Naftifino hidrochlorido nagų lakų sudėties optimizavimas

tyrimui parinkimą, naftifino HCl tirpumas ir tirpimo procesai įvertinti šiuose tirpikliuose: vandenyje, fosfatiniame buferyje, skirtingų koncentracijų (10 proc., 30 proc.) etanolio tirpaluose, propilenglikolyje, polietilengliko-lyje 400 bei šių tirpiklių mišiniuose. Tirpumo tyrimų rezultatai pateikiami 3.1.2.1 pav.

Nustatyta, jog naftifino HCl tirpumas reikšmingai padidėja, kai tirpaluose didėja etanolio koncentracija arba pridedama propilenglikolio. Remiantis paskelbtais mokslinių tyrimų rezultatais, naftifino HCl praktiškai netirpus vandenyje, tačiau tirpumas gerėja, kai mažėja vandens pH. Nustatyta, jog, sumažinus vandens pH iki 3, naftifino HCl tirpimas vandenyje pagerėjo 5 kartus. Įvertinus difuzijos plotą, tyrimams naudojamo nagų lako pavyz-džio tūrį ir akceptorinės terpės tūrį, kuris neribotų naftifino HCl tirpimo, buvo pasirinkta naudoti parūgštintą vandenį (pH 3). Pasirinkta akceptorinė terpė palaiko pastovų pH, pasižymi maža dinamine klampa, kuri svarbi efektyviam akceptorinės terpės maišymui.

Parinkus akceptorinę terpę, atliktas naftifino HCl atpalaidavimo iš nagų lakų (žr. Priedai, 3 lentelė, 130 psl.) tyrimas in vitro. Naftifino atpalai-davimo iš nagų lakų kinetika pavaizduota 3.1.2.2 ir 3.1.2.3 pav. Žinoma, kad hidrofobiniai polimerai gali lemti staigų vaistinės medžiagos atpalai-davimą bei sukuria vaistinių medžiagų rezervuarus biologinėse membranose [53]. Lyginant du plėvelę formuojančius polimerus – Eudragit RL100 ir Eudragit RS100, nustatytas statistiškai reikšmingas (p < 0,05) greitesnis vaistinės medžiagos atpalaidavimas, kai lako sudėtyje buvo Eudragit RL100. Kai formuluotėje buvo Eudragit RS100, buvo būtina naudoti plas-tifikatorių, siekiant greitesnio naftifino hidrochlorido atpalaidavimo.

3.1.2.1 pav. Naftifino HCl tirpumas skirtinguose tirpikliuose

Analizuojant gautus rezultatus, nustatyta statistiškai reikšminga ko-reliacija (r = 0,903; p < 0,05) tarp atpalaiduoto vaistinės medžiagos kiekio ir polimero Eudragit RL100 kiekio. Daugiausiai vaistinės medžiagos (98 ± 0,7 proc.) atpalaiduojama, kai formuluotėje yra 15 proc. Eudragit RL100. Lyginant polimerų įtaką vaistinės medžiagos atpalaidavimui, pa-stebėta, jog didinant Eudragit RS100 kiekį, atpalaidavimas mažėja trigubai. Priešinga tendencija stebima, kai nagų lako sudėtyje yra Eudragit RL100 – šiuo atveju atpalaiduotas naftifino HCl didėja. Šis poveikis gali būti sie-jamas su struktūriniais polimerų skirtumais, kadangi Eudragit RS100 sudė-tyje yra daugiau ketvirtinių amonio grupių, kurios lemia jo hidrofobiškumą ir lėtesnį veikliosios medžiagos atpalaidavimą [2].

3.1.2.2 pav. Naftifino HCl atpalaidavimas iš eksperimentinių formuluočių, kai plėvelę formuojantis polimeras Eudragit RL100

3.1.2.3 pav. Naftifino HCl atpalaidavimas iš eksperimentinių formuluočių, kai plėvelę formuojantis polimeras Eudragit RS100

Vertinant nagų lakus, kurių plėvelę formuojantis polimeras yra Eudragit RS100, nustatyta statistiškai reikšminga koreliacija (r = ‒0,829; p < 0,05) tarp atpalaiduoto vaistinės medžiagos kiekio bei amonio metakrilato kopoli-mero ir plastifikatoriaus triacetino kiekių santykio. Daugiausiai vaistinės medžiagos (76 ± 0,9 proc.) atpalaiduojama, kai formuluotėje amonio me-takrilato kopolimero kiekis sumažinamas iki 12,8 proc., o plastifikatoriaus triacetino kiekis – 2,8 proc.

Apibendrinant in vitro atpalaidavimo tyrimo rezultatus, galima daryti iš-vadą, jog sumodeliuotos nagų lakų formuluotės tinkamos įterpti ir atpa-laiduoti naftifino HCl.

Remiantis sumodeliuotų formuluočių vaistinės medžiagos in vitro atpa-laidavimo, plėvelės susidarymo laiko ir atsparumo vandeniui tyrimų rezulta-tais, sudarytos paviršiaus atsako diagramos (3.1.2.4 pav.).

3.1.2.4 pav. Naftifino HCl nagų lakų sudėties optimizacijos paviršiaus atsako diagramos

a) polimeras Eudragit RL100, b) Eudragit RS100;

A – organinių tirpiklių mišinys; B – polimeras; C – plastifikatorius.

Sudarytose diagramose apibrėžtos sritys reprezentuoja tirtų nagų lakų susiformavimo ribas, esant skirtingiems komponentų santykiams, bei jų įta-ką naftifino HCl atpalaidavimui.

Taikant eksperimentinį planavimą, nustatyta statistiškai reikšminga (p < 0,05) tiesinė priklausomybė, kai polimeru naudojamas Eudragit RS100 (y = 0,93353 × A – 2,484865 × B + 5,85535 × C, kai A – tirpiklių mišinio koncentracija, B – Eudragit RS100 koncentracija, C – Triacetino koncen-tracija) bei kvadratinė priklausomybė, kai polimeru naudojamas

Eudragit RL100 (y = 2,1538 × A + 56,86725 × B + 186,6284 × C – 0,74907 × A × × B – 2,17307 × A × C – 1,49450 × B × C, kai A – tirpiklių mišinio koncentracija, B – Eudragit RL100 koncentracija, C – triacetino kon-centracija) tarp optimizacijai taikytų faktorių (formuluočių komponentų) bei gauto atsako (atpalaiduoto naftifino HCl kiekio). Įvertinus gautus optimi-zavimo rezultatus, nustatyta, jog sugeneruotos teorinės optimalaus naftifino HCl atpalaiduojamo kiekio, plėvelės susidarymo laiko ir atsparumo vande-niui reikšmės nuo praktiškai nustatytų atitinkamų rodiklių reikšmių reikš-mingai nesiskyrė. Optimalios naftifino HCl nagų lakų sudėtys pateikiamos 3.1.2.1 lentelėje.

3.1.2.1 lentelė. Optimalios sudėties 1 proc. naftifino HCl nagų lakai Nagų lakas ^{Komponentų kiekis (proc.)}

Atpalaidavimas (proc)

Mišinys Triacetinas Eudragit RL 100

Eudragit

RS 100 ^{Teorinis Praktinis}

Nf-OPT-RL 79 5 15 – 96,2 ± 0,2 98 ± 0,5

Nf-OPT-RS 83,4 5 – 10,7 81,4 ± 0,9 80,5 ± 0,7 Tyrimo rezultatai parodė, kad buvo pasirinkti tinkami ir patikimi (p = 0,0118 ir p = 0,0047) optimizavimo modeliai, kuriuos pritaikius gautos galutinės optimalios naftifino HCl nagų lakų sudėtys. Sumodeliuotų opti-malios sudėties nagų lakų kokybės parametrai įvertinti taikant anksčiau aprašytus nagų lakų kokybės vertinimo testus, užrašant FTIR spektrus bei vertinant formuluotės komponentų suderinamumą diferencinės skenuo-jamosios mikrokalorimetrinės analizės metodu [60, 145].

Nf-OPT-RL bei formuluotės be naftifino HCl termogramos pavaizduotos 3.1.2.5 a paveiksle. Vertinant nagų lakų formuluotes su naftifino HCl bei be vaistinės medžiagos nebuvo nustatytas entalpijos reiškinys, ir tai gali būti siejama su vaistinės medžiagos homogenišku pasiskirstymu formuluotėje bei amorfinės struktūros susidarymu.

Vertinant optimalios sudėties naftifino HCl nagų laką, kurio plėvelę for-muoja polimeras Eudragit RS100, pastebimas endoterminės smailės atsira-dimas, sutampantis su naftifino HCl lydimosi tašku 3.1.2.5 b pav. Tai leidžia daryti prielaidą, jog vaistinė medžiaga netolygiai pasiskirsto formu-luotėje ir negali būti užtikrintas homogeniškumas. Tyrimų rezultatai pa-tvirtino pagamintos Nf-OPT-RL kokybę, todėl ši formuluotė buvo naudo-jama tolimesniuose skvarbos į nagą tyrimuose.

3.1.2.5 pav. Nf-Opt-RL (a) ir Nf-Opt-RS (b) nagų lakų termogramos

a – formuluotė be naftifino HCl; b – formuluotė su naftifino HCl.

3.2. Mikroemulsijų pritaikymas amorolfino HCl ir naftifino HCl