4. STUDIO CLINICO
4.2. MATERIALI E METODI
Abbiamo analizzato retrospettivamente i dati clinici relativi alle 20 gravidanze (di cui 3 attualmente in corso) di 14 pazienti affette da MICI (8 da MC e 6 da CU), afferenti agli ambulatori della U.O. Gastroenterologia Universitaria della A.O.U. Pisana dal 2013 al 2018.
Le pazienti sono state visitate ambulatorialmente con frequenza mensile ed in maniera congiunta dal gastroenterologo di riferimento della U.O. Gastroenterologia Universitaria della A.O.U. Pisana e dal ginecologo della U.O. Ginecologia e Ostetricia della A.O.U. Pisana con la presenza della psicologa dedicata per tutta la durata della gravidanza. Le pazienti hanno comunque mantenuto il regolare rapporto col proprio ginecologo di fiducia.
Durante le visite dell’ambulatorio congiunto gastroenterologico-ginecologico le pazienti sono state sottoposte a:
- visita medica gastroenterologica e ginecologica,
- ecografia ostetrica con rilievo dei parametri biometrici fetali
- valutazione degli esami bioumorali eseguiti (emocromo, VES, PCR, albumina, elettroliti, parametri marziali, calprotectina fecale) e, in casi selezionati, di esami infettivologici (sierologia per CMV, EBV, ricerca tossine C.difficile)
- successiva elaborazione degli scores clinici (Partial Mayo score per la CU e HBI per il MC, considerando malattia in fase di remissione uno score HBI≤4 e uno score Partial Mayo ≤1) per la successiva registrazione nel database.
Inoltre, al termine della gravidanza, per la definizione dell’outcome neonatale sono stati registrati la settimana e la modalità del parto (eutocico o distocico) e parametri neonatali quali l’APGAR score e il peso alla nascita
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(considerando come outcome neonatale negativo: parto esplicato <36 settimane, APGAR <9 e peso alla nascita <2500g).
Le pazienti sono state successivamente intervistate sulla modalità dell’allattamento specificando, in chi ha effettuato l’allattamento al seno, la durata dell’allattamento, la terapia in atto durante lo stesso, la modalità dell’allattamento (“a richiesta” o schedulato) ed eventuali riacutizzazioni durante il periodo dell’allattamento.
Analisi statistica
Le variabili sono state riassunte come media e deviazione standard o percentuale a seconda della loro distribuzione. Per analizzare la correlazione tra malattia attiva al momento del concepimento e outcomes neonatali negativi è stato utilizzato il test del chi-quadrato. Quest'ultimo è stato calcolato con la correzione di Yates, nel caso di tabelle di contingenza 2x2.
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4.3. RISULTATI
Nella nostra analisi abbiamo incluso i dati di 14 pazienti affette da MICI (8 da MC e 6 da CU). Le pazienti presentavano un’età media di 31.5 anni e 12 di esse erano primipare. Di queste pazienti 5 erano fumatrici e 3 avevano un’anamnesi positiva per aborto spontaneo.
Per quanto riguarda l’estensione di malattia delle pazienti con CU, 4 presentavano proctosigmoidite e 2 pancolite; delle pazienti con MC invece 4 presentavano malattia colica e 4 malattia ileo-colica.
La durata media della malattia era di 8.2 anni. Tre pazienti presentavano manifestazioni extraintestinali associate alla malattia (1 paziente con MC e manifestazioni reumatologiche, 1 paziente con MC e manifestazioni reumatologiche+ dermatologiche e 1 paziente con CU e manifestazioni dermatologiche) e 4 pazienti, tutte affette da MC, avevano subito un intervento chirurgico in tempi precedenti alla gravidanza (1 paziente con emicolectomia destra, 2 pazienti con resezione ileo-ciecale, 1 paziente con due successive resezioni ileali).
Per quanto riguarda gli indici di attività di malattia le pazienti affette da MC presentavano un valore medio di HBI di 3,5, mentre le pazienti affette da CU presentavano un valore medio del Partial Mayo score di 3,5.
Per tutta la durata della gravidanza le pazienti hanno proseguito la terapia in corso prima del concepimento, ad eccezione delle pazienti che assumevano farmaci anti-TNF, alle quali è stato richiesto di sospendere il farmaco secondo le attuali linee guida; 10 pazienti assumevano aminosalicilati per via orale, 6 assumevano aminosalicilati per via topica, 4 assumevano steroidi topici, 3 assumevano tiopurine e 4 assumevano farmaci anti-TNF.
69 TOT CD UC Pregnancies, n (%) 17 10 (58.8) 7 (41.2) Patients, n (%) 14 8 (57.1) 6 (42.9) Mean age, y (±ds) 31.5 (±5.91) 38.8 (±5.45) 32.4 (±6.83) Smoking, n (%) 5 (29.4) 3 (30) 2 (28.6) Primiparous, n (%) 12 (70,6) 6 (60) 6 (85.7) Previos abortion, n (%) 3 (17.7) 2 (20) 1 (14.3)
Mean duration of disease, y (±ds) 8.2(± 6.63) 10.5 (±7.46) 4.9 (±3.44)
Extraintestinal manifestations, n (%) 6 (35.3) 3 (30) 3 (42.9) Disease location, n L2 4 L3 6 E2 5 E3 2 Previous surgery, n (%) 6 (35,3) 6 (60) 0
Clinical activity, mean (range)
HBI score 3.5 (3-4)
Partial Mayo score
Therapy at the time of conception
Oral Aminosalicylates 10 3 7 Topical Aminosalicylates 6 0 6 Systemic steroids 0 0 0 Topical steroids 4 0 4 Thiopurines 3 3 0 Anti-TNF agents 4 4 0
Tabella 8 Caratteristiche basali (non sono stati inclusi i dati delle 3 gravidanze in corso)
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Dall’analisi retrospettiva effettuata si evince che su 20 gravidanze seguite nel nostro centro 17 sono state espletate e 3 risultano in corso: attualmente di queste una è alla quinta settimana in terapia con Azatioprina, una alla quindicesima settimana in terapia con Infliximab ed una alla ventinovesima settimana in terapia con Mesalazina. Per queste ultime 3 gravidanze non sono stati utilizzati i dati clinici per lo studio statistico in quanto tali dati non sono al momento significativi.
POOR NEONATAL OUTCOME
GOOD NEONATAL
OUTCOME TOT
Active disease at conception 5 0 5
Disease in remission at conception 2 10 12
Tabella 9 Correlazione tra attività di malattia al concepimento per ogni gravidanza e outcomes neonatali
Delle 17 gravidanze seguite vi sono stati:
- 2 aborti: 1 spontaneo non correlato ad attività di malattia; 1 terapeutico per malattia severamente attiva al concepimento, recente riscontro di CIN e pregresso outcome neonatale negativo con necessità di ospedalizzazione
- 1 morte fetale intrauterina (MIF) verosimilmente correlata a stato ipertensivo acuto materno, verificatasi alla 37° settimana in una paziente affetta da MC di lunga durata e in remissione al momento del concepimento.
Le pazienti che al momento del concepimento presentavano malattia in fase di attività (4 pz su 14 di cui 1 affetta da MC e 3 affette da CU) sono andate incontro a peggioramento clinico durante la gravidanza (associata per 3 di loro ad aumento di valori della calprotectina fecale >250 mg/Kg al secondo e terzo
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trimestre). Tutte e quattro hanno avuto un parto pre-termine prima della 37° settimana, due di loro con necessità di taglio cesareo.
Delle 4 pazienti con peggioramento clinico durante la gravidanza due, affette da CU, hanno partorito un neonato con ridotto peso alla nascita (<2500 g). In particolare, in un caso si è reso necessario il ricovero per insorgenza di pre- eclampsia associata a ritardo di crescita fetale con conseguente espletamento del parto alla 27° settimana e un basso peso alla nascita (800 g).
La condizione di malattia attiva al momento del concepimento è stata correlata significativamente ad un outcome neonatale negativo (p=0.008)
Figura 1 Active Disease at conception/Desease in remission at Conseption
Le altre pazienti in remissione al momento del concepimento e che hanno mantenuto la remissione clinica durante la gravidanza hanno presentato un normale decorso della gravidanza con parto a termine e regolare outcome neonatale (APGAR 9; peso alla nascita > 2500 g).
100%
Active disease at
conception
POOR NEONATAL OUTCOME GOOD NEONATAL OUTCOME 17% 83%Disease in remission at
conception
POOR NEONATAL OUTCOME GOOD NEONATAL OUTCOME72 Allattamento
Gravidanze Allattamento Durata (mesi)
Richiesta(R) o
Schedulato(S) Terapia Riacutizzazioni
1 SI 10 R Nessuna SI 2 NO Azatioprina NO 3 NO Azatioprina NO 4 SI 9 R Nessuna SI 5 SI 5 R Nessuna NO 6 SI 14 S Azatioprina NO 7 SI 22 in corso R Mesalazina NO 8 SI 15 R Nessuna NO 9 SI 4 R Mesalazina NO 10 SI 4 R Mesalazina NO 11 SI 1.5 R Mesalazina NO
Tabella 10 Dati relativi all’allattamento
A fine gravidanza sono stati ottenuti i dati sull’allattamento riguardanti 11 neonati su 14. Delle 11 madri intervistate 7 risultavano in terapia durante l’allattamento (4 pazienti in terapia con Mesalazina e 3 pazienti in terapia con Azatioprina) e 4 non assumevano alcuna terapia.
• Delle 7 pazienti che assumevano farmaci dopo il parto, 2 pazienti in terapia con Azatioprina non hanno allattato, 1 paziente in terapia con Azatioprina ha allattato seguendo uno schema di allattamento schedulato e le 4 pazienti in terapia con Mesalazina hanno allattato con modalità “a richiesta”.
• Le 4 pazienti che non facevano alcuna terapia dopo il parto hanno allattato con modalità “a richiesta”.
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• Delle 9 pazienti su 11 della nostra casistica che hanno allattato (81.8%) 6 hanno proseguito l’allattamento per un periodo >6 mesi.
• Delle 11 pazienti intervistate 2 (18.2%), entrambe non in terapia dopo il parto, hanno riferito una riacutizzazione di malattia durante il periodo dell’allattamento.
Figura 2 Modalità di allattamento delle pazienti in terapia dopo il parto
Figura 3 Modalità di allattamento delle pazienti non in terapia dopo il parto 43% 14% 29% 57% 57% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% TOTALE Allattamento "a richiesta" Allattamento schedulato No allattamento Pazienti in terapia dopo il parto
AZATIOPRINA MESALAZINA 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% TOTALE Allattamento "a richiesta" Allattamento Schedulato No allattamento Pazienti non in terapia dopo il parto
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4.4. DISCUSSIONE
In letteratura, come ci ricorda anche una review di Kapoor et al35 i dati relativi al
decorso delle MICI in gravidanza non sono molti, tuttavia studi più datati hanno evidenziato che le donne con la malattia intestinale in remissione all’epoca del concepimento vanno incontro ad un regolare decorso della gravidanza, il rischio di riacutizzazione durante la gravidanza in questa coorte è circa del 30%, percentuale simile al rischio delle pazienti non in gravidanza.36-38 Al contrario,
due terzi delle pazienti con malattia attiva al momento del concepimento avranno persistenti riacutizzazioni durante la gravidanza.39 A conferma di ciò una
più recente meta-analisi di Abhyankar et al40 ha dimostrato che il rischio relativo
di avere malattia attiva durante la gravidanza è aumentato di due volte se la donna presenta già uno stato di malattia attiva durante il concepimento. Anche dalla nostra casistica abbiamo potuto dimostrare come uno scarso controllo della malattia abbia potuto portare ad outcome sfavorevole (parto alla 27° settimana, basso peso alla nascita), mentre intraprendere una gravidanza con malattia in fase di remissione al concepimento (situazione che riguarda il 70.6 delle gravidanze della nostra casistica) ha permesso di condurre una gravidanza ed espletare il parto regolarmente e senza complicazioni.
Le attuali evidenze in letteratura ci suggeriscono che nelle pazienti con MICI l’impatto di una malattia intestinale in remissione sull’outcome della gravidanza è simile a quello delle donne in gravidanza non affette da MICI.28,39-42
Al contrario percentuali maggiori di aborto, parto pretermine e basso peso alla nascita sono state osservate nelle pazienti con malattia attiva al concepimento e il rischio di parto pre-termine è ulteriormente incrementato dalle riacutizzazioni che occorrono durante la gravidanza. Tuttavia da uno studio prospettico europeo (ECCO-EpiCom study)28 che ha valutato 209 pazienti con MICI in
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gravidanza è emerso come la maggior parte delle riacutizzazioni insorgesse nel periodo più precoce della gravidanza e ciò è stato messo in relazione con la sospensione della terapia di mantenimento a seguito del concepimento, verosimilmente per il timore delle pazienti di una possibile teratogenicità. Julsgaard et al 43hanno dimostrato nel loro lavoro come l’aderenza alla terapia
medica nelle donne in gravidanza affette da MICI andasse dal 60% al 75% e uno dei fattori predittivi della non aderenza alla terapia medica includeva la paura di nuocere al feto o di compromettere la fertilità. In particolare, i farmaci che destano più preoccupazione alle pazienti risultano essere i farmaci biologici e immunosoppressori come Azatioprina e 6-Mercaptourina. Studi recenti si sono infatti focalizzati sulla definizione del profilo di sicurezza di tali farmaci. Come emerge dalla review di Winter et al44 i farmaci comunemente usati per la terapia
delle MICI, se assunti in gravidanza, non sono associati ad un aumentato rischio di outcomes sfavorevoli materni o fetali. Lo studio prospettico PIANO sugli effetti dei farmaci durante la gravidanza in donne affette da MICI ha confermato la sicurezza dei farmaci biologici, dimostrando che l’assunzione di farmaci anti- TNF in gravidanza non è associato ad un amentato rischio di malformazioni congenite e altre anomalie fetali.45 Questi dati sono stati ulteriormente
confermati da una recente meta-analisi che non ha evidenziato sostanziali differenze in termini di outcomes sfavorevoli della gravidanza (parto pre- termine, basso peso alla nascita, aborto e malformazioni congenite) confrontando le gravidanze di donne affette da IBD che assumevano farmaci anti-TNF con quelle di donne che non assumevano tali farmaci.46
Dal nostro studio è invece evidente come una corretta informazione sulla sicurezza dei farmaci in gravidanza fornita dal gastroenterologo e dal ginecologo permetta alle pazienti di continuare a gestire il mantenimento della remissione
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della propria patologia con conseguente sicurezza per lo sviluppo del feto. Tutte le pazienti del nostro ambulatorio che hanno mantenuto la remissione hanno infatti proseguito la terapia in atto al momento del concepimento (con l’eccezione della sospensione degli anti-TNF all’inizio del terzo trimestre di gravidanza secondo linee guida europee). In un solo caso la sospensione dell’anti-TNF all’inizio del terzo trimestre è stata seguita da una riacutizzazione della sintomatologia extraintestinale che è stata pertanto trattata con steroidi e, successivamente, si è verificata una MIF che tuttavia non è stato possibile mettere in correlazione con la riacutizzazione seguita alla sospensione della terapia biologica.
Nella nostra casistica la paziente che ha affrontato l’aborto a fini terapeutici dimostra come la necessità di un efficace counseling pre- concezionale sia fondamentale per evitare i rischi per la madre e per il bambino relativi alle conseguenze di una malattia sotto scarso controllo clinico. È fondamentale incontrare le coppie che intendono affrontare una gravidanza nel caso in cui la futura madre sia affetta da MICI, infatti una scarsa educazione alla terapia anticoncezionale in caso di malattia attiva può portare di fronte a situazioni in cui è necessario affrontare scelte molto difficili per la salute della madre e la sicurezza del feto. La ricaduta clinica di questa analisi ha portato a prevedere da parte del nostro centro l’offerta di un ambulatorio di counseling pre-concezionale (in via di organizzazione), finalizzato all’educazione delle pazienti e dei loro partner per la programmazione del concepimento in termini di sicurezza. In tale ambulatorio saranno fondamentali le figure del gastroenterologo, del ginecologo nonché dello psicologo dedicato ai pazienti con MICI.
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Anche dalla letteratura abbiamo conferme della necessità di offrire alle pazienti e ai loro partner un ambulatorio dedicato al counseling pre- concezionale in cui discutere con il team multidisciplinare, come afferma ancora la review di Kapoor et al,35 lo stato della malattia della paziente ed il relativo
trattamento in modo da organizzare e sottolineare le possibili strategie terapeutiche da adottare in caso di riacutizzazione della malattia. Inoltre, la discussione dovrebbe evidenziare l’importanza del concepimento durante la remissione e dell’efficace controllo della patologia durante la gravidanza in modo da ridurne gli outcomes negativi. In tale occasione andrà esposto l’impatto della malattia sulla gravidanza e date spiegazioni sulla sicurezza dei farmaci da utilizzare. Tra gli obiettivi del counseling condotto dai medici di riferimento potranno essere comprese anche delle indicazioni su farmaci da sospendere almeno 3 mesi prima del concepimento (come ad esempio il Metotrexato che andrà sostituito) e l’indicazione alla sospensione del fumo.
Allattamento.
Purtroppo, in letteratura i dati relativi all’ assunzione di farmaci per le MICI in corso di allattamento son ancor più limitati di quelli sulla terapia in gravidanza.47
La disinformazione e il timore dei potenziali effetti avversi associati alla terapia sembrano tradursi in un minor tasso di donne affette da MICI che decido di allattare. In uno studio del 2005 condotto negli Stati Uniti, solo il 29% delle donne con MC avevano allattato i propri figli, a differenza delle donne sane, delle quali il 60% aveva allattato.48
In letteratura troviamo dati circa la sicurezza per il feto dei farmaci più comunemente assunti dalla madre durante l’allattamento. L’uso dell’Azatioprina durante l’allattamento è generalmente considerato sicuro; tuttavia, esistono
78
pochi dati riguardo il reale rischio per il neonato. Uno studio prospettico Danese ha analizzato i dati relativi a 8 donne che assumevano Azatioprina per le MICI in corso di allattamento, dimostrando che il picco di massima concentrazione del farmaco nel latte materno, a 4h dall’ assunzione, espone il lattante a dosi (0.008 mg / kg/ die) molto inferiori a quelle ad azione immunosoppressiva.49
Anche l’assunzione di aminosalicilati durante l’allattamento presenta un buon profilo di sicurezza per il neonato, dato confermato dallo studio di Klotz et al,50 che ha dimostrato la sicurezza del farmaco, evidenziando come
l’assunzione, anche per via orale, di aminosalicilati si associ a minimi livelli del farmaco nel latte materno.
I dati riguardanti l’utilizzo di farmaci anti-TNF in corso di allattamento sono più limitati; tuttavia, un case report del 2008 ha analizzato il latte di una donna in terapia con Infliximab, senza rilevare tracce del farmaco per l’intera durata dell’ osservazione (30 giorni)51, confermando la sicurezza di questo
farmaco in corso di allattamento.
Nonostante sia dimostrata la sicurezza dei farmaci durante l’allattamento, secondo lo studio di Kane et al48 solo il 44 % delle donne affette da MICI allatta
dopo la gravidanza. Nella nostra casistica invece 9 pazienti delle 11 intervistate (81.8%) hanno allattato. Questa differenza nei tassi di allattamento potrebbe essere imputabile al diverso livello di informazione delle pazienti riguardo la sicurezza dei farmaci durante l’allattamento. Infatti, le nostre pazienti, ben informate sulla safety della terapia durante il loro periodo di gravidanza, non hanno rinunciato all’allattamento sebbene fossero in terapia di mantenimento dopo il parto. Solo 2 delle 7 pazienti in terapia di mantenimento (29%) hanno preferito non allattare, le restanti (71%) hanno allattato regolarmente.
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In particolare, nella nostra casistica le pazienti in terapia immunosoppressiva con Azatioprina rappresentano il 43% delle pazienti in terapia dopo il parto. Di queste il 67% ha deciso di non allattare, mentre il 33% ha affrontato un allattamento schedulato che consentisse di calcolare i tempi dell’allattamento per distanziarlo di almeno 4 ore dall’assunzione della terapia, a sostegno delle evidenze disponibili in letteratura. D’altra parte la sicurezza dell’assunzione della Mesalazina durante l’allattamento, come dimostrata in letteratura, è stata confermata dagli esiti della nostra casistica, i quali evidenziano come 4 delle 7 pazienti in terapia dopo il parto (57%) risultassero in terapia con Mesalazina e come tutte e 4 le pazienti abbiano intrapreso una modalità di allattamento a richiesta.
80
4.5. CONCLUSIONI
Dalla nostra analisi retrospettiva emerge come un corretto counseling pre- concezionale possa mettere le pazienti e i loro partner in condizione di affrontare una gravidanza nel modo più sicuro per la salute della gestante e del feto. I nostri risultati confermano come il concepimento in fase di remissione della malattia sia fondamentale per il mantenimento della remissione durante la gravidanza, come già emerso dai primi dati disponibili in letteratura, evitando così outcomes neonatali negativi. Il concepimento in fase di attività di malattia deve pertanto essere fortemente scoraggiato.
In particolare, la presenza congiunta di specialisti di riferimento dedicati come il gastroenterologo, il ginecologo e lo psicologo, permette alle pazienti di essere seguite nelle varie fasi della gravidanza con informazioni adeguate e visite mirate al proprio stato clinico. In questo modo è possibile aumentare l’aderenza alla terapia medica in corso grazie alle corrette informazioni fornite sulla safety dei farmaci assunti o alla possibilità di effettuare tempestivamente esami utili ad individuare eventuali alterazioni dello stato clinico. Inoltre, è possibile parlare alle pazienti di allattamento al seno pur in corso di terapia di mantenimento, fornendo quindi un supporto nutrizionale al neonato.
La presenza di un servizio dedicato con un team multidisciplinare per le gestanti affette da MICI può ridurre quindi potenziali outcomes neonatali negativi e incentivare l’allattamento al seno da parte delle pazienti affette da MICI.
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