96 sull’adattamento alla malatt ia riducendo la sinto matologia do vuta al deterioramento cognit ivo, ma anche sul funzio namento lavorat ivo e sociale riducendo i disagi e i cost i, sia per il paziente che per il sistema sanit ario-ospedaliero.
97 3.3 Metodologia
Lo studio è di natura sperimentale di t ipo r ando mizzato e controllato. I l reclutamento e le procedure sperimentali sono state effettuate grazie al la co llaborazio ne tra il Laboratorio di Psico logia Cognit iva del Dipart imento di Medic ina e Chirurgia e il Centro SM Azienda Ospedaliero -Universit aria (AOU) di Parma.
Lo studio ha previsto la so mministrazio ne della st imo lazio ne tDCS anodica, mo nopo lare, d i corrente cont inua di intensità pari a 1mA in conco mitanza con le sessio ni d i training cognit ivo (MS -rehab). L’apparecchio st imo latore (composto da programmatore unico, 11.5cm x 7cm x 2cm, alimentato a 2 batterie t ipo AA/LR6-1.5V-KAA modello HDCprog Newronika, e di 10 st imo latori alimentat i a 2 batterie tipo AA/LR6-1.5V co n cuffie precablat e HDCst im Newro nika), effettua una verifica sull’impedenza e sul co ntatto degli elettrodi all’inizio della seduta ed è presente un sistema online d i controllo che garant isce la stabilit à dei parametri settati durante l’int era st imo lazio ne. Sono stati ut ilizzat i apposit i elettrodi in grado di garant ire che no n vi sia contatto tra cute e parti metalliche, sia per evitare gli effett i co llaterali minimi (bruciore lieve, formico lii, nausea) s ia per fare in mo do che la corrente si distribuisca o mogeneamente su tutta la superfic ie.
Secondo i dat i a disposizio ne in letteratura, l e aree neuronali target d i applicazio ne della metodica so no la corteccia fronto -polare, prefro ntale e motoria.
98 Sono stati ut ilizzat i due paradig mi d i st imolazio ne tDCS:
• Il primo paradigma, applicato nel gruppo attivo, consiste in un ciclo di sessio ni di st imo lazio ne della durata di 9 giorni lavorat ivi (1 seduta al giorno per 3 giorni alla sett imana, per 3 sett imane cons ecut ive); ogn i seduta ha impegnato il paziente e gli operatori per 50 minut i circa d i tempo al giorno (40 minut i di st imo laz io ne effettiva in conco mitanza con la RC, i restant i 10 minut i circa per la preparazio ne del paziente e della strumentazio ne);
• il secondo paradigma consiste nell'applicazione dello stimolo elettrico per so li 30 seco ndi e successiva disattivazio ne della macchina, utilizzato nel gruppo sham con le st esse tempist iche del gruppo attivo e sempre in co nco mit anza con la RC.
Il training cognit ivo invece, effettuato in ugual mo do sia sul gruppo attivo che sul gruppo sham è stato eseguito con il so ftware MS -rehab. Nello sche ma riportato in tabella 1 sono descritt i i co mpit i, con gli st imo li presentat i e la durata degli stessi. Il training cognit ivo consiste in tre sessio ni individuali a sett imana della durata di 40 minut i l’una per un periodo di tre settimane (nove sedute in totale).
Tabella 1: Descriz io ne del programma riabilitat ivo co mputerizzato (MS -rehab)
99 Riabilitazione cognitiva
Compito Durata Descrizione compito
Att enzione selett iva
5/6 min Vengono presentati una serie di stimoli (frutta, animali, verdura) che bisogna monitorare per individuare, tra i tanti presenti, solo gli stimoli critici che divengono più numerosi all’aumentare della difficoltà
dell’eser cizio.
Att enzione alt ernat e
5/6 min Vengono mostrate due immagini e viene chiesto di
selezionare la prima, ad un certo punto si sente un suono e il soggetto deve selezionare la figura della seconda immagine.
Se il suono verrà nuovamente riprodotto dovrà tornar e a selezionar e la prima imma gine.
Att enzione divisa
6 min Bisogna eseguire compiti di rilevazione acustica e visiva.
Un esempio consiste nel premere un tasto quando si sente un suono e cliccare anche sullo stimolo target nel momento in cui compare tra i tanti presentati in
sequenza.
Memor ia di lavor o
6/7 min Consiste nel presentare al paziente una sequenza di immagini che scorrono da destra a sinistra e il soggetto deve cliccare il tasto verde se l’immagine attualmente presentata è uguale a quella mostrata N immagini prima (dove N viene comunicato al paziente all’inizio dell’esercizio, ad esempio due imma gini prima ), altriment i dovrà cliccare il tasto r osso.
Memor ia visuo- spaziale
6/7 min Questo compito consiste nel memorizzare la posizione delle parole sullo schermo per il tempo indicato, poi verranno rimosse e comparirà la figura corrispondente ad una parola tra quelle presentate, il soggetto dovrà
indicar e la posizione corretta della parola.
100 Altri esemp i di esercizi ut ilizzat i:
- Attenzio ne selett iva
Figura 11. Vengono pr esentati una serie di simboli, in quest o caso ver dur e, che bisogna analizzar e per individuare tra le alt er native, solo gli stimol i corrispondent i indicati in alt o. Con l’aument are della difficoltà dell’eser cizi o gli stimoli divengono più numer osi.
-
Memor ia di riconosciment o
6/7min Vengono presentate delle immagini (volti umani, animali, verdura) che il soggetto deve memorizzare e
successivamente ricercare tra quelli precedentemente memorizzati.
Funzioni esecutive:
Pianificazione
7 min Viene data la mappa di uno Zoo, e viene richiesto di visitare alcuni possibili punti di interesse, solitamente animali o luoghi. Nell’esercizio sono presenti dei vincoli: l’ordine con il quale visitare i luoghi e l’obbligo di transitare su diverse strade che possono essere percorse una volta sola. Per raggiungere i diversi obiettivi bisogna programmare e mettere in atto comportamenti sequenziali.
101 -Attenzio ne alternata
Figura 12. Vengono mostrati, in quest o caso, due volt i e vien e richiest o di cliccar e ogni volta che ce la presenza del primo volt o (in alt o a sinistra); nel corso dell’esercizio si sent irà uno stimol o acustico che indicherà al soggett o di selezionar e il secondo volt o (in alt o a dest ra). Se il segna le acustico viene nuova ment e r ipr odott o il soggett o dovrà tornare a selezionare il primo volt o.
102 - Attenzio ne divisa
Figura 13. In quest o eser cizio, il s oggett o deve eseguir e due compit i diversi, ossia premer e il tast o rosso qua ndo sent e un suono e cliccare sullo st imolo target (fr eccia blu) qua ndo compare nella sequenza.
- Memoria associat iva
Poi:
103 Figura 14. Quest o è un classico compit o di associazio ne nome-volt o. Consist e nel memor izzare il cognome associa ndolo al volt o corrispondent e nella prima parte per il t empo indicat o. Successiva ment e i volt i verranno sca mbiati e verrà rimosso il cognome corrispondent e. Il soggett o dovrà indicare scriver e sott o ogni volt o il cognom e corrispondent e. Con l’a ument o di difficoltà dell’eser cizio aument eranno i volt i e ci sarà anche la presenza del nome associato al cognome per ogni singolo volt o.
- Memoria di rico noscimento
104 Poi:
Figura 15. Nella prima fase dell ’eser cizio vengono presentat e delle imma gini, in quest o caso frutti, che il soggett o deve memor izzare in un breve lass o di tempo. Nella seconda fase il soggett o deve, tra i diversi st imoli pr esentat i, ricercar e e cliccare gli stimoli memor izzati.
3.3.1 Criteri di inclusione ed esclusione e dimensione del campione Sono stati inclusi nello studio un totale di 14 pazien t i affett i da SM-RR afferent i in modo consecut ivo al Centro SM di Parma con le seguent i caratterist iche:
Criteri d i inc lusio ne:
• Diagnosi di S M secondo criteri d i McDonald 2017 (Mc Donald 2017)
• Età ≥ 18 anni e ≤ 72 anni
• Sco larità ≥ 5 anni
• EDSS ≤ 7
105
• Presenza di DC, definito dal riscontro di almeno due test alterat i della batteria breve ripet ibile di Rao (BRB) integrata dallo Stroop Test.
Vengono definit i alt erat i i test avent i punteggi inferiori a due deviazio ni standard (DS) rispetto al valo re medio normat iv o per la popolazio ne italiana (Amato et al., 2006). I test contenut i in questa batteria so no: Select ive Reminding Test (SRT) il quale valuta l’apprendimento verbale e la memoria; Spatial Recall Test (SPART) per la memoria visuo -spaziale; Symbo l Digit Modal it ies Test (SDMT) per la velocit à di elaborazio ne (visiva ); Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) per la memoria di lavoro e velocità d i elaborazio ne (udit iva). World List Generation (WLG) per valutare la fluenza verbale; Stroop Test (ST) che valuta l’attenzio ne visiva.
• Pazient i in grado di leggere, co mprendere e fornire il co nsenso informato scritto al trattamento speriment ale.
• È contemplato il co nco mit ante trattamento con ant idepressivi ( SSRI, TCA o bupropio ne) o ant ipsicot ic i, purché il trattamento non abbia subito modificazio ni negli ult imi 90 giorni, prima dell’iniz io dello studio, sia per quanto att iene la mo leco la utilizzata, sia per quanto riguarda il dosaggio.
Criteri d i esclusio ne:
• Storia perso nale di epilessia, traumi cranici o altro disordine neuro logico o med ico, precedente o conco mitante, che potrebbe
106 pregiudicare attualmente o nel corso dello studio, la funzio ne cognit iva o psichiatrica inclusi a t itolo esemplificat ivo e no n esaust ivo la Malattia di Alzheimer ed altre forme di deterioramento cognit ivo di natura degenerat iva (Demenza Fro nto -Temporale nelle sue variant i, Demenza Cortico -Basale; Demenza a Corpi di Lewy), idrocefalo, ematoma cerebrale, infezioni del sistema nervoso centrale, neoplasie, esposizio ne tossica, disordine metabo lico o endocrino.
• Presenza di ano malie o lesio ni cutanee estese nelle sedi d i st imo lazio ne.
• Portatori di bio st imo latori, protesi acustiche localiz zate a live llo dell’orecchio medio o altri impiant i.
• Pregressi intervent i neurochirurgic i a livello cer ebrale, presenza d i clips cerebrali.
Tutti i pazient i durante le st imo lazio ni (attiva o sham) so no stati sottopost i a riabilitazio ne cognit iva ut ilizzan do il software MS-rehab, il programma mette a disposizio ne una serie di eserciz i in cui so no present i, per una maggiore co mprensio ne del co mp ito, descrizio ni ed esempi di prova. Gli eserc izi che co mpongono il programma interessano le funzio ni cognit ive quali me moria (rico noscimento, visuo -spaziale e di lavo ro), attenzio ne (selettiva, alternata, divisa) e funzio ni esecut ive.
107
3.3.2 Materiali e strumenti
Tutti i pazient i sono stati sottoposti a una valutazio ne neuropsico logica cognit iva e clinica, associata a so mmin istrazio ne di scale specifiche riguardant i depressio ne, ansia, fat ica, do lore, qualità di vit a, seco ndo le seguent i tempist iche:
T0 (valutazio ne “baseline”) entro il mese precedente alla st imo lazio ne T1(valutazio ne post -trattamento) entro 7 giorni dall’ult ima seduta di
st imo lazio ne
T2 (fo llow-up a 30 gior ni) ±2 dalla fine della st imo laz io ne T3 (fo llow-up a 90 giorni) ±2 dalla fine della st imo laz io ne
Valutazio ne neuropsico logica:
La valutazio ne neuropsico logica cognit iva è stata effettuata mediant e so mministrazio ne de lla Wechsler Adult Intelligence Scale – Fourth Edit ion (WAIS-IV) di Wechsler (2008). Il test composto da 15 sub -test riportat i nello schema della tabella 2, fornisce ino ltre, un punteggio totale di QI, rappresentativo dell’abilità intelletti va generale, e quat tro puntegg i co mposit i, che misur ano specifici domini cognit ivi: Indice di Co mprensio ne Verbale – ICV (Somiglianze, Vo cabo lario, Informazio ne), Indice di Ragio na mento Visuo -Percettivo – IRP (Disegno coi cubi, Ragio namento con le matric i, Puzzle), Indice di Memoria di Lavoro – IML (Memoria di cifre, Ragio namento arit metico), Indice di Velocit à d i
108 Elaborazio ne – IVE (Ricerca di simbo li, Cifrario)., o ltre al punteggio QI totale, essa fornisce altresì 4 punteggi co mposit i riguardant i specific i domini cognit ivi.
Tabella 2: Sintesi descritt iva d ella WAIS-IV
10 SUB-TEST DESCRIZIONE DURATA
Disegno coi cubi Memor ia non ver bale; P ercezione e or ganizzazione visiva; Att enzione alt ernata; Appr endiment o.
15 minuti circa
Somiglia nze Compr ensione udit iva; Memor ia associativa.
9 minuti circa
Memor ia di c ifr e Span di memor ia; memor ia di la voro. 12 minuti circa Ragiona ment o con
le matr ici
Abilità spazia le e di classificazione;
elaborazione simulta nea
14/16 minut i circa
Cancellazione Velocità di elabora zione, attenzione s elett iva.
2 minuti
Ragiona ment o arit met ico
Memor ia a breve t er mine; Att enzione alt ernata.
10 minuti circa
Ricer ca di Simboli Velocità di elaborazione, memor ia visiva a breve t er mine, coor dinazione visuo-mot or ia,
2 minuti
Puzzle Memor ia non verbale; P erc ezione visiva; Att enzione alt er na ta; Memor ia
12 minuti circa
109 Valutazio ne clinica:
• Beck Depression Inventory – II (BDI-II) (Beck et al., 1996); Self-report composto da 21 item per valutare la presenza, l’int ensit à e la gravità de i sinto mi depressivi in adult i e ado lescent i; le opzio ni d i risposta sono 4 live lli crescent i di gravità.
• STAI-Y1 e Y2 (Spielberger et al., 1970); le due scale (Y1 e Y2) per valutare rispettivamente l’ansia intesa come sinto mo (ansia di stato) e l’ansia espressa co me modalità abituale di rispos ta agli st imo li esterni (ansia di tratto). Il quest io nario è composto da 40 item d i int ensità graduale ai quali il soggetto deve rispondere.
• Fatigue Severity Scale (Krupp et al., 1989); Self-report composto da 9-item ideato per valutare l’impatto della fat ica su mot ivazio ne, eserc izio, funzio nalit à fisica, svo lgimento att ività, lavoro, famig lia e vit a sociale.
• Brief Pain Inventory (BPI) (Caraceni et al., 1996); Self-report per la valutazio ne del do lore che quant ifica l’intensità dello stesso, il livello
visuo-spaziale.
Riordina ment o di lett er e e numer i
Memor ia udit iva a breve t er mine, velocità di elaborazione
12 minuti circa
Cifrario Velocità, attenzione selett iva e memor ia visiva; orienta ment o visuo- spaziale
2 minuti
110 di disabilit à che esso provoca nel paziente e la conseg uente limit azio ne funzio nale.
• Multiple Sclerosis Quality of Life-54 (MSQOL-54) di Solari e colleghi (1999) per valutare il live llo di qualità d i vita. Il test analizza la sa lute fisica e quella mentale at traverso la valutaz io ne di 12 camp i d i int eresse: fu nzio ne fisica, percezio ne della salute, energia/fat ica, limit azio ni di ruo lo-fisiche, do lore, funzio ne sessuale, funzio ne sociale, distress, qualità generale della vita, benessere emotivo, limit azio ni di ruo lo-emozio nali, funzio ni cognit ive.
3.3.3 Procedura
Tempo 0: Nella fase iniziale avverrà lo screening, indispensabile per controllare che gli aspiranti soddisfino i criteri di inclusione/esc lusio ne. Successiva mente, co loro che hanno soddisfatto i criteri di inclusio ne (n=14) sono stati sottopost i alle valutazio ni cliniche e neuropsico logiche. In seguito, sono stat i rando mizzat i co n ut ilizzo del so ftware “Truly rando m versio ne 1.7” in rapporto 1:1 nel gruppo attivo dei pazienti trattati co n tDCS (n=7) e ne l gruppo di co ntrollo t rattato con sham (st imo lazio ne p lacebo).
L’assegnazio ne dei pazient i al gruppo sperimentale o di contro llo è avvenuto attraverso rando mizzazio ne in double-blind (cecità del pazient e e degli esaminatori).
Tempo 1: Entro 1 mese dalla cond uzio ne delle valutaz io ni di baseline so no
111 stati intr apresi i trattament i. La durata prevista dei trattament i t-DCS- MS-Rehab e sham t -DCS-MS-MS-Rehab è stata di 3 settimane per ogni paziente e ha previsto tre sessio ni settimana li della durata di 40 minut i ogn una (9 in totale). Ogni seduta per il gruppo SP impe gnerà il paziente e gli operatori per 50/60 minut i circa di tempo al giorno (40 minut i di st imo lazio ne t -DCS in conco mitanza con il training MS -Rehab, i restant i 10/20 minu t i circa per la preparazio ne del paziente e delle st rumentazio ni); il gruppo di controllo sham t-DCS-MS-Rehab sarà trattato con le stesse tempist iche de l primo gruppo e la procedura del training consisterà nell’applicaz io ne dello st imo lo e lettrico per 30 seco ndi e successiva disattivazio ne della macchina nel corso della st imo lazio ne cognit iva. Alla fine, saranno effettuate le valutazio ni cliniche e neuropsico logiche post -trattamento.
Tempo 2: Fo llow-up a distanza di un mese dalla co nclusio ne di T1. In questa fase, so no state effettuate nuo vamente le valutazio ni cliniche e neuropsico logiche previste.
Tempo 3: Fo llow-up a distanza di 3 mesi dalla co nclusio ne di T1 allo scopo di valutare il mantenimento nel tempo dei migliorament i acquisit i dal trattamento.
3.3.4 Raccolta dei dati e analisi statist ica
All’iniz io della fase di selezio ne dei pazient i è stato compilato un quest io nario apposit amente organizzato e contenente una sezio ne riservata ai dat i demografic i, clinici e radio logici (età del paziente, genere, et à
112 all’esordio, sottotipo e durata di ma lattia, grado di disabilità misurato con la scala EDSS, terapia modificante il decorso della malatt ia in atto al mo mento della st imo lazio ne, numero di ricadute nell’anno precedente, presenza di lesio ni attive, definite co me lesio ni nuove e/o allargate ne lle sequenze T2 pesate o captant i mezzo di contrasto in quelle T1, presenza o meno di lesio ni cortica li rilevate attraverso la RM encefalica nell’anno precedente, progressio ne della disabilità negli ult imi due anni) e una sezio ne riguardante i risultat i de lla valutazio ne neuropsico logica e clinica al basale e ai vari fo llow-up. I dati anonimizzat i, racco lt i attraverso la co mpilazio ne di tale quest ionario, sono stati quind i trasferit i in u n database co mputerizzato. Il data ent ry è stato centralizzato presso il centro SM di Par ma e co nservato sul server dell’A OU di Parma: SclerosiMu lt ipla (\\asi-co mpaq02\Utent i\AAA-Gruppi) (Z:).
Per quanto riguarda le misure di outcome, esse so no rappresentate dalle differenze tra i punteggi tot ali alle singo le scale per quant o concerne la parte clinica, e dalle differenze ai p unteggi totali, subtest e indic i co mposit i per quanto riguarda la valutazio ne neuropsico logica. Tutti i punteggi sono stat i esaminat i al baseline (T0) e post-training (T1) e h a n n o indicato le differenze all’int erno dei gruppi. Quest i confront i sono stati condotti anche tra la va lutazio ne T0 e i fo llow -up T2 e T3. Gli esit i sono stati ulteriormente valutat i per esplorare l’effetto atteso dell’interazio ne “gruppo per training” (differenze fra i gruppi).
113 I dati racco lt i sono st ati analizzat i ut ilizzando il so ftware IBM Statistic s 25. È stata applicata la statist ica descritt iva per il ca lco lo delle variabili demografiche, cliniche e radio logiche sopra riportate. Il confronto delle variabili cognit ive e relat ive a qualit à della vit a, ansia, umore, fat ica e dolore fra i 2 gruppi ad o gni t ime-po int è stato effettuato con il test d i Mann- Whit ney per campio ni indipendent i, mentre il confronto all’interno dello stesso gruppo ai vari t ime-po int è stato effettuato col test d i Wilco xon. È stato considerato significat ivo un valore di p inferiore a 0.05.
114 4. Risultati