SCOPO DELLA TESI
Lo scopo dello studio è stato valutare l’efficacia di un approccio multimodale basato sulla somministrazione preoperatoria di Pregabalin sul controllo del DPO nei Pazienti sottoposti a chirurgia addominale maggiore per malattia infiammatoria cronica intestinale.
MATERIALI E METODI
Lo studio, di tipo prospettico-randomizzato, è stato condotto presso la Sezione di Anestesia e Rianimazione della Chirurgia dell’Apparato Digerente dell’ospedale Careggi di Firenze, nel periodo compreso tra Dicembre 2010 e Giugno 2011, ed ha incluso 30 Pazienti, di entrambi sessi, ASA II, sottoposti ad intervento elettivo di chirurgia addominale per malattia infiammatoria cronica intestinale.
Sono stati esclusi tutti i Pazienti in terapia cronica con oppiacei, sedativi, farmaci antiepilettici, o che erano a conoscenza di diatesi allergica per oppiacei e/o Pregabalin, avevano un’anamnesi positiva per abuso di
alcolici, presentavano diabete mellito o alterazione della funzionalità renale.
I Pazienti, durante una valutazione preoperatoria, sono stati assegnati casualmente a due gruppi per ricevere o Pregabalin (Lyrica; Pfizer) 150 mg un’ora prima dell’intervento chirurgico (Gruppo I) o placebo (Gruppo II). Ai Pazienti di entrambi i gruppi è stato somministrato il questionario STAI (State-Trait Anxiety Inventory) [38] per la valutazione del loro stato di ansia.
Il questionario STAI è uno strumento psicologico utilizzato per valutare il grado di ansia. Esso si compone di due sub test di 20 domande ciascuna con 4 possibilità di risposta (1= per nulla, 2= un po’; 3= abbastanza; 4= moltissimo). Il primo sub test è volto a valutare l’ansia come “stato” ovvero uno stato emotivo di fronte ad una determinata situazione; il secondo sub test riflette l’ansia come “tratto”, cioè la tendenza del soggetto a sviluppare ansia. Un valore di ansia medio viene definito da un cut-off di 40 in entrambi i sub tests.
Dopo una preanestesia con Midazolam (0.4 mg/kg), i pazienti sono stati sottoposti ad anestesia generale con Propofol (2 mg/kg), Fentanyl (2 µg/kg). L’intubazione orotracheale è stata agevolata con la
somministrazione di Cisatracurio (0.15 mg/kg) a cui è seguita una infusione continua di 0.06 mg/Kg/ora.
Per il mantenimento dell’anestesia è stato utilizzato Sevoflurano (MAC 0,2-2%) in ossigeno (40%) e aria (60%). L’analgesia intraoperatoria è stata effettuata con Remifentanyl in infusione (0.1-0.15 µg/kg/min). Prima del termine della somministrazione di Sevofluorano, è stato somministrato morfina per via endovenosa a dosaggio di 0.1 mg/Kg, Paracetamolo (1 gr) e Ketorolac Trometamina (30 mg).
L’infusione analgesica di Remifentanyl è stata sospesa al termine della sutura chirurgica.
Al termine dell’intervento, il blocco neuromuscolare è stato antagonizzato con Neostigmina (0.04 mg/Kg) ed Atropina (0.02 mg/Kg) ed è stata iniziata una terapia antalgica postoperatoria con l’applicazione di una pompa PCA (Patient Controlled Analgesia) della durata di 48 ore, preparata con una infusione continua di Morfina a dosaggio di 0.015 mg/Kg/ora plus Ondansetrone (8 mg) e con la possibilità di effettuare un bolo di 1 mg con lockout di 30 minuti (Morfina in PCA a “demand”). Il piano analgesico è stato completato con l’aggiunta di Paracetamolo (1 grammo) ogni 6 ore.
E’ stata effettuata profilassi per il PONV con Esomeprazolo (40 mg) trenta minuti prima dell’inizio dell’intervento chirurgico, e con Desametasone (8 mg) e Ondansetron (8 mg), trenta minuti prima della fine dell’intervento chirurgico.
Al termine dell’intervento i Pazienti sono stati monitorizzati in una recovery room per circa un’ ora e poi trasferiti in reparto chirurgico. I pazienti sono stati valutati durante la prima ora postintervento e nelle successive: 1 ora (T1), 4 ore (T2), 6 ore (T3), 12 ore (T4) e 24 ore (T5) postoperatorie per VAS a riposo ed al movimento ed incidenza di effetti collaterali, quali sedazione, nausea e vomito. La scala di Ramsay è stata utilizzata per valutare il grado di sedazione ( 1= paziente agitato; 2= orientato e tranquillo; 3= risposta a comando verbale; 4= risposta a lieve scuotimento; 5= risposta a stimolo doloroso; 6= assenza di risposta). I Pazienti con una scala di sedazione > di 4 sono stati considerati sedati [39]. Depressione respiratoria è stata definita come la presenza di una frequenza respiratoria ≤8 ed una SpO2 ≤90% in aria ambiente. E’ stata
inoltre valutata la comparsa di ipotensione (PA media≤80 mm Hg) e/o di altri effetti collaterali quali cefalea, prurito, confusione mentale, diarrea, costipazione, nausea, vomito ed edema agli arti inferiori.
RISULTATI
Sono stati analizzati i dati relativi a 30 Pazienti, di questi 15 di sesso maschile e 15 di sesso femminile, sottoposti ad interventi di chirurgia addominale maggiore per malattia infiammatoria cronica intestinale. Il Gruppo I (Pregabalin), di età media di 46,1 anni, comprendeva 16 Pazienti, di cui 9 di sesso maschile e 7 di sesso femminile. Il Gruppo II (Controllo), età media 39,7 anni, comprendeva 14 Pazienti di cui 6 di sesso maschile e 8 di sesso femminile.
La tipologia degli interventi per i due gruppi è riportata nella Tabella 1.
Tabella 1. Tipi di chirurgia
Gruppo I N° Pazienti Gruppo II N° Pazienti Resezioni Ileali 6 2 Resezioni ileo-coliche 3 5 Colectomie 8 0 Stricturoplastiche 1 5
Non si sono riscontrate differenze statisticamente significative tra i due gruppi per quanto riguarda altri effetti collaterali (sedazione, confusione mentale, ipotensione, depressione respiratoria).
I due Gruppi di Pazienti hanno manifestato valori di VAS differenti negli intervalli di tempo da T0 a T4, più bassi nel Gruppo I con valori statisticamente significativi a T2. I livelli di analgesia sono stati sovrapponibili da T6 a T12 (Figura 1).
Figura 1. Valori di VAS
*(p < 0.05)
Le dosi aggiuntive di farmaci analgesici (Morfina in PCA a “demand”) somministrate ai Pazienti nel periodo postoperatorio, sono stati statisticamente differenti tra i due Gruppi e, in particolare, inferiori nel Gruppo I (Tabella 2).
Tabella 2. Morfina in PCA a “demand”
Gruppo I Gruppo II Sig. Dosi Totali (mg) 0.25±0.4 1.6±1.3 0.001
Per quanto riguarda gli effetti collaterali l’incidenza complessiva di PONV nel Gruppo I e nel Gruppo II è stata bassa ma, comunque, vi è stata una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi al T2,T3,T4,T6 e T24 (Tabella 3).
Tabella 3. Incidenza di PONV
PONV Gruppo I Gruppo II Sig. T0 0.20±0.41 0.64±0.84 0.08 T1 0.13±0.35 0.38±0.65 0.20 T2 0.07±0.25 0.5±0.76 0.04 T4 0.07±0.25 0.6±0.85 0.03 T6 0.07±0.25 0.4±0.51 0.02 T12 0.07±0.25 0.29±0.61 0.21 T24 ±0.00 0.38±0.65 0.03
La maggior parte dei Pazienti di entrambi i Gruppi è risultata soffrire di una componente di ansia avendo un punteggio STAI totale maggiore di 40 (Tabella 4).
Tabella 4. Questionario STAI
Gruppo I Gruppo II Sig. STAI-S 38.8±11.7 32.4±17.8 0.252 STAI-T 42.1±12.8 33.9±18.8 0.167 STAI tot 81.0±23.6 66.3±36.4 0.197
Lo stato dell’ansia è risultato essere significativamente correlato con le richieste di farmaci aggiuntivi nel periodo postoperatorio (Tabella 5).
Tabella 5. Correlazione tra lo stato psicologico preoperatorio valutato con il questionario STAI e le richieste di farmaci analgesici aggiuntivi
Rescue doses (r) Rescue doses (Sig.)
STAI-S 0.917 0.028
STAI-T 0.902 0.036
DISCUSSIONE
Il principale risultato del presente studio è stato che, nei pazienti sottoposti a chirurgia addominale maggiore per malattie infiammatorie croniche intestinali, un approccio multimodale, basato sulla somministrazione preoperatoria di Pregabalin, ha permesso di ridurre il dolore postoperatorio e la richiesta di analgesici oppiacei nelle prime 12 ore. Tali effetti positivi del Pregabalin non sono stati accompagnati da effetti collaterali.
La prevenzione del dolore postoperatorio è basata sul blocco degli stimoli dolorosi generati in tutto il periodo perioperatorio, impedendo così l’instaurarsi di fenomeni di sensibilizzazione centrale all’incisione chirurgica ed ai fenomeni d’infiammazione locale postoperatoria (“preemptive analgesia”). Poiché il dolore acuto postoperatorio ha origine sia centrale che periferica è necessario eseguire una analgesia che antagonizzi la componente nocicettiva, mediante la somministrazione di oppioidi e di antinfiammatori (FANS)[20;21;25], e quella neuropatica, caratterizzata dai meccanismi di allodinia e iperalgesia, con farmaci che agiscano verso detti fenomeni. Quindi il DPO può consistere di una componente infiammatoria, neurogena e viscerale.
Diversi studi hanno suggerito che una “medicazione protettiva” con Pregabalin prima di un’insulto infiammatorio o di uno stimolo chirurgico, può ridurre il grado di sensibilizzazione centrale con effetto analgesico [40;41].
La malattia infiammatoria intestinale è una delle più frequenti sindromi in gastroenterologia [42]. Un’alterata motilità, fattori psicosociali ed una
ipersensibilità viscerale con allodinia ed iperalgesia sono i maggiori meccanismi che interagiscono nella patologia. In un recente studio sperimentale, Diop e coll. hanno dimostrato la potente attività del Pregabalin di bloccare l’allodinia cronica del colon [36].
Nessuno studio finora ha dimostrato come il Pregabalin possa agire riducendo il dolore acuto viscerale legato all’intervento chirurgico in Pazienti con elevato grado di dolore cronico. Nel nostro studio il VAS è stato minore nel gruppo Pregabalin rispetto al gruppo di controllo, con differenza statisticamente significativa nelle prime 4 ore postoperatorie e riduzione della discrepanza nelle ore successive. Ciò può essere spiegato dal fatto che il Pregabalin ha un’emivita di 12 ore. La somministrazione di Pregabalin ha inoltre permesso una riduzione della dose di oppiacei aggiuntiva e degli effetti collaterali quali PONV.
Limiti del nostro studio sono stati: - la valutazione del dolore postoperatorio solo nelle prime 12 ore; - un’unica somministrazione preoperatoria di Pregabalin. Ciò è stato condizionato dal fatto che successive somministrazioni per via orale in pazienti sottoposti a chirurgia addominale avrebbero potuto non essere efficaci per mancato assorbimento e quindi alterata farmacocinetica.
Punti positivi del nostro studio sono stati: - la numerosità del campione considerato per la patologia; - la valutazione del grado di ansia preoperatorio che ha permesso di dimostrare come la maggior parte dei Pazienti con malattie infiammatorie intestinali soffre di tale patologia psichiatrica e come il grado di ansia sia significativamente correlato al consumo di analgesici supplementari.
White e coll. hanno dimostrato che la somministrazione preoperatoria di Pregabalin a dosi di 75-300 mg aumenta il grado di sedazione e non riduce il grado di ansia e di dolore postoperatorio [32]. Questo studio ha considerato solo interventi di breve durata (degenza media ospedaliera < 24 ore) ed il dosaggio del Pregabalin somministrato è stato maggiore di quello utilizzato nel nostro studio. Probabilmente il grado di sedazione potrebbe essere legato sia alla brevità dell’intervento chirurgico che all’elevato dosaggio di farmaco.
Attualmente, con i nostri risultati preliminari, non possiamo dimostrare se la singola somministrazione di Pregabalin (150 mg) sia in grado di ridurre la componente ansiosa con miglioramento della sintomatologia dolorosa per l’innalzarsi della soglia del dolore. Studi futuri potranno cercare di capire se il Pregabalin somministrato preoperatoriamente possa agire sul miglioramento della qualità di vita dei pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali sottoposti ad intervento chirurgico, incidendo sia sulla componente ansiosa che sulla componente algogena.
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