PARP INIBITOR

Un'altra terapia a bersaglio molecolare ha come target le vie implicate nella ricombinazione omologa, fondamentale nella riparazione del double strand breaks. BRCA1 e 2, insieme ad altre proteine e vie

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molecolari, sono importanti componenti del sistema di ricombinazione omologa, alterato, non solo nelle pazienti con mutazioni germinali, o somatiche, di BRCA 1 e 2, ma anche nel 50% delle pazienti con carcinomi sierosi di alto grado.

Le pazienti con deficit della ricombinazione omologa, con o senza mutazioni della linea germinale di BRCA, possono essere trattate con inibitori PARP, come Olaparib, Niraparib,Veliparib. Queste molecole agiscono inibendo gli enzimi PARP (poly-ADP- riboiopolimerasi), fondamentali nella

riparazione dei danni a carico del DNA in caso di perdita della funzione della ricombinazione omologa; la cellula, non riuscendo più a riparare il DNA, va incontro così ad apoptosi. PARP1 è un membro della famiglia di enzimi PARP che funzionano come dei sensori di discontinuità (nick) nella catena del DNA e giocano un ruolo fondamentale nella riparazione per escissione di base (BER) [77]. La PARP è necessaria per riparare efficientemente le rotture dei singoli filamenti di DNA . Un aspetto importante della riparazione indotta dalla PARP è che, in seguito alla modificazione della cromatina, la PARP si automodifichi e si dissoci dal DNA per facilitare l’accesso agli enzimi di riparazione per escissione di base (BER). L’inibizione della PARP impedisce la scissione della PARP dal DNA e la “intrappola” sul DNA, bloccando in tale modo il processo di riparazione. Nelle cellule replicanti ciò determina rotture dei doppi filamenti di DNA quando le forche di replicazione incontrano l’addotto PARP-DNA. Nelle cellule normali la riparazione per ricombinazione omologa, che richiede i geni BRCA1 e 2 funzionali, è efficace nel riparare queste rotture dei doppi filamenti di DNA. In assenza di BRCA1 o 2 funzionali, le DSBs di DNA non possono essere riparate tramite HR. Per contro, vengono attivate vie alternative soggette ad errori, fra cui la via di unione non omologa delle terminazioni (NHEJ, non- homologous end joining), determinando una maggiore instabilità genomica. Dopo diversi cicli di replicazione l’instabilità genomica può raggiungere livelli insostenibili e causare la morte delle cellule tumorali, dato che queste cellule hanno un carico elevato di danni al DNA rispetto a quelle sane . Oltre alla inibizione catalitica della HR, i PARP inibitori mediante il processo di trapping di PARP1 e

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PARP2 al DNA danneggiato [78]. I complessi DNA-PARP sembrano essere piu’ citotossici della mancata riparazione dei SSB, il che suggerisce che i PARP inibitori agiscono con un doppio meccanismo. [78].

Olaparib è un PARP inibitore immesso in commercio in Italia nell’aprile 2016. Attualmente Olaparib è indicato in monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con recidiva platino- sensibile di carcinoma ovarico epiteliale sieroso di alto grado, BRCA-mutato (mutazione nella linea germinale e/o mutazione somatica), che rispondono (risposta completa o risposta parziale) alla

chemioterapia a base di platino. Le pazienti devono avere conferma di una mutazione del gene BRCA (mutazione nella linea germinale e/o mutazione somatica), prima di iniziare il trattamento con

Olaparib. La valutazione dello stato di mutazione di BRCA deve essere effettuata in un laboratorio specializzato che utilizzi un metodo di analisi validato. Il test del gBRCA può produrre 3 possibili risultati: positivo (mutazione patogena), negativo (nessuna mutazione patogena o variante priva di significato patogeno [polimorfismo] o variante di significato incerto (VUS). Quest’ ultima è

un'alterazione della sequenza genica di cui non ancora conoscono le implicazioni sulla funzionalità della proteina codificata e sul rischio oncogeno. Una classificazione proposta nel 2008 da un workshop di esperti riuniti presso l’Agency for Research into Cancer, , ha suggerito uno schema di classificazione a 5 classi . Le VUS di classe 5 e di classe 4 hanno una probabilità di essere patogene di più del 95% e quindi le pazienti con queste classi di VUS vengono considerate mutate.

La dose raccomandata di Olaparib è 400 mg (8 capsule) da assumere due volte al giorno, equivalenti a una dose giornaliera totale di 800 mg. Le pazienti devono iniziare il trattamento entro 8 settimane dall’assunzione dell’ultima dose del regime terapeutico contenente platino. Il trattamento va proseguito fino a progressione o comparsa di tossicità al farmaco [79,80].

Un trial clinico di fase II (Studio19) ha valutato l’efficacia e la sicurezza dell’olaparib confrontato con placebo, in pazienti con carcinoma ovarico , sieroso di alto grado , recidivante , platino sensibile . Lo

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studio ha dimostrato che la terapia di mantenimento con Olaparib aumentava significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto al placebo nelle paziente con carcinoma ovarico con mutazione del gene BRCA (HR=0,18; 95%CI=0.10-0.31, p<0.0001).

SOLO-2 è un trial randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di fase III, finalizzato a stabilire l'efficacia di Olaparib come monoterapia di mantenimento rispetto al placebo, nelle pazienti con carcinoma ovarico recidivante o ricorrente platino-sensibile con mutazione gBRCA (BRCAm). In questo sudio la terapia di mantenimento con Olaparib in compresse da 300 mg due volte al giorno oltre ad avere allungato la sopravvivenza libera da progressione ha mostrato di preservare la qualità di vita delle pazienti con tumore ovarico platino-sensibile sieroso recidivante con mutazione germinale di BRCA.

Ancora in corso lo studio SOLO3, uno studio randomizzato di fase III che ha lo scopo di comparare la terapia a base di olaparib versus una chemioterapia non a base di platino per le pazienti con carcinoma ovarico recidivante ,platino sensibili o parzialmente platino sensibili che hanno ricevuto la precendete linea di chemioterapia a base di platino [80]

Niraparib è un potente inibitore selettivo di PARP1 e PARP2. Attualmente approvato solo dalla Food and Drug Administration (FDA). Uno studio di fase III, doppio cieco ,controllato con placebo (NOVA) ha confrontato il Niraparib versus placebo in 553 pazienti con carcinoma ovarico , sieroso di alto grado , recidivante , platino sensibile in risposta parziale o completa.

Le pazienti sono state divise in coorti a seconda dal loro stato di mutazione germinale BRCA. In entrambi i gruppi il braccio Niraparib ha mostrato una PFS significativamente migliore rispetto al placebo [80].

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cisplatino, carboplatino, ciclofosfamide e della terapia radiante. In uno studio di fase II su 50 pazienti con carcinoma epiteliale ovarico recidivante , portartrici di mutazione BRCA l’ OR (risposta obiettiva) era del 20% nelle pazienti platino resistenti e 35% in quelle platino sensibili [81].

2.12.Follow up

Al termine del programma terapeutico tutte le pazienti vengono sottoposte ad un attento follow up che ha come obiettivi :

− identificare precocemente eventuali recidive 


− verificare lo stato di malattia 


− valutare eventuali complicanze dei trattamenti 
Il motivo per cui è fondamentale uno stretto follow up post trattamento è che nonostante molte pazienti risultino clinicamente libere da malattia dopo la terapia di prima linea, la recidiva si verifica nell’80% dei casi al III e IV stadio e nel 20% al I e II stadio, il 90% delle quali avviene nei primi 2 anni. La ripresa di malattia si localizza prevalentemente a livello pelvico o addominale, interessando soprattutto la sierosa peritoneale; più rare sono le recidive a distanza. In un numero limitato di casi si può avere recidiva a livello dei linfonodi retroperitoneali. Il programma periodico di follow up comprende: 


-visita di controllo con esame della pelvi ogni 3 mesi per i primi due anni, ogni 4 mesi il terzo anno e ogni 6 mesi per i successivi due anni o fino alla comparsa della recidiva;

-Ca 125 ad ogni visita di controllo se inizialmente elevato, ma anche Ca19.9 e CEA nelle forme mucinose.

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-TAC addome/pelvi se clinicamente indicata;
Rx torace ogni 6 mesi per i primi due anni e successivamente ogni anno.

L’esame obiettivo retto-vaginale permette di identificare una recudiva in sede pelvica presente in più del 60% dei casi di ripresa di malattia.

Nelle pazienti con normalizzazione del Ca125 dopo chemioterapia, un suo aumento durante il follow- up è indicativo di comparsa di una recidiva con una sensibilità dell’86% ed una specificità del 91%. L’innalzamento del Ca125 anticipa di 4 mesi la recidiva sintomatica, ma nel 50% dei casi la recidiva non si accompagna ad un innalzamento del Ca125 rendendo più difficile la sua identificazione precoce.

Lo studio MRCOV05/EORTC ha arruolato 527 pazienti in remissione clinica e biochimica completa al termine del trattamento chemioterapico di prima linea, dividendole in due gruppi.

1) Un gruppo veniva sottoposto a chemioterapia precocemente al momento della recidiva