MICROBIOTA INTESTINALE NEL PAZIENTE SANO E MALATO

Antonio Gasbarrini, Gianenrico Rizzatti

Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS – Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Italia Il microbiota intestinale è costituito da diversi

microorga-nismi, non solo batteri, ma anche miceti, parassiti, virus e batteriofagi. Si stima che l’intestino umano sia colonizzato da oltre 100 miliardi di microbi, quasi 10 volte il numero di cellule che costituiscono l’organismo umano. Tuttavia, predominano nell’intestino 4 phyla maggiori: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, e Proteobacteria. Il terne microbioma indica invece il contenuto genico dei mi-crorganismi che abitano il tratto gastrointestinale. Grazie allo sviluppo di tecniche di metagenomica è stato possi-bile stimare il microbioma in oltre 3 milioni di geni, circa 150 volte il numero di quelli dell’uomo. Appare chiaro che questo corredo genetico va a costituire un vero e proprio secondo genoma per l’ospite e ne rappresenta la compo-nente variabile in quanto risente e si modifica in risposta a numerosi fattori esterni favorendo i processi di adattamen-to. Per eubiosi si intende la condizione di normalità del microbiota intestinale nei casi in cui vi è una variazione nel numero, nella diversità e nella variabilità dei batteri si instaura una condizione di “disbiosi” che frequentemente si associa a diversi condizioni patologiche sia intestinali che extraintestinali. La colonizzazione intestinale da parte del microbiota è un evento precoce che probabilmente ha già inizio nelle fasi iniziali della gestazione. In partico-lare, i primi 5 anni di vita del neonato rappresentano un momento fondamentale per l’instaurarsi di un microbiota sano. In questi anni il microbiota è particolarmente sen-sibile e fattori esterni possono determinare modificazioni permanenti nella composizione del microbiota con possi-bili ricadute sulla salute dell’ospite anche a lungo termi-ne. Negli anni successivi il microbiota intestinale tende a stabilizzarsi e assume una composizione più simile quella che si ritrova nell’adulto.

Come già accennato sono numerosi i fattori in grado di influenzare la composizione del microbiota, tra cui i più importanti sono la dieta, il tipo di parto e l’allattamento al seno e l’assunzione di farmaci, in particolare gli antibio-tici. In letteratura virtualmente qualsiasi patologia è stata associata ad un microbiota disbiotico.

Per esempio la sindrome dell’intestino irritabile (IBS) è una condizione estremamente frequente di cui la fisiopa-tologia non è completamente nota ma in cui il microbiota sembra giocare un ruolo importante. Infatti, esiste una con-nessione bidirezionale o “asse” tra l’intestino e il cervello per cui influenze esterne come lo stress possono poi avere ripercussioni sull’intestino e viceversa, probabilmente me-diate proprio da modificazioni nel microbiota intestinale. Infatti, i soggetti affetti da IBS presentano un microbiota intestinale differente dai soggetti sani con incremento di alcune specie patogene e la riduzione di altre benefiche. Le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD),

co-lite ulcerosa e malattia di Crohn, sono caratterizzate da un’infiammazione persistente del tratto intestinale che de-termina danno e progressiva perdita di funzione del visce-re. Anche in questo caso la patogenesi non è stata del tutto chiarita ma verosimilmente si tratta di patologie ad eziolo-gia multifattoriale con un’interazione tra genetica e fattori ambientali. Alla base viene riconosciuta un’alterazione del sistema immunitario con una attivazione incontrollata dei suoi componenti che sottendono l’infiammazione cronica. In questo contesto è stato riconosciuto un ruolo del mi-crobiota intestinale che è stato dimostrato essere fonda-mentale per il corretto sviluppo del sistema immunitario. A livello intestinale è presente una vasta interazione di tipo bidirezionale tra microorganismi e sistema immunitario dell’ospite il cui equilibrio è fondamentale per una corret-ta omeoscorret-tasi. Anche nelle IBD sono scorret-tate ritrovate delle “firme microbiche” nei pazienti affetti rispetto ai soggetti sani che oltre a dare nuove informazioni sui meccanismi patogenetici di base potrebbero essere utili come strumenti diagnostici. Allo stesso modo specifiche composizioni bat-teriche si sono dimostrate essere utili nel predire la riposta alla terapia.

Numerosi studi sul microbiota sono stati condotti anche in campo oncologico. Anche in questo ambito le possi-bilità vanno dalla diagnosi precoce, alla ottimizzazione e personalizzazione della terapia e allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Paradigmatico è il caso del can-cro dello stomaco in cui il principale fattore eziologico è rappresentato proprio da un microorganismo della flora gastrica, l’Helicobacter pylori (Hp). L’Hp determina una gastrite cronica nel 100% dei pazienti infetti tuttavia solo una minoranza sviluppa poi nel tempo il tumore dello sto-maco. Appare quindi chiaro che altri fattori oltre alla infe-zione da Hp giochino un ruolo nella progressione tumorale gastrica attraverso i diversi stadi della cascata di Correa fino alla displasia e all’adenocarcinoma. Anche in questo contesto numerosi studi si sono concentrati sul microbiota sia gastrico che intestinale. In diversi lavori è stato possi-bile correlare specifiche composizioni del microbiota allo stato istologico dello stomaco come la gastrite atrofica, la metaplasia intestinale fino alla displasia e al cancro. In particolare, nei pazienti con cancro gastrico è presente un incremento nel numero di specie appartenenti ai generi Clostridium e Fusobacterium a confronto con i pazien-ti sani. Un aumento dei Fusobacterium, e in parpazien-ticolare del Fusobacterium nucleatum (Fn), è stato ritrovato an-che nel tumore del colon retto. Associato ad altri marcatori microbici il Fn ha dimostrato essere un ottimo marcatore diagnostico non-invasivo per la diagnosi del cancro del colon retto. Più recentemente alcuni studi suggeriscono che il microbiota possa giocare un ruolo importante nella

modulazione della risposta ai nuovi farmaci immunotera-pici utilizzati in diversi tipi di tumore. Infatti i ricercatori hanno dimostrato in un modello murino che la sommini-strazione di antibiotici inducendo una disbiosi determina una riduzione dell’efficacia dell’immunoterapia. In accor-do nei pazienti rispondenti all’immunoterapia vengono ri-scontrati livelli maggiori nell’abbondanza di Akkermansia muciniphila un commensale che sembra avere diverse pro-prietà benefiche per l’ospite mentre risulta spesso ridotto o assente in diverse condizioni patologiche. Infine, sempre in un modello murino, è stato dimostrato che perdita di riposta all’immunoterapico indotta dall’antibiotica veniva ripristinata dal trapianto di microbiota fecale da topi non esposti ad antibiotici evidenziando il ruolo centrale del mi-crobiota.

In relazione a queste evidenze appare di grande interesse la possibilità di modulare il microbiota a scopo terapeuti-co e/o preventivo. Le modalità attraverso cui è possibile modulare il microbiota includono la dieta, la sommini-strazione di probiotici/prebiotici ed antibiotici e infine il trapianto di microbiota fecale (FMT). Proprio quest’ulti-mo ha subito un notevole sviluppo negli ultimi anni gra-zie alla straordinaria efficacia dimostrata nel trattamento delle forme ricorrenti di infezione da Clostridium difficile (CDI). La CDI rappresenta un esempio di disbiosi intesti-nale in quanto la sovracrescita del Clostridium si instaura in seguito a trattamenti antibiotici prolungati che riducono la presenza nell’intestino di specie batteriche benefiche e favoriscono la crescita e la virulenza dei patogeni. In ac-cordo, il ripristino dell’eubiosi attraverso il FMT risolve l’infezione con tassi di efficacia oltre il 90%.

Sono attualmente in corso numerosi studi mirati a valutare l’efficacia del FMT in diverse condizioni sia intestinali, come le IBD, sia extraintestinali come la sindrome meta-bolica in modo da poter implementare il nostro armamen-tario terapeutico.

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