Dal gennaio 2005 al dicembre 2015, sono stati operati 476 pazienti presso l’Unità Operativa di Endocrinochirurgia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana con diagnosi di carcinoma midollare della tiroide.
Il nostro studio retrospettivo ha preso in esame le caratteristiche cliniche, patologiche e molecolari di 306 dei 476 pazienti, tutti seguiti presso l’Unità Operativa di Endocrinologia I dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana.
I criteri d’inclusione dello studio sono i seguenti:
a) Diagnosi di MTC effettuata mediante valutazione della CT sierica basale e/o dopo test di stimolo al calcio e/o dosaggio della CT su liquido di lavaggio dell’agoaspirato tiroideo, eseguiti tutti presso l’Unità Operativa Laboratorio di Endocrinologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana;
b) Esclusione delle cause di ipercalcitoninemia factizie, legate, ad esempio, a insufficienza renale cronica, uso di farmaci inibitori di pompa protonica, sindrome di Zollinger Ellison, tiroiditi, neoplasie endocrine;
c) Tutti i pazienti sono stati sottoposti a intervento chirurgico di tiroidectomia totale, svuotamento del comparto centrale ed, eventualmente, linfoadenectomia laterocervicale, mono o bilaterale. La selezione dei pazienti è stata fatta a partire dai referti degli esami istologici eseguiti tutti presso l’Unità Operativa di Anatomia Patologica dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana. Da questi, sono state tratte informazioni quali:
• La presenza o meno di linfonodi metastatici nel comparto centrale e il loro numero;
• L’eventuale asportazione di linfonodi laterocervicali, il loro numero e l’eventuale presenza di metastasi;
• La presenza d’iperplasia delle cellule C;
• Il TNM, tramite il quale è stato calcolato lo stadio anatomo- patologico.
Per quanto riguarda il dosaggio della CT sierica basale, i saggi di laboratorio sono cambiati nel corso degli anni: fino al settembre 2013 era utilizzato un saggio immunometrico (ELSA-hCT; Cis-Biointernational, Gif sur Yvette, France) con valori normali < 10 pg/ml, sia per i maschi sia per le femmine, in seguito il metodo è stato sostituito da un saggio a chemioilluminescenza (Immulite 2000, DCP, LA, USA) i cui valori di normalità sono < 11,5 pg/ml nelle femmine e < 18,2 pg/ml nei maschi.
Ai fini di questo studio sono, altresì, state prese in considerazione le principali complicanze relative all’intervento chirurgico di tiroidectomia totale e linfoadenectomia del comparto centrale, quali: il sanguinamento post- operatorio e conseguente revisione chirurgica dell’emostasi, l’ipoparatiroidismo e la paralisi del nervo laringeo ricorrente definitive, ossia ancora presenti a sei mesi e a un anno, rispettivamente, dall’atto chirurgico. Le informazioni riguardo al sanguinamento post-operatorio sono state dedotte dal registro operatorio, mentre per l’accertamento delle complicanze a carico del nervo laringeo ricorrente ed, in particolare, per la valutazione della motilità cordale, sono stati presi in considerazione i referti delle fibrolaringoscopie pre e post-operatorie. Per la dimostrazione dell’ipoparatiroidismo ci siamo basati sui valori di calcio ione o calcemia totale corretta, paratormone sierico e fosforemia. In alcuni casi ci siamo serviti di interviste telefoniche per avere conferma del permanere delle complicanze.
3. RISULTATI
Caratteristiche cliniche
Dei 306 casi presi in esame, 180 (58,8%) erano femmine, 126 (41,2%) maschi. Il CMT era sporadico in 256 (83,7%) casi ed ereditario in 50 (16,3%) casi. Tra questi ultimi, 38 (12,4%) avevano la forma fMTC e 12 (3,9%) erano affetti da MEN 2: 10 pazienti presentavano la forma MEN 2A e 2 pazienti la forma MEN 2B.
L’età media alla diagnosi era di 54,7 anni (range: 7-87 anni).
La tabella sottostante riassume la distribuzione dei pazienti per stadio di malattia, ricavato dal TNM patologico e clinico.
Stadio N° pazienti I 165 II 23 III 58 IV a 51 IV b 1 IV c 8 Trattamento chirurgico
L'intervento chirurgico eseguito nei 306 pazienti è stato:
• tiroidectomia totale (TXT) e svuotamento del comparto centrale (CC) in 228 (74,5%) casi;
• TXT, CC e linfoadenctomia laterocervicale destra (LCD) in 23 (7,5%) casi;
• TXT, CC e linfoadenctomia laterocervicale sinistra (LCS) in 35 (11,4%) casi;
• TXT, CC e linfoadenctomia laterocervicale bilaterale (LCB) in 20 (6,5%) casi.
Ai fini del nostro studio, per l’analisi patologica, l’analisi delle complicanze, e l’analisi della correlazione laboratoristico-patologica, abbiamo preso in considerazione solo il gruppo di 228 pazienti sottoposti a tiroidectomia totale e svuotamento del comparto centrale.
Analisi patologica
All'esame istologico definitivo, metastasi linfonodali sono state riscontrate in 43 (18,9%) casi sui 228 (100%) pazienti sottoposti a TXT e CC, mentre in 185 (81,1%) casi il CC non è risultato essere coinvolto.
Complicanze chirurgiche
Dei 228 pazienti sottoposti a TXT e CC, 43 (18,8%) hanno presentato ipoparatiroidismo permanente, 6 (2,6%) paralisi del nervo laringeo ricorrente definitiva, 2 (0,9%) sanguinamento post-operatorio che ha necessitato di revisione chirurgica dell’emostasi.
75% 8%
11% 6%
Rappresentazione grafica degli
interventi eseguiti
TXT + CC
TXT + CC + LC DX TXT + CC + LC SX TXT + CC + LC BILAT
Il seguente grafico rappresenta schematicamente le tre principali complicanze riscontrate nel gruppo dei soli pazienti trattati con TXT + CC:
Analisi della correlazione patologico-laboratoristica
I 228 pazienti sottoposti a TXT e CC sono stati suddivisi in due sottogruppi sulla base del sistema di laboratorio usato per la valutazione dei livelli di CT sierica basale: il gruppo I (n=181 pazienti) analizzati con il metodo ELSA- hCT, e il gruppo II (n=47 pz), analizzati con il metodo Immulite.
Trentuno dei 181 pazienti del gruppo I (17,3%) e 12 dei 47 pazienti del gruppo II (25,5%) presentavano esame istologico positivo per metastasi linfonodali a livello del comparto centrale.
Il valore di CT sierica basale più elevato capace di identificare tutti i casi negativi è stato 14 pg/ml nel gruppo I e, 12,8 pg/ml (per le femmine) e 18,6 pg/ml (per i maschi) nel gruppo II.
0.00% 2.00% 4.00% 6.00% 8.00% 10.00% 12.00% 14.00% 16.00% 18.00% 20.00% TTX + CC ipoparatiroidismo 18,80% paralisi ricorrenziale 2,60% sanguinamento 0,90% p er cent u al i d i p azient i
Complicanze TXT + CC
Questi valori, come mostrato dalla seguente tabella, sono molto vicini al limite superiore di normalità di entrambi i test:
Livelli basali di CT pre 2013 (<10 pg/ml)* % pazienti con mts CC % pazienti senza m ts CC Livelli basali di CT post 2013 (<11,5 pg/ml F; <18,2 pg/ml M) % pazienti con mts CC % pazien ti senza mts CC <10 0% 100% <11.5(F)<18.2 (M) 1 pz0 100%0 10.1-20 8% 92% 11.5-20 (F)18.2-20 (M) 100%50% 50%0 20.1-50 11% 89% 20.1-50 7% 93% 50.1-100 9% 91% 50.1-100 22% 78% 100.1-200 19% 81% 100.1-200 33% 67% 200.1-500 45% 55% 200.1-500 33% 67% 500.1-1000 50% 50% 500.1-1000 0 100% 1000.1-2000 25% 75% 1000.1-2000 0 100% 2000.1-10000 0 100% 2000.1-10000 50% 50% >10000 - - >10000 100% 0 N Totale 31 pz 150 pz N Totale 12 pz 35 pz
Distribuzione dei pazienti con e senza metastasi linfonodali del CC sulla base dei valori di CT basale
Gruppo Tx totale + CC (228 pazienti)
(Tx+CC con mts 43 pazienti [di cui 31 pre 2013 e 12 post 2013]; Tx+CC senza mts 185 pz [di cui 150 pz pre 2013 e 35 pz post 2013])
*P rima di Settembre 2013: immunometric assay [ELSA-hCT; Cis-BioInternational, Gif sur Yvette, France, normal value <10 pg/ml both in males and females]
**Dopo Settembre 2013: immunoassay method [Immulite 2000, DPC, LA, USA, normal values <11.5 pg/ml and <18.2 pg/ml in females and males respectively].
4. DISCUSSIONE
Dal gennaio 2005 al dicembre 2015 sono stati operati presso l’UO di Endocrinochirurgia dell’AOUP 476 pazienti con diagnosi di carcinoma midollare della tiroide.
Tra questi, 306 sono stati presi in esame dal punto di vista clinico-patologico e molecolare. Ai fini del nostro studio è stato poi considerato il sottogruppo dei 228 pazienti che hanno eseguito tiroidectomia totale (TXT) e svuotamento del comparto centrale (CC), intervento standard previsto per i pazienti con riscontro di ipercalcitoninemia sierica basale o risposta alterata al test di stimolo con calcio gluconato o pentagastrina, con o senza evidenza di noduli tiroidei e/o metastasi del comparto centrale 17.
Il motivo per cui viene condotto almeno questo tipo di intervento (tiroide in toto + svuotamento comparto centrale) è da correlarsi al comportamento del CMT che presenta, infatti, una spiccata “linfofilia” e tendenza ad invadere precocemente le strutture linfonodali, in particolare quelle del comparto centrale e laterale del collo 6, 9.
L'esame istologico definitivo ha mostrato la presenza di metastasi linfonodali a livello del comparto centrale in 43 casi (18,9%), mentre in 185 casi (81,1%) il comparto centrale non era coinvolto.
Due pazienti (1%), dei 185 pazienti privi di metastasi linfonodali nel comparto centrale hanno presentato sanguinamento post-operatorio, 26 (14%) pazienti hanno presentato ipoparatiroidismo permanente, 6 (3,2%) hanno presentato paralisi ricorrenziale permanente.
Queste percentuali di complicanze sono in linea con quelle indicate dalla letteratura, per l'intervento di tiroidectomia totale associato a svuotamento del comparto centrale e risultano aumentate, nella maggior parte delle casistiche in letteratura, rispetto a quelle previste per l'intervento di sola tiroidectomia totale 71, 74.
Il valore di CT sierica basale più elevato associato a negatività riscontrato nell'analisi dei dati è risultato, per entrambi i test utilizzati (metodo ELSA- hCT e metodo Immulite), prima e dopo il settembre 2013, molto vicino al limite superiore di normalità di entrambi i test.
Il fatto che queste complicanze siano occorse in pazienti che non presentavano metastasi a livello del comparto centrale è stato il primum movens del nostro studio, volto a ricercare un valore cut-off della CT sierica basale pre-operatoria capace di identificare i pazienti affetti da CMT senza coinvolgimento metastatico del comparto centrale, il cui svuotamento è gravato da una più elevata morbidità rispetto alla sola tiroidectomia totale.
Non avendo identificato un valore soglia di CT basale sierica pre-operatorio predittivo di interessamento metastatico del comparto centrale del collo e quelli con interessamento francamente metastatico o micrometastatico, la nostra esperienza conferma le indicazioni in atto secondo le linee guida dell’associazione Americana della tiroide e, conseguentemente, dovranno essere accettate le maggiori complicanze che ne derivano a fronte, però, di un minor rischio di recidiva o di persistenza di malattia che si potrebbe verificare qualora venisse condotta la sola tiroidectomia.
5. CONCLUSIONI
Il carcinoma midollare della tiroide è un tumore complessivamente raro (3-8% tra le neoplasie tiroidee), riscontrabile con una leggera prevalenza nel sesso femminile, che può manifestarsi a qualunque età, la cui unica terapia dimostratasi efficace in termini di guarigione è la chirurgia.
Questa è una neoplasia di derivazione neuroendocrina, unica nel suo genere, per quanto riguarda l’origine (cellule C), per la capacità di produrre la calcitonina, suo marker indiscusso, e per la sua storia naturale.
Il suo comportamento clinico, caratterizzato da un precoce e spiccato linfotropismo, è infatti imprevedibile e, per questo, oggetto di studio per cercare di comprenderne la storia naturale e gli eventuali ulteriori approcci diagnostico terapeutici volti ad una ottimizzazione del processo di cura del paziente che ne è affetto, prestando particolare attenzione alla riduzione del rischio di complicanze chirurgiche che possono incidere negativamente sulla qualità di vita.
L’aumento del rischio di complicanze associate alla linfoadenectomia del comparto centrale che abbiamo riscontrato nel nostro studio, quali l’ipoparatiroidismo permanente, la paralisi del nervo laringeo ricorrente definitiva e il sanguinamento post-operatorio conferma i dati della letteratura e suggerisce che i pazienti affetti da carcinoma midollare della tiroide siano riferiti a centri di alto volume e specializzazione chirurgica. La qualità della chirurgia iniziale, infatti, è uno dei principali fattori prognostici di questa neoplasia, alquanto imprevedibile.
Non avendo individuato un valore cut-off significativo di calcitonina sierica basale correlabile con l’assenza di metastasi nei linfonodi del comparto centrale, il presente studio conferma, dunque, l’indicazione chirurgica di eseguire la linfoadenectomia del comparto centrale in associazione alla tiroidectomia totale, non a scopo profilattico, ma di necessità, al fine di garantire al paziente il miglior trattamento soprattutto in termini di probabilità di guarigione.
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