I livelli di peptide natriuretico così come del peptide natriuretico N- terminale protipo-B (NT-proBNP), correlano con informazioni prognostiche circa la morbilità e la mortalità dei pazienti con IC, e sono divenuti punti chiave nella gestione e terapia dell’IC. Ulteriori informazioni, riguardo la stratificazione del rischio dei pazienti con IC, però, nonostante pareri discordanti, potrebbero essere aggiunte da altri biomarcatori come le metalloproteinasi della matrice extracellulare. Confrontando il valore prognostico in IC, secondario a disfunzione sistolica, dei livelli di MMP-3 e MMP-9 con NT-proBNP ed aggiungendo la valutazione ecocardiografica è stato osservato che i parametri clinici, biochimici e Doppler ecocardiografici sono indicatori univariati di eventi in pazienti con IC sistolica e con un'elevata prevalenza di malattia coronarica. Tra i biomarcatori cardiaci, la MMP-9, ma non NT-proBNP, è emerso essere un potente indicatore indipendente dell'outcome prognostico. Il rimodellamento del ventricolo sinistro è il fattore chiave nello scompenso cardiaco ed è direttamente connesso al futuro deterioramento della performance ventricolare sinistra ed ad un outcome meno favorevole. Per questo il rimodellamento del ventricolo sinistro può contribuire alla
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progressione della malattia indipendentemente dallo stato neurormonale del paziente.
Diversi studi hanno mostrato l'importanza delle MMPs nello sviluppo e progressione dell’insufficienza cardiaca. Infatti, elevati livelli circolanti di MMP-9 sono stati associati con una maggiore compromissione della funzione del ventricolo sinistro e in avanzato processo di rimodellamento sui pazienti con pregresso infarto del miocardio. Dobbiamo, però, rilevare che mentre alcuni studi mostrano un valore prognostico indipendente delle MMPs nello stratificare il rischio di pazienti con IC, altri non mostrano alcun contributo rilevante da parte di questi enzimi proteolitici nel predire l'outcome prognostico di tali pazienti.
E’ stato visto, comunque, che la MMP-9, la MMP-3 e NT-proBNP hanno predetto l’outcome dei pazienti con insufficienza cardiaca, ma che MMP-9 è l'unico biomarcatore con valore prognostico indipendente, soprattutto qualora la causa dell’IC sia di natura ischemica. Quindi, l'importante valore prognostico della MMP-9 in pazienti con IC con elevata prevalenza di malattia coronarica è una probabile implicazione del ruolo svolto da questi biomarcatori nel processo di rimodellamento e disfunzione nella malattia ischemica cardiaca.
Concludendo, sebbene NT-proBNP sia il comune marcatore prognostico utilizzato nella pratica clinica, assieme alla valutazione dei parametri ecocardiografici e Doppler della funzione sistolica e diastolica, nello stratificare il rischio dei pazienti con IC sistolica, sembra che altri
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biomarcatori, come le MMPs, siano atrettanto, se non più, importanti per il follow-up di tali pazienti, in particolare di quelli con elevata prevalenza di malattia coronarica (50).
ST-2 e Galectin-3
Recenti biomarkers quali ST2 e Gal-3, sono stati confrontati nella stratificazione del rischio a lungo termine nei pazienti con IC. ST2 e Gal-3 sono, infatti, promettenti biomarcatori di fibrosi miocardica e rimodellamento in IC. Lo studio di Bayes-Genis et al., includeva 876 pazienti di età media 70 anni e frazione di eiezione ventricolare sinistra media del 34% e prendeva come endpoints tutte le cause di mortalità a 5 anni e eventuali ospedalizzazioni per IC. Durante un follow-up della durata media di due anni, 392 pazienti sono deceduti. Il confronto fra questi due biomarcatori nell’IC cronico ha mostrato la superiorità di ST2 su Gal-3 nella stratificazione del rischio. Il contributo aggiuntivo di Gal-3 si è mostrato irrilevante (51).
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Fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa), suoi recettori solubili (sTNFR1 e 2) e metalloproteinasi della matrice extracellulare
Recenti studi clinici e sperimentali indicano che la up regulation del sistema del TNF può contribuire alla progressione del rimodellamento cardiaco e dell’IC, promuovendo alterazioni nella biologia dei cardiomiociti e nel metabolismo della matrice extracellulare. Aumentati livelli di TNF-alfa in pazienti con IC si sono mostrati statisticamente significativi nella stratificazione della prognosi. Assente nel miocardio normale e prodotto nel miocardio come risposta ad un sovraccarico di volume, TNF-alfa può deprimere la funzione cardiaca direttamente ed indirettamente mediante l’induzione della ossido nitrico sintetasi prodotta dai macrofagi, dai miociti cardiaci e da altre cellule. La maggior parte degli effetti del TNF-alfa sono svolti da due recettori presenti sulla superficie di varie cellule, i cui domini extracellulari, staccandosi dalla superficie, possono essere misurati come forme solubili (sTNFR1 e 2) sia nel sangue, che nelle urine e risultano aumentati in pazienti con IC.
Il turnover della matrice extracellulare è regolato dalle metalloproteinasi della matrice (MMPs), che sono enzimi endogeni responsabili della degradazione del collagene extracellulare.
Studi hanno valutato la fluttuazione dei livelli sierici di TNF-alfa e dei suoi recettori solubili di tipo 1 e 2 (sTNFR1 e 2) in pazienti con IC cronica sia durante la fase acuta, che durante periodo di stabilità clinica. Inoltre, è stata
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valutata la relazione esistente tra i profili sierici di MMPs (MMP-1, MMP-2, MMP-3) e i livelli circolanti di TNF-alfa e dei suoi recettori solubili, ed è stato osservato come i sTNFR siano elevati sia nella fase acuta di malattia, che nella fase di stabilità. Sono stati riscontrati livelli più elevati di sTNFR2 durante la fase stabile di malattia, suggerendo come questo possa stabilizzare la citochina e quindi prolungare la sua emivita e le sue funzioni biologiche.
Infine, è stato osservato come il rimodellamento cardiaco, mediato dal sistema TNF, possa avvenire attraverso l’attivazione del pathway di segnalazione di MMP-3 (52-54).
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RAZIONALE
DELL’UTILIZZO
COMBINATO
DI
BIOMARCATORI
E
PARAMETRI
ECOCARDIOGRAFICI
L’insufficienza cardiaca è ancora un problema di salute pubblica mondiale e, nonostante gli enormi progressi compiuti nella sua diagnosi e trattamento, è frequentemente associata ad una prognosi infausta. Evidentemente, i sintomi clinici da soli non sono una guida sufficientemente affidabile per il trattamento dell’IC, quindi, eventuali parametri in grado di identificare una prognosi sfavorevole sono utili per adattare i regimi terapeutici ai singoli pazienti.
Ecocardiografia e peptidi natriuretici (NP) hanno dimostrato le loro capacità nel dare informazioni indipendenti sia diagnostiche, che prognostiche per quanto riguarda i pazienti con insufficienza cardiaca. Anche se la sola alterazione ecocardiografica della funzione ventricolare sinistra, o quella di un NP, denotano un aumento del rischio di mortalità, il rischio maggiore deriva da anomalie compresenti della funzione ventricolare sinistra e dei livelli di NP.
L’insufficienza cardiaca rappresenta la principale causa di ricovero ospedaliero nella fascia di età sopra i 65 anni. L'ecocardiografia rappresenta la più utile indagine strumentale nella valutazione dei pazienti con IC. Gli indici ecocardiografici della struttura e funzione cardiaca sono, inoltre, affidabili indicatori prognostici di mortalità in pazienti con IC. Negli ultimi anni le tecniche ecocardiografiche applicabili ai pazienti con IC si sono rapidamente evolute. Nuove tecniche
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come il Doppler tissutale ecocardiografico (TDI) sono state sviluppate per mostrare i meccanismi emodinamici e miocardici, che aiutino gli specialisti negli obiettivi diagnostici e prognostici. Sebbene gli indici Doppler convenzionali e i parametri TDI correlino con lo stato funzionale in pazienti con una significativa disfunzione ventricolare sinistra o IC avanzata, la valutazione combinata della velocità di flusso transmitralica all'ecocardiografia Doppler e delle velocità anulari mitraliche al TDI (E/Ea), che probabilmente riflette un'elevata pressione di riempimento ventricolare sinistro, si è dimostrata essere una dei migliori parametri ecocardiografici diagnostici e prognostici.
D'altra parte, nuovi biomarcatori plasmatici si sono mostrati essere importanti indicatori del rischio nei pazienti con insufficienza cardiaca. Tra questi, i peptidi natriuretici, in particolar modo il BNP e il suo frammento N-terminale (NT-proBNP), sono facilmente e routinariamente accessibili. Questi biomarcatori, aumentati in conseguenza di sovraccarichi di volume o pressione, sono strettamente associati con la presenza e la severità delle anomalie della struttura e funzione cardiovascolare. Inoltre, in pazienti sia con IC acuta che cronica, i livelli di NP sono tra i più potenti indicatori del rischio e la loro misurazione è utile per la stratificazione prognostica nell'ambito dell'intero spettro di gravità di malattia. Diversi studi hanno valutato il ruolo del NT-proBNP plasmatico e delle variabili Doppler ed ecocardiografiche per la stratificazione del rischio di pazienti stabilizzati dalla terapia medica.
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Dokainish et al., hanno mostrato il valore predittivo aggiuntivo di BNP e Doppler ecocardiografico nella stratificazione della prognosi dei pazienti con IC cronica e con un ampio range di frazione di eiezione del ventricolo sinistro.
Altri studi hanno dimostrato che un tempo di decelerazione dell’onda E<150 ms, Doppler tissutale Em <8 cm/s e valori di NT-proBNP > 1129 pg/ml, sono risultati essere tutti fattori predittivi indipendenti di morte o di ospedalizzazione in pazienti con insufficienza cardiaca. Hanno anche fornito informazioni aggiuntive utili nella stratificazione del rischio di pazienti stabilizzati dalla terapia medica.
Sebbene sia BNP che NT-proBNP siano marcatori promettenti nell’IC ed entrambe le valutazioni siano affidabili dando buone performance analitiche, i valori del loro cut-off diagnostico è variabile e popolazione dipendente. Il più ampio range di rilevazione e la più stabile struttura di NT- proBNP rispetto a quella di BNP suggeriscono che NT-proBNP potrebbe giocare un ruolo addizionale nella valutazione dei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, sebbene questo possa essere valutabile tenendo in mente fattori confondenti, come la funzione renale o l'obesità. D'altro canto, nei sopravvissuti ad IC acuta, i livelli di BNP si riducono più rapidamente rispetto a quelli di NT-proBNP, per cui questo potrebbe permettere una valutazione più precoce dell'efficacia del trattamento.
Dato il fatto che sia l'ecocardiografia che i valori di NP forniscono valutazioni aggiuntive sulla struttura e sulla funzione cardiaca, e che
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entrambi sono importanti indicatori prognostici, indipendenti da altre variabili nei pazienti con IC acuta e cronica stabilizzata, sono entrambi parametri utili nella gestione dei pazienti con IC. Inoltre, esiste una significativa correlazione tra i livelli di NP circolanti e alcuni parametri ecocardiografici inerenti la funzione ventricolare destra e sinistra. In ultima istanza, i NP possono fornire un potere predittivo aggiuntivo all'ecocardiografia nei pazienti con IC e viceversa.
Ci sono 4 ragioni per usare in combinazione l'ecocardiografia e i NP per la stratificazione del rischio dei pazienti con IC. In primo luogo, indici ecocardiografici, come il rapporto E/Ea mitralico, e BNP sono stati correlati con le pressioni di riempimento ventricolare sinistro e hanno mostrato una elevata sensibilità per la pressione di incuneamento capillare polmonare (PCWP) maggiore di 15 mmHg, mentre il rapporto E/Ea mitralico mostra una migliore correlazione rispetto al BNP con la pressione di riempimento ventricolare sinistra e questo appare più preciso ed accurato nei pazienti con cardiopatia. Comunque, il rapporto E/Ea mitralico ha una significativa "zona grigia" e non è ben convalidato in caso di ritmo non sinusale o di valvulopatia, mentre i valori di NP possono essere utili nella valutazione delle pressioni di riempimento ventricolare sinistre nei pazienti in cui gli indici di Doppler tissutale sono risultati non conclusivi. In secondo luogo, i NP sono proteine rilasciate dal ventricolo in presenza di stiramento dei miociti, e i livelli di NP riflettono un insieme della funzione sistolica, diastolica, così come la funzione valvolare del ventricolo destro.
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Per cui, sebbene i valori di NP correlino con la pressione di riempimento ventricolare sinistra, essi possono anche fornire informazioni cliniche indipendentemente rispetto ad altre anomalie morfologiche cardiache. Infatti, è stato già osservato come i NP siano già assodati indicatori a lungo termine di mortalità e ri-ospedalizzazione per IC indipendentemente dai parametri ecocardiografici.
In terzo luogo, i NP sono significativamente influenzati dall'età, dal sesso, dalla funzione renale e dall’obesità, per cui possono presentare una variabilità interindividuale nel tempo. Quindi i NP, sono caratterizzati dall'avere una elevata sensibilità, ma una bassa specificità nell'individuare elevate pressioni di riempimento ventricolari sinistre, mentre l'ecocardiografia può migliorare l'accuratezza della diagnosi e la prognosi di IC nel contesto dei valori di BNP o NT-proBNP. Quarta ragione è data dal fatto che il trattamento per i pazienti con IC può causare cambiamenti nel rapporto E/Ea mitralico e sui livelli di NP. Sebbene sia i livelli di NP che il rapporto E/Ea mitralico siano variabili utili nella gestione del paziente con IC, potrebbero essere non intercambiabili e rispondere differentemente durante il trattamento.
Avendo preso in considerazione pregi e difetti degli NP e del rapporto E/Ea mitralico, algoritmi derivati dalla loro combinazione possono essere utilizzati per stimare più accuratamente le pressioni di riempimento in pazienti che si presentano con dispnea. Inoltre, l’applicazione combinata degli indici ecocardiografici (rapporto E/Ea mitralico) e dei livelli di NP può
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essere utile nel fornire informazioni prognostiche addizionali nei pazienti con IC, indipendentemente da altre variabili cliniche. Altri indici ecocardiografici della struttura e funzione cardiaca indicatori di prognosi sono la dimensione e la funzione del ventricolo sinistro, le variabili diastoliche Doppler del ventricolo sinistro e le dimensioni degli atrii destro e sinistro.
L’utilizzo combinato ,quindi, dell’ecocardiografia e degli NP mostra una migliore stratificazione del rischio attraverso tutti gli stadi dello IC cronica, compresa la classe NYHA I e II. In pazienti con IC sistolica stabilizzata dal trattamento medico, tale combinazione fornisce contributi indipendenti ed aggiuntivi alla stratificazione prognostica.
Nella gestione dei pazienti con IC acuta, la misura della pressione di riempimento del ventricolo sinistro rimane un aspetto critico. Sebbene la cateterizzazione cardiaca rimanga il gold standard, diversi parametri non invasivi, inclusi la valutazione clinica, il BNP, e l’ecocardiografia, sono stati utilizzati per approssimare la pressione di riempimento del ventricolo sinistro. Goonewardena et al. hanno cercato di utilizzare una combinazione di queste misure per predire non invasivamente le pressioni di riempimento del ventricolo sinistro in pazienti con IC acuta ed hanno comparato i loro risultati con la cateterizzazione del cuore destro. Hanno trovato che tutti i parametri hanno ben funzionato nel determinare una PCWP di 15 mmHg o maggiore, e che la pressione venosa giugulare, in combinazione con i parametri derivati dall’ecocardiografia e il BNP offrivano le migliori
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A causa dei limiti sia del rapporto E/Ea che di NP , un algoritmo combinante entrambi i parametri è raccomandato per stimare le pressioni di riempimento del ventricolo sinistro in pazienti con IC acuta. Gackowski et al, hanno riportato l’utilità del BNP e dell’ecocardiografia Doppler nel monitoraggio della risposta alla terapia nei pazienti con IC acuta. Hanno mostrato come BNP possa aggiungere informazioni prognostiche.
Le anomalie nella funzione diastolica sono comuni nell’IC. Il Doppler ecocardiografico è uno dei migliori strumenti nella valutazione della funzione diastolica ventricolare sinistra; in ogni caso, questa tecnica è limitata spesso dal fatto che il flusso mitralico è dipendente da vari fattori che possono avere effetti confondenti, come la frequenza cardiaca, il precarico, il postcarico, la contrattilità e il rigurgito valvolare. Queste limitazioni suggeriscono la necessità di misure complementari della disfunzione diastolica. Poiché NP risponde alla pressione ventricolare, i suoi livelli possono predire alterazioni diastoliche in pazienti con IC e funzione sistolica preservata.
Diversi studi hanno dimostrato come BNP e NT-proBNP individuino la presenza di anomalie diastoliche ecocardiografiche. In pazienti con funzione sistolica preservata, elevati livelli di BNP e alterazioni del riempimento diastolico, possono rinforzare la diagnosi di disfunzione diastolica. La combinazione dei livelli di BNP con il rapporto E/Ea al TDI è considerata un miglior indicatore di elevate pressioni di riempimento del ventricolo
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sinistro in pazienti con sospetta disfunzione diastolica. In aggiunta, BNP può essere utile nella stratificazione prognostica di pazienti con disfunzione diastolica sintomatica ed asintomatica. E’ stato osservato che nei pazienti con dispnea acuta, che hanno eseguito un’ecocardiografia, NP identifica quelli con frazione di eiezione ventricolare sinistra preservata con il rischio più elevato in termini di mortalità. I livelli di BNP in pazienti con IC diastolica, all’ammissione e in pre- dimissione, hanno presentato un valore prognostico sia in termini di mortalità ospedaliera, mortalità a breve termine e riospedalizzazione. Inoltre, la combinazione con altri valori, tra cui gli indici ecocardiografici e fattori di rischio cardiovascolari, può aumentare la precisione di BNP nella stratificazione dei pazienti con IC diastolica (57).
Concludendo, l’uso integrato di ecocardiografia e livelli circolanti di NP offre una potente valutazione incrementale della funzione cardiaca e dello stato clinico di pazienti con IC. Tale valutazione combinata fornisce, inoltre, un potere aggiuntivo nella stratificazione del rischio attraverso tutti gli stadi di scompenso cardiaco, sia esso acuto che cronico, sistolico o diastolico. Dobbiamo aggiungere che pochi studi hanno, però, esaminato il profilo di rischio di pazienti con nessuna indicazione clinica di prognosi sfavorevole, come i pazienti in classe funzionale NYHA I e II. La necessità di stabilire affidabili indicatori prognostici è di grande importanza nei pazienti in classe NYHA I e II. Questi pazienti possono avere sia elevate pressioni di riempimento
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ventricolare sinistro, sia una significativa attivazione neuroendocrina, che potrebbero avere significato prognostico, nonostante una preservata relativa tolleranza all’esercizio.
Recentemente vari studi hanno mostrato che gli indici Doppler ecocardiografici di disfunzione ventricolare sinistra e i livelli plasmatici dei peptidi natriuretici aumentano la stratificazione prognostica dei pazienti con IC; il loro valore nelle classi NYHA I e II è stato discusso in uno studio del 2007, eseguito per valutare se le anomalie della funzione diastolica e del NT-proBNP possano aggiungere informazioni indipendenti e/o addirittura aggiuntive nella stratificazione del rischio di pazienti con IC in classe NYHA I e II.
Confrontando i pazienti, è stato visto che i valori della frazione di eiezione erano maggiori nei pazienti in classe I e II, piuttosto che nei pazienti in classe III, e che i valori plasmatici di NT-proBNP erano minori nelle prime due classi.
Lo studio, che ha incluso pazienti con IC sistolica in classe NYHA I e II, ha preso in esame i valori di NT-proBNP e le variabili di disfunzione diastolica al Doppler tissutale e di flusso transmitralico, quali volumi e massa del ventricolo sinistro, frazione di eiezione e rapporto E/E’, mostrando come essi siano contributi incrementali nella stratificazione prognostica. Sebbene la classificazione NYHA sia un metodo piuttosto impreciso per graduare la severità dei sintomi disabilitanti nei pazienti con IC, è ancora un sistema largamente accettato per discriminare i sintomi e la prognosi. E’ ben
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noto come i pazienti con IC e classe NYHA avanzata abbiano, nonostante la terapia, un outcome prognostico sfavorevole. La stratificazione del rischio dei pazienti in classe NYHA I e II non è semplice; questo è dovuto alla limitata affidabilità dei segni fisici di individuare un aumento delle pressioni di riempimento ventricolare sinistro e l’attivazione neurormonale.
I pazienti hanno un rischio cardiovascolare futuro inferiore se il loro stato clinico riflette il raggiungimento di basse pressioni di riempimento associato ad una attivazione neurormonale normale, o quasi tale. Per contro, ci sono pazienti che sono asintomatici, o hanno una lieve limitazione nella loro attività quotidiana, in cui l’evoluzione della severità dello IC è indicata dall’incipiente disfunzione diastolica ventricolare sinistra e da livelli neurormonali piuttosto elevati, tra cui BNP e NT-proBNP.
BNP e NT-proBNP sono ben stabiliti indicatori prognostici in pazienti con IC. Questi marcatori possono essere utilizzati in associazione a tecniche ecocardiografiche per migliorare la valutazione del rischio ancor prima del deterioramento della classe NYHA e della comparsa di sintomi di peggioramento dello scompenso. Recentemente il doppler tissutale (la velocità dell’onda E e il rapporto E/E’) ha migliorato lo scenario clinico, aggiungendo ulteriori addizionali informazioni prognostiche. Le anomalie della funzione diastolica ( EDT e E velocità), e NT-pro BNP sono potenti indicatori di outcome in pazienti sia con tolleranza allo sforzo preservata, che lievemente ridotta.
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Per quanto la velocità anulare al Doppler tissutale, il tempo di decelerazione mitralico e NT-proBNP, interessino la mortalità globale o l’ospedalizzazione, forniscono informazioni predittive incrementali rispetto ai marcatori di rischio convenzionali.
Il precoce riconoscimento di disfunzione diastolica del ventricolo sinistro e di attivazione neuroendocrina può avere un importante impatto sull’outcome dei pazienti.
Ci sono numerosi fattori, tra cui età e genere, che possono interferire con il significato prognostico dei livelli dei PN. In particolare, la malattia renale cronica può influenzare il NT-proBNP plasmatico riducendo il suo valore nella stratificazione prognostica di pazienti con o senza evidenza di malattia cardiaca strutturale. In uno studio recente, comunque, Brunch et al. hanno chiaramente dimostrato che i livelli di NT-proBNP non riflettono solo una ridotta clearance della creatinina, ma anche la severità della sottostante