MATERIALI E METOD
PARAMETRI DI VALUTAZIONE TC
All’esame TC è stata effettuata una valutazione del comportamento post- contrastografico delle lesioni rispetto al circostante parenchima pancreatico nelle diverse fasi di acquisizione; sono stati individuati due possibili pattern di impregnazione (Fig.1):
Pattern A
ha incluso le lesioni caratterizzate da enhancement post-contrastografico precoce (nelle fasi arteriosa precoce o pancreatica) e rapido wash-out con isodensità rispetto al circostante parenchima nelle fasi porto-venosa e/o tardiva (Fig.2)
Pattern B
ha incluso sia le lesioni che mostravano precoce wash-in nella fase arteriosa precoce e/o pancreatica, e assenza di wash-out anche nelle fasi porto-venosa e/o tardiva (pattern B1), sia le lesioni isodense rispetto al parenchima circostante nelle fasi di acquisizione precoci e caratterizzate da enhancement post-contrastografico evidente solo nelle fasi porto- venosa e/o tardiva (pattern B2) (Fig.4),
All’esame TC, per ogni lesione è stata inoltre valutata la dimensione maggiore, considerata come valido criterio di predizione di benignità/malignità di lesione neuroendocrina, in base all’ultima classificazione della WHO (2000).
I risultati della valutazione TC sono stati poi confrontati con i risultati isto- patologici dopo chirurgia resettiva.
Fig. 1 Relazione tra enhancement contrastografico delle lesioni e tempo: si nota la mancanza di wash-out nelle lesioni che mostrano pattern B (B1 e B2).
0 00 0 5 0 5 05 0 5 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 5 0 1 5 0 1 5 0 1 5 0 2 0 0 2 0 0 2 0 0 2 0 0 2 5 0 2 5 0 2 5 0 2 5 0 0 15 35 70 180 s e c s e c s e c s e c H U H U H U H U
A
B1
B2
Fig. 2-Pattern A-Dopo somministrazione di mezzo di contrasto, la lesione neuroendocrina della coda pancreatica mostra enhancement già marcatamente evidente nella fase arteriosa precoce; il wash-in risulta inoltre ancora ben evidente nella fase pancreatica, mentre la lesione appare sostanzialmente isodensa al circostante parenchima sia nella fase venosa sia nella fase tardiva a 180”.
Pancreatica
Tardiva Arteriosa precoce
Fig. 3-Pattern B1-Dopo somministrazione del mezzo di contrasto la lesione neuroendocrina pancreatica appare evidente fin dalla fase arteriosa precoce, con persistere del wash-in anche nelle fasi venosa e tardiva.
Tardiva
Arteriosa precoce Pancreatica
Fig. 4-Pattern B2-La sospetta lesione neuroendocrina pancreatica resta isodensa rispetto al circostante parenchima ghiandolare sia nella fase arteriosa precoce sia nella fase pancreatica, con lento wash-in che inizia solo nella fase venosa e diventa marcatamente evidente nella fase tardiva.
Arteriosa precoce Pancreatica
RISULTATI
Nei 30 pazienti valutati, allo studio TC sono state individuate nel complesso 49 lesioni; la discordanza tra numero di pazienti e numero di neoplasie era dovuta al fatto che 2 pazienti, affetti da sindrome MEN-1 presentavano rispettivamente 5 e 15 lesioni ed 1 paziente, non affetto da sindromi familiari/genetiche presentava 2 tumefazioni. In 3 casi su 30, l’esame TC ha inoltre posto il sospetto di lesioni ripetitive a livello epatico; in tutti gli altri casi non erano evidenti segni di ripetizioni locoregionali o a distanza.
All’esame TC, 27/49 lesioni hanno mostrato pattern di tipo A; tali lesioni mostravano un range dimensionale alla TC compreso tra 5 e 20mm (media dimensionale-m.d: 13mm); le nodularità erano distribuite a carico di tutta la ghiandola pancreatica; il pattern B è stato evidenziato in 22/49 lesioni che presentavano una dimensione alla TC compresa tra 12 e 100mm (m.d: 41mm): 15 lesioni risultavano avere un pattern di tipo B1 (m.d: 38mm) e 7 di tipo B2 (m.d: 49mm).
Tutti i pazienti sono stati successivamente operati; in totale sono state eseguite 4 enucleazioni lesionali, 5 interventi di duodenocefalopancreasectomia (DCP), 16 pancreasectomie sinistre, 4 pancreasectomie totali; in 1 caso è stata eseguita una pancreasectomia regionale; nei 3 casi in cui la TC aveva sospettato la presenza
di ripetizioni epatiche è stata associata una resezione di parenchima epatico per l’analisi isto-patologica.
Alla valutazione istologica del pezzo operatorio, 23 lesioni sono risultate essere tumori neuroendocrini pancreatici benigni, 8 tumori ad incerto potenziale di malignità e 18 carcinomi a basso grado di malignità.
L’istologia ha confermato la presenza di metastasi epatiche in tutti i tre casi in cui era stato posto il sospetto di lesioni secondarie all’esame TC; 6/30 pazienti, tutti affetti da carcinoma a basso grado presentavano infiltrazione linfonodale e 3 di essi erano pazienti con metastasi epatiche.
Alla valutazione istologica, 22 delle 27 lesioni (81%) con pattern A sono risultate neoplasie neuroendocrine di tipo benigno (m.d: 8mm), 4 tumori neuroendocrini ad incerto potenziale di malignità (m.d: 16mm) e 1 lesione, di dimensione massima di 12mm, è risultata essere un carcinoma neuroendocrino a basso grado di malignità. La media dimensionale delle lesioni con pattern A è risultata di 12mm all’istologia.
All’esame istologico 17 delle 22 lesioni (77%) con pattern B sono risultati carcinomi a basso grado (m.d: 39mm), 4 tumori ad incerto potenziale di malignità (m.d: 18mm) ed 1 lesione, delle dimensioni massime di 15mm, è risultata essere tumore neuroendocrino benigno. In questo caso la media dimensionale, misurata all’ istologia, è risultata essere 24mm.
Tutte le 7 lesioni con pattern TC di tipo B2 sono risultate carcinomi a basso grado di malignità alla valutazione isto-patologica.
In generale, il riscontro di un pattern di tipo A ha mostrato un valore predittivo positivo dell’81% nell’individuare la benignità della lesione, mentre il riscontro di un pattern di tipo B ha mostrato un VPP del 77% nel predire la malignità della lesione stessa. TABELLA 1 4 1
B
M.d:41mm
4 22
A
M.d:13mm Borderline BenigneIstologia
1 17 Maligne M.d:8mm M.d:16mm M.d:12mm M.d:15mm M.d:18mmTC
M.d:39mmDISCUSSIONE
Il ruolo dell’imaging nella valutazione delle lesioni neuroendocrine pancreatiche include la localizzazione di piccoli tumori funzionanti, la differenziazione della lesione da altre neoplasie pancreatiche, l’identificazione di possibili segni di malignità e la stadiazione locoregionale e a distanza, al fine di intraprendere un’adeguata strategia terapeutica [14,91]. In particolare, in caso di tumori endocrini secernenti la storia clinica del paziente e gli esami di laboratorio rappresentano gli strumenti di base per la diagnosi e all’imaging viene perlopiù richiesta l’individuazione e localizzazione del nodulo secernente. Le neoplasie endocrine non secernenti sono invece spesso diagnosticate in uno stadio avanzato, quando divengono sintomatiche per il loro effetto massa, per l’interessamento delle strutture circostanti o per la presenza di metastasi a distanza. In questo caso, alle metodiche di diagnostica per immagini e’ richiesta anche la stadiazione locoregionale e a distanza e di porre diagnosi differenziale con altre forme neoplastiche pancreatiche, primo tra tutti l’adenocarcinoma duttale, dato il differente approccio terapeutico [14]. In effetti le forme non secernenti, pur essendo nel 50% dei casi maligne, con presenza di metastasi a distanza ed invasione vascolare e linfatica già al momento della diagnosi, hanno tuttavia prognosi migliore rispetto ad altre neoplasie maligne e possono essere suscettibili di trattamento resettivo associato a trattamento delle lesioni secondarie. E’ fondamentale, pertanto, formulare una corretta diagnosi ed un
preciso bilancio di diffusione, al fine di scegliere la più adeguata strategia terapeutica.
I criteri per sospettare la benignità/malignità delle lesioni in fase di diagnosi includono allo stato attuale la presenza di una sindrome clinica associata (considerando che ad esempio tutti gli insulinomi sono benigni), la dimensione della lesione (in accordo con la classificazione WHO le lesioni benigne presentano una dimensione <2cm) e la presenza di segni di invasività locale ed a distanza. Con le più recenti tecniche di imaging, è attualmente sempre possibile individuare una lesione neuroendocrina, mentre, in assenza di malattia localmente avanzata o metastatica, è ancora difficile distinguere la natura benigna/maligna della lesione [92].
Precedenti studi della letteratura riguardo alla presentazione morfologica delle lesioni neuroendocrine alla TC, riportano come i tumori endocrini benigni funzionanti siano solitamente piccoli ed omogeneamente ipervascolari [9,21,32] con dismissione in fase venosa, mentre le forme maligne tendono ad essere più grandi, con aree di necrosi e calcificazioni [14,20,21] e con enhancement più eterogeneo in fase arteriosa. [11, 14, 20, 35].
La maggior parte degli studi in letteratura ha finora rivolto la propria attenzione a definire il valore della tomografia computerizzata nella individuazione dei tumori neuroendocrini del pancreas [36,37,38,91,93,94,95] e riportano una sensibilità variabile con un range compreso tra il 47 ed il 72% [36,91,93],
significativamente ridotta (12%) nell’individuazione di lesioni piccole (centimetriche o subcentimetriche). Gli studi finora condotti hanno inoltre cercato di confrontare differenti protocolli di acquisizione (tecnica bifasica o trifasica) al fine di individuare la migliore tecnica per l’identificazione delle lesioni [9,32,36,37,38,39,40,41,44]. Scopo del nostro studio è stato, invece, non solo definire il ruolo della TC multidetettore nella identificazione delle lesioni neuroendocrine ma, in particolare, di valutare la possibilità di tipizzazione della lesione stessa in termini di benignità/malignità. A tal fine, abbiamo adottato un protocollo di studio TC multidetettore che ha compreso oltre la fase basale, 4 successive fasi post-contrastografiche, utilizzando scansioni sia nelle fasi arteriosa precoce, pancreatica e venosa, come riportato in letteratura [9,32,36, 37,38,39,40,41,44], sia scansioni in un’ulteriore fase tardiva (180sec). In base al comportamento post-contrastografico delle lesioni rispetto al parenchima pancreatico ed in particolare in base alla precocità del wash-in, sono stati individuati differenti pattern di enhancement, definiti come pattern A e pattern B (a sua volta comprendente due sottotipi B1 e B2). Ciò che differenziava le lesioni A dalle lesioni B era in particolare la persistenza di enhancement (B1) o la comparsa di enhancement (B2) nelle fasi portale e tardiva di acquisizione. L’utilizzo di molteplici successive fasi di acquisizione per l’individuazione e la tipizzazione delle neoplasie neuroendocrine pancreatiche, ha il suo razionale nella ben nota vascolarizzazione delle lesioni stesse [22,42,43]. Le cellule
insulari pancreatiche infatti, pur costituendo solo circa l’1-2% dell’intero parenchima ghiandolare ricevono una vascolarizzazione pari a circa il 10-20% del flusso arterioso ematico dell’organo grazie alla presenza di molteplici capillari altamente fenestrati; la morfologia e la distribuzione capillare sono quindi alla base dei veloci scambi ematici che si verificano nelle insule in condizioni di normalità [10]. Nei casi di neoplasia neuroendocrina pancreatica è dunque possibile che possano crearsi situazioni di alterata vascolarizzazione lesionale, sia a causa di uno spiccato impulso angiogenetico, come nel caso dei piccoli insulinomi benigni (nell’ambito dei quali la vascolarizzazione mantiene comunque la normale architettura), sia a causa di stimolazione all’angiogenesi caotica con la formazione di vasi a struttura alterata che predispongono ad un anomalo flusso intravascolare, come si verifica nelle neoplasie con caratteristiche di malignità [10,22,42,43]. Questa diversa struttura vascolare è alla base del diverso comportamento di alcune lesioni maligne riportato in letteratura [20,36,43]. In base a tali considerazioni non è pertanto improprio affermare che la persistenza anche in fase contrastografica tardiva di captazione lesionale può essere considerato come segno prognostico di malignità, in quanto segno di una minor differenziazione associata ad una alterazione architetturale e vascolare che comporta un ritardato wash-out del mdc, secondario a trombosi neoplastica dei vasi venosi peri-tumorali, come riportato da alcuni autori [36,43,50].
Nel nostro studio, alla valutazione anatomopatologica 23 (47%) lesioni sono risultate benigne, 18 (37%) maligne e 8 (16%) borderline. In particolare, 22 delle 27 lesioni (81%) con pattern A sono risultate neoplasie neuroendocrine di tipo benigno (m.d: 8mm) ed una sola (4%) è risultata maligna con basso grado di malignità; riguardo le 22 lesioni con pattern B, 17 (77%) sono risultate maligne (m.d: 39mm) ed, in particolare, tutte le 7 lesioni con pattern TC di tipo B2. Pertanto, il riscontro di un pattern di tipo A ha mostrato un valore predittivo positivo dell’81% nell’individuare la benignità della lesione, mentre il riscontro di un pattern di tipo B ha mostrato una predittività del 77% nel predire la malignità della lesione stessa.
Altro aspetto che abbiamo valutato nel corso dello studio è stata la concordanza tra dimensione lesionale e il risultato dell’analisi istologica in termini di benignità/malignità; tutti i 23 casi di lesioni benigne hanno mostrato infatti all’istologia dimensione massima inferiore a 2cm, mentre la media dimensionale dei carcinomi è risultata essere maggiore (39mm), con eccezione di una sola lesione maligna, che ha mostrato dimensioni di 12mm e pattern di tipo A. Tale discordanza è stata giustificata, sulla base dei dati istologici, dall’assenza di aree di necrosi e di alterazioni della neoangiogenesi/trombosi venosa perilesionale, probabilmente dovuta alla modesta attività mitotica riscontrata nelle cellule neoplastiche.
In conclusione, la TC multidetettore può suggerire la natura di una lesione neuroendocrina del pancreas ed in particolare il suo comportamento post- contrastografico può rappresentare un ulteriore criterio per sospettare la natura benigna/maligna della lesione, considerando comunque una dimensione lesionale maggiore di 2cm come il cut off per sospettare la non benignità della lesione. In base ai nostri risultati, inoltre, in presenza di una lesione con pattern A è ragionevole sospettare la benignità della neoplasia, mentre la presenza di enhancement anche in fase contrastografica tardiva, evidenziato nelle lesioni con pattern B, è da considerarsi un segno prognostico di malignità.
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