettivo indipendente riguardo la mortalità (OR 0.511, 95% CI 0.251-0.994; p 0.046), insieme con la candidemia dovuta a Candida non-albicans (OR 0.565, 95% CI 0.324-0.978; p 0.042). L’età >65 anni è associata con un più alto rischio di mortalità (OR 1.989, 95% CI 1.055-3.895; p 0.038) [tabella 7]. Il costo addizionale dovuto all’incremento dell’uso di echinocandine guidato dall’IDC nel periodo di studio è stato di € 207.000.
39
3.2) Consumi
3.2.1) Consumi generali AOUP
I dati di consumo dei farmaci antibatterici della lista di restrizione evidenziano al primo posto come antibiotici a più alto indice di esposizione i carbapenemi (4,4 DDD/100 giornate di degenza nel 2016, con meropenem a 3,3 DDD/100 giornate di degenza), seguita da teicoplanina (3,4 DDD/100 giornate di degenza nel 2016), tigeciclina (2,4 DDD/100 giornate di degenza nel 2016) e infine da daptomicina (2,2 DDD/100 giornate di degenza nel 2016) [figura 5].
Tra gli antimicotici sottoposti a restrizione nel 2016, le echinocandine risultano le più utilizzate con 0,9 DDD/100 giornate di degenza (con caspofungina a 0,4 DDD/100 giornate di degenza) seguite da voriconazolo (0,4 DDD/100 giornate di degenza) e amfotericina B liposomiale e complessi lipidici (0,2 DDD/100 giornate di degenza). L’indice di esposizione ai tre farmaci risulta prevalere nei reparti con libera prescrizione rispetto a quelli che richiedono la consulenza infettivologica [figura 6].
3.2.2) Consumi reparti sottoposti a restrizione di IDC e non sottoposti a vincolo
Gli indici di esposizione agli antibiotici nel 2016, espressi in DDD/100 giornate di degenza, indicano come farmaco più utilizzato nei reparti sottoposti a restrizione la teicoplanina 2,2 vs 14,3 nei reparti non sottoposti a vincolo, seguita dai carbapenemi 2,2 vs 24,6, dalla tigeciclina 1,6 vs 10,3 e dalla daptomicina 1,3 vs 11. Invece, i reparti non sottoposti a restrizione nel 2016 hanno avuto come antibiotico più utilizzato la classe dei carbapenemi (24,6 DDD/100 giornate di degenza), seguiti da colistina (14,7), da teicoplanina (14,3), daptomicina (11) e infine da tigeciclina (10,3) [figura 5].
Per quanto riguarda gli antifungin,i nel 2016 la classe delle echinocandine è stata la più utilizzata sia nei reparti sottoposti a vincolo che non (0,48 vs 4,47 rispettivamente), seguite da voriconazolo (0,21 vs 2,64) e amfotericina B liposomiale e complessi lipidici (0,01 vs 1,8) [figura 6].
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4) Discussione
Il monitoraggio di indicatori di processo e di esito in un Programma di Antimicrobial Stewardship è uno strumento indispensabile per poter verificare periodicamente l’andamento del programma adottato ed evidenziare eventuali criticità.
I risultati dei dati di consumo dei farmaci sottoposti a consulenza mostrano un indice di esposizione in proporzione maggiore riguardo i farmaci diretti contro i gram positivi (teicoplanina e daptomicina nella fattispecie) nei reparti medici e chirurgici sottoposti a vincolo di consulenza infettivologica. Viceversa, nei reparti di area critica ed ematologia/oncoematologia pediatrica non sottoposti a vincolo di IDC, gli indici di esposizione appaiono coinvolgere in proporzione percentualmente maggiore i farmaci con uno spettro d’azione diretto verso i gram negativi, come colistina, tigeciclina e i carbapenemi. Questi dati vengono confermati anche dall’epidemiologia locale, che seppure con dati di specie parziali mostra come le batteriemie sostenute dal gram positivo S. aureus sia prevalente nei reparti medici (65%) e quelle dal gram negativo K. pneumoniae KPC nei reparti non sottoposti a vincolo di IDC.
Inoltre, come emerge dalle figure 5 – 6 – 7, l’indice di esposizione nel 2016 di farmaci sia antibatterici che antifungini più elevato di un ordine di grandezza nei reparti di area critica per quanto riguarda i seguenti farmaci: i carbapenemi (in particolare meropenem) e a seguire daptomicina, tigeciclina, colistina, fosfomicina. Tra gli antifungini, gli indici di esposizione nei reparti non sottoposti a vincolo prescrittivo sono risultati superiori di un ordine di grandezza per il le echinocandine e addirittura di due ordini di grandezza per l’amfotericina B liposomiale e complessi lipidici.
Questo altissimo indice di esposizione di carbapenemi nei reparti di area critica potrebbe essere uno dei motivi per i quali l’endemia di KPC ha una incidenza particolarmente alta in quella tipologia di reparti, come affermato da Tumbarello et al. in uno studio del 2014, secondo cui una precedente esposizione ai carbapenemi nei pazienti ospedalizzati aumentava il rischio di essere infettati da KPC di 4.82 volte (intervallo di confidenza 3.51–6.64, p<0.001) [57].
Dunque sarà fondamentale, in un prossimo futuro, pensare ad una implementazione del programma che si estenda anche ai reparti di area critica.
41 Il nostro programma di stewardship sembra non funzionare nelle infezioni da C. difficile, in cui, nonostante la mortalità a 30 giorni si sia leggermente ridotta nel 2016, l’incidenza e il numero di casi stanno aumentando negli anni, coinvolgendo stabilmente i reparti di medicina.
E’stato rilevante il riscontro di un’alta incidenza di terapia antibiotica empirica (50%), riscontrata su intervento dell’infettivologo, il che sottolinea l’importanza di poter disporre di una diagnostica rapida [58] al fine di consentire un miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva. Questo potrebbe favorire anche un risparmio nell’uso dei carbapenemici promuovendo sia una precoce de-escalation che l’utilizzo di farmaci antibatterici alternativi (carbapenem-sparing regimen). L’intervento del consulente infettivologo sembra risultare importante nelle setticemie da KPC, in cui la mortalità a 30 giorni nel triennio 2014-16 si riduce dal 41% al 29% nei pazienti seguiti dal consulente infettivologo, e soprattutto nelle Candidemie, dove la mortalità a 30 giorni è risultata molto più bassa nei pazienti in consulenza (22%) rispetto ai pazienti senza consulenza (41%), con una p<0.001.
Purtroppo, a causa di carenze a livello informatico nella gestione delle cartelle cliniche, mancano ancora i dati clinici a supporto di questa tesi. Tali carenze dovrebbero essere superate dalla definitiva adozione della cartella clinica informatizzata, che potrà fornire rapidamente alcune importanti informazioni sui pazienti, come indici di gravità e comorbidità, terapie ed esami eseguiti, che sono fondamentali se si desidera realizzare delle analisi più approfondite sui gruppi di pazienti coinvolti in determinate infezioni.
Tuttavia, è stata effettuata un’analisi sulle candidemie negli anni 2012-2014 che ha confermato i risultati preliminari ottenuti nel monitoraggio degli esiti dei pazienti. Questo focus attuato sulle candidemie ha mostrato che la consulenza infettivologica consente una rapida e appropriata scelta dell’antifungino e aumenta la spesa di questa classe di farmaci, ma sembra essere fattore protettivo sulla mortalità intra- ospedaliera a 30 giorni per questo tipo di patologia a parità di gravità basale del paziente (misurata attraverso il charlson score, con una media di 7,3 nello score in entrambi i gruppi dei pazienti).
L’intervento precoce dello specialista infettivologo in tutti i casi di Candidemie segnalati dall’alert inserito alla fine dell’anno 2015 sarebbe auspicabile per un migliore outcome di questo gruppo di pazienti e si assocerebbe ad un aumento della sopravvivenza, sebbene possa comportare un incremento del consumo di echinocandine e, quindi, della spesa. Tuttavia, sono necessari studi prospettici randomizzati per confermare
42 queste ipotesi, possibilmente con un’analisi farmaco-economica per definire i QALY di vita guadagnati dalla popolazione in esame.
E’interessante notare che, monitorando i consumi e i conseguenti indici di esposizione, si possono notare delle aree di intervento. Ad esempio nella [figura 7], si può notare che i reparti a più alto indice di esposizione per le molecole antibiotiche corrispondono all’area critica (in blu), mentre l’area chirurgica e medica (rossa) hanno gli indici di esposizione più bassi. Questo è sicuramente dovuto alle tipologie di pazienti e alla complessità assistenziale diversa, ma probabilmente si può individuare un’area di intervento, in comune accordo con i medici anestesisti, per limitare l’uso di certe molecole a determinate situazioni. La misura dei tempi di degenza medi dei pazienti guariti, insieme all’analisi dei costi delle prescrizioni, potrebbe consentire al farmacista di effettuare anche analisi farmaco-economiche, purché siano disponibili anche i dati di morbidità dei pazienti. Questo richiede un approccio multidisciplinare, un processo integrato che veda coinvolti tutti gli attori del Programma di AS, in modo tale da poter seguire il percorso del paziente dal primo accesso in Ospedale fino alla sua guarigione completa. Sarebbe anche interessante in futuro poter correlare gli outcome dei pazienti con la qualità della vita.
Sebbene il Programma di AS dell’AOUP sia partito come restrittivo nella sua scelta di una lista di antibiotici sottoposti a consulenza infettivologica, il metodo persuasivo si concretizza continuamente attraverso l’intervento costante del consulente infettivologo che promuove giornalmente un processo di formazione/informazione dei colleghi sull’appropriatezza prescrittiva antibiotica. A questo aggiornamento puntuale si aggiungono programmi più strutturati di formazione del personale sanitario, incontri periodici con gli operatori sanitari coinvolti nella gestione delle infezioni correlate all’assistenza e condivisione di Linee guida locali sia sulla gestione delle infezioni che in tema di profilassi/terapia antibiotica. In conclusione i programmi di ASP svolgono oggi un ruolo indispensabile nel generare appropriatezza prescrittiva, migliorare l’outcome clinico, contenere le resistenze, gli eventi avversi ed i costi inutili. Ciascuna realtà locale deve costruire un ASP “sartoriale”, che si adatti quindi alle esigenze peculiari ed alle risorse disponibili. Una virtuosa sintesi tra approccio restrittivo e persuasivo garantisce in genere risultati tangibili che è possibile valutare utilizzando adeguati indicatori di processo e di esito.
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