Pazienti colonizzat - RICERCA DEI FATTORI DI RISCHIO PER SVILUPPO DI VAP DA KLEBSIELLA PNEUMONI

colonizzati solo a livello tracheale colonizzati solo a livello rettale colonizzati sia a livello rettale che tracheale

 Fratture esposte 5 pazienti

 Polmoniti comunitarie 4 pazienti

 Infezioni urinarie legate al catetere 3

 Infezioni cute e tessuti molli 2 pazienti

 Meningiti 1.

La maggior parte dei pazienti ha ricevuto una combinazione di due o più antibiotici e solo alcuni hanno avuto una monoterapia. Gli antibiotici prescritti sono stati: tigaciclina, meropenem,colistinia,

gentamicina, fosfomicina, imipenem, piperacillina/tazobactam,

rifampicina, teicoplanina. Le caratteristiche dei pazienti sono schematicamente riassunte nella tabella seguente, non significative differenze sono state riscontrate ei due gruppi.

Tabella 10. Caratteristiche dei pazienti, microbiologia e outcome clinico Controlli non KPC- Kp VAP (n= 52) Casi KPC-Kp VAP (n= 26) P Maschi Femmine ( %) ( %) Età ± SD 61,5±19,9 59,5± 19,8 SAPS 2 Score 49,7±13,9 48,5±13,3 SOPA Score 8,5±3,8 8,7±3,7 Intubazione oro-tracheale 52/52 (100%) 26/26 (100%) Comorbidità * 31/52 ( 59,%) 15/26 ( 57,%) Ammissione in UTI: Cause mediche 20/52 ( 38,4%) 10/26 ( 38,5%) Cause chirurgiche 5/52 ( 9,6%) 3/26 ( 11,5%) Politrauma 27/52 ( 52.0%) 13/26 ( 50%)

Infezioni precedenti non KPC-Kp correlate 13/52 (25%) 21/26 (81%) <0.005

Durata media della terapia antibiotica prima

della colonizzazione tracheale KPC-Kp 3 [3 – 6] 7 [4 10] <0.005 Durata media della terapia antibiotica dopo

colonizzazione tracheale (range) 1 [0 – 3] 4 [2 – 5] <0.005 Il ∆ tra il tempo intercorso dall’ammissione alla

colonizzazione 8 [8 – 14] 8 [7 – 14] 0.2898 Il Δ tra il tempo di colonizzazione tracheale

con KPC-Kp VAP o la dimissione da ICU 7 [3 – 10] 7 [3 – 10] 1.00 * = scompenso cardiaco, tecniche di ultrafiltrazione, COPD e diabete mellito.

Durante la permanenza in UTI KPC-Kp VAP è stata sviluppata da 26 su 78 pazienti colonizzati. Utilizzando un’analisi multivariata con regressione logistica (modello Bayesiano) i fattori di rischio per lo sviluppo della polmonite associata al ventilatore da KPC, risultati statisticamente significativi sono stati:

 la presenza di una precedente infezione non KPC correlata (probabilità posteriore p(β≠0)=0.749, OR=6.42);

 il tempo tra l’ammissione e la colonizzazione tracheale, (probabilità posteriore p(β≠0)=0.687, OR=0.85), più lungo è il tempo che intercorre tra ingresso e colonizzazione minore è la probabilità di contrarre una VAP da KPC.

Figura 7. Bayesian Model Averaging per una regressione logistica multivariata. Sono stati selezionati 14 modelli, i cinque migliori mostrano una probabilità posteriore cumulativa di 0.0734. La larghezza di ciascun modello è proporzionale alla sua probabilità a posteriori. Le zone di grigio stanno per valori postivi del coefficiente di predizione mentre le zone tratteggiate stanno per valori negativi.

Un’altra analisi è stata fatta costruendo un modello ad albero che evidenzia di nuovo come fattore di rischio la presenza di una precedente infezione non KPC correlata e un tempo d’intervallo tra l’ammissione e la colonizzazione tracheale minore di 7,5 giorni. Da questo modello però emerge anche un altro dato come fattore di rischio, ovvero una terapia antibiotica prima della colonizzazione tracheale maggiore di 7,5 giorni.

Infezione non KPC- Kp correlata

Tempo intercorso tra ammissione e colonizzazione tracheale

Tempo di durata antibiotico TP prima della colonizzazione

tracheale da KPC Kp

Tempo di durata antibiotico TP dopo la colonizzazione

tracheale da KPC Kp

Tempo tra colonizzazione tracheale e KPC – Kp VAP o

Figura 8. Analisi multivariata con costruzione di un modello ad albero per lo sviluppo di VAP da KPC- kp

9. DISCUSSIONE

Come abbiamo ripetuto in tutta la nostra tesi, avendo poche armi a nostra disposizione per combattere i batteri multiresistenti e soprattutto la Klebsiella Pneumoniae Carbapenemasi Prodruttice, trovare quali sono i fattori di rischio e quindi in un certo modo tutelare i pazienti più a rischio può forse permetterci di avere un diverso outcame. Molti studi sono stati condotti sui fattori che favoriscono la colonizzazione e l’infezione sia in interi ospedali (60-61) che nelle terapie intensive (13,14,62,63,64), ma nessuno sulla colonizzazione tracheale. Non esistono studi specifici sulla colonizzazione tracheale da Klebsiella e nessuno studio specifico sulle Vap. Da qui la nostra domanda: la colonizzazione tracheale aggiunge qualche rischio rispetto alla sola colonizzazione rettale. Dai nostri dati emerge che la presenza di KPC a livello oro tracheale è un requisito essenziale per sviluppare VAP dovuta a questo patogeno. Tuttavia non tutti i pazienti colonizzati andranno poi incontro a infezione. In precedenti studi caso controllo sono stati individuati altri fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di un’infezione a partire dalla colonizzazione rettale, tra questi si trovano:

 la presenza di un catetere venoso centrale;

 terapia antibiotica durante il periodo di follow up;

 diabete mellito;

 procedure invasive precedenti (CVC; catetere di Foley,

ventilazione meccanica nei tre mesi precedenti, ma non presente all’inizio del nuovo ricovero, tracheotomia, catetere vescicale);

 procedure invasive.

A oggi solo due studi (66,67) hanno fatto una comparazione tra pazienti colonizzati a livello intestinale che poi hanno sviluppato un’ infezione

KPC correlata e quelli che invece non hanno avuto infezioni KPC-kp correlate. Nessuno dei due ha osservato solo i pazienti ricoverati in ICU, ma le popolazioni considerate comprendevano pazienti colonizzati di tutto l’ospedale, non selezionati o omogenei, molti dei quali affetti da gravi comorbidità come confermato da un elevato punteggio del Charlson Score, provenienti da case di riposo o assistenziali, di età avanzata e con colonizzazione rettale. In entrambi gli studi, circa il 10% dei pazienti erano colonizzati a livello rettale (Borer del 9%; Schechner 8,8% con colonizzazioni successive in altre sedi, 86% delle quali con infezione) e con un tempo tra colonizzazione e sviluppo di Infezione da 2 a 40 giorni (mediana di 20gg) per Borer, 3-27 gg (11 + / -7) per Schechner. Negli studi di Borer, l'esposizione alla penicillina antipseudomonas terapia (piperacillina-tazobactam) è stata uno dei fattori di rischio indipendenti per l'infezione KPC in pazienti colonizzati, mentre nello studio di Schechner l'esposizione al fluorochinoloni ma non carbapenemici o la combinazione inibitore b- lattamici/b-lactamese è stata un fattore di rischio indipendente statisticamente significativa. Nello studio di Schechner, il ricovero in terapia intensiva, la presenza di CVC ed esposizione precedente ad antibiotici, erano predittivi indipendenti di CRE in pazienti con precedente colonizzazione rettale. Nella popolazione oggetto del nostro studio tutti i pazienti, sia casi sia controlli presentavano quei fattori di rischio. È evidente quindi che tali fattori sono poco utili nella popolazione dei malati ricoverati in UTI. Nel nostro studio il tasso dei malati che sviluppano VAP da KPC-kp è circa 30%, molto più alto rispetto al 8%-9% dei due studi. Questo si spiega, probabilmente, con la compromissione maggiore che si ha nei pazienti intensivi, che, infatti, presentano tutti i fattori di rischio elencati nei due studi. Invece

comparando il nostro dato del 30% con la percentuale ottenuta da altri studi per quanto riguarda gli altri Gram negativi, i dati si avvicinano: si riscontra un 30% per Pseudomonas e 31% per Acinetobacter. Un altro dato emerso dalla nostra analisi è il seguente: per i pazienti che hanno avuto una precedente infezione non KPC-kp correlata, si può ipotizzare che questo evento predisponga al successivo sviluppo di VAP a causa della pressione selettiva esercitata dagli antibiotici utilizzati per curare la prima infezione. A rafforzare questa spiegazione c’è anche il secondo fattore di rischio ricavato dall’analisi statistica, in altre parole l’esposizione ad antibiotici per otre 7.5 giorni. Tra i casi e i controlli si può vedere dai dati raccolti un’esposizione diversa (7 giorni vs 3 giorni). Un’esposizione di 7 giorni o più, indica l’utilizzo degli antibiotici come una terapia di un infezione, mentre una durata inferiore, mediamente 3 giorni, indica una semplice profilassi, non sufficiente per determinare pressione selettiva. Il timing della colonizzazione tracheale è il 3° fattore di rischio emerso da questo studio: a maggior rischio di sviluppare VAP sono quei malati che si colonizzano più velocemente (prima di 7,5 giorni dall’ingresso in terapia intensiva). Questo dato può essere spiegato dal fatto che più precoce è la colonizzazione maggiore nel tempo, è l’esposizione del paziente alla presenza dalla KPC a livello tracheale e quindi maggiore il rischio di una crescita della concentrazione batterica nel tempo. In particolare altre infezioni insorte in altre zone e sostenute da altri batteri che richiedono antibiotici determinano pressione selettiva. Dall’altro lato il perdurare della ventilazione porta a una diminuzione delle difese naturali del polmone. Il quarto fattore di rischio individuate è stato l’esposizione agli antibiotici successiva alla colonizzazione tracheale che è diversa tra i casi e i controlli: 4 giorni contro 1.

10. CONCLUSIONE

Lo studio apre risvolti interessanti. Individuare i fattori di rischio che favoriscono lo sviluppo di una Vap da KPC, potrebbe aiutarci a proteggere tra i pazienti colonizzati quelli più a rischio, dirigere la terapia antibiotica in caso di VAP e cercare di incrementare le procedure di isolamento e di controllo. Nei pazienti con doppia colonizzazione diviene pertanto importante un corretto uso della terapia antibiotica e forse l’uso degli antibiotici per un tempo maggiore ai 7 giorni va attentamente valutato. L’utilizzo della procalcitonina potrebbe guidare il clinico a interrompere una terapia non appena i suoi valori scendano di oltre 80% o sotto la soglia della positività ed evitare così pressione selettiva sui batteri. Inoltre i metodi di barriera, l’isolamento, il lavaggio delle mani sono misure da implementare perché possono proteggere i nostri malati da KPC e ritardare il più possibile la colonizzazione, senza di essa infatti non è possibile sviluppare infezione. E’ evidente che in un’epoca in cui i farmaci risultano inefficaci verso i batteri trovare quali sono i fattori che rendono più fragile il mio malato può aiutarci nel creare strategie finalizzate al risparmio degli antibiotici limitando il problema a monte, evitando che il mio paziente venga esposto a questi patogeni multiresitenti. Rimane tuttavia da capire se sono solo gli antibiotici a facilitare l’insorgenza della mia Vap e se anche il sinergismo tra diversi organismi può portare a favorire in alcuni pazienti l’insorgenza di una polmonite da ventilatore. Aumentare il numero dei pazienti incluso nello studio, potrebbe fornirci nuovi dati.

TAVOLE

Casi

- Nella tabella seguente viene riportato un estratto dei dati risultati più significativi all’analisi statistica Casi Δ Amm-VAP KPC infezione pre col TR Δ Amm-col TR gg col TR - VAP KPC gg antib pre col TR gg antib post col Tr pre VAP

1 14 si peritonite amm 7 7 7 5 2 5 no 3 2 3 0 3 10 si cute e t.m. 7 3 5 0 4 10 si frattura esposta 5 5 5 2 5 7 no 5 2 3 0 6 24 si VAP non KPC 14 10 8 4 7 16 si frattura esposta-UTI 7 9 5 5 8 12 si UTI 7 5 4 3 9 4 no 3 1 3 0 10 8 no 5 3 3 0 11 18 si VAP non KPC 10 8 4 6 12 13 si peritonite amm 7 6 7 5 13 12 si cute e t.m. 7 5 7 3 14 39 si meningite amm 18 21 18 12 15 27 si VAP non KPC 15 10 7 5 16 19 si pol amm 10 9 10 4 17 8 si frattura esposta 5 3 5 3 18 35 si VAP e cr- BSI non KPC 25 10 14 5 19 11 no 8 3 4 0 20 20 si polm amm 10 10 10 4 21 22 si perit amm e VAP 14 10 14 6 22 20 si perit amm e cr-BSI 12 8 12 6 23 36 si BSI e VAP 22 14 12 8 24 16 si perit 12 4 8 4 25 22 si perit e VAP 15 7 12 4 26 12 si polm amm 8 4 8 4

Controlli

- Nella tabella seguente viene riportato un estratto dei dati risultati più significativi all’analisi statistica Controlli infez. Pre colon TR Delta amm- col TR

gg antib pre col TR

gg antib post colon

periodo di rischio (tra colon e VAP)

1 9 3 0 7 2 8 3 1 7 3 4 3 0 2 4 5 3 0 2 5 10 3 0 3 6 8 3 0 3 7 5 3 0 5 8 6 3 0 5 9 7 3 0 2 10 9 3 0 2 11 16 3 2 10 12 UTI-VAP non KPC 14 7 5 10 13 8 3 1 9 14 8 3 1 9 15 6 3 0 5 16 frattura esposta 8 7 5 5 17 5 3 0 1 18 6 3 0 1 19 Cr-BSI 16 12 0 3 20 4 3 1 3 21 frattura esposta 11 7 3 8 22 9 3 0 8 23 8 3 2 6 24 7 3 2 6 25 peritonite 18 12 5 5 26 8 3 3 5 27 17 3 8 21 28 21 3 7 21 29 15 3 0 10 30 peritonite e VAP 16 12 7 10 31 polmonite amm 9 7 0 9 32 UTI 8 7 3 9 33 VAP non KPC 14 12 1 3 34 4 3 0 3 35 22 3 6 10 36 21 3 0 10 37 8 3 0 3 38 BSI 7 7 1 3 39 Cr-BSI 12 9 3 10 40 UTI 11 7 4 10 41 13 3 3 10 42 12 3 3 10 43 14 3 0 8 44 11 3 1 8

55 Controlli infez. Pre colon TR Delta amm- col TR

gg antib pre col TR

gg antib post colon

periodo di rischio (tra colon e VAP)

45 18 3 7 14 46 21 3 2 14 47 12 5 1 4 49 13 4 0 4 50 15 3 0 7 51 Cr-BSI 17 8 8 7 52 6 3 3 4

BIBLIOGRAFIA

1. Guideline for the management of Adult With Hospital- Acquired, Ventilator Associated, and Healthcare-associates Pneumonia. ATS. Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 388-416,2005

2. Gupta N., Limbago B., Patel., Kellen A. Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae : Epidemiology and Prevention Clin Infect Dis 2011; 53: 60-7

3. ANTIBIOTIC RESISTANCE THREATS in the United States, 2013 U.S.Centers for Disease Control and Prevention

4. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. Antimicrobial resistance: global report on surveillance.2014

5. Antibiotic Resistance. Implications for Global Health and Novel Intervention Strategies.Workshop Summary. Institute of Medicine (US) Forum on Microbial Threats

6. Hamad B. The antibiotic market. Nat Rev Drug DIscov. 2010;9:675-676

7. Van Cleef B Kluytmans J, Bentheu B, et al Cross border comparison of MRSA bacteremia between the Netherlands and North Rhine Westphalia (Germany): a cross sectional study. PLos One. 2012; 7:e42787.

8. Giani T, Tascini C, Arena F, Ciullo I, Conte V, Leonildi A, Menichetti F, Rossolini GM, Rapid detection of intestinal carriage of Klebsiella Pneumoniae producing KPC carbapenemase during an outbreak. J Hosp Infect.2012;81;119-22

9. Lampati L., Maggioni E., Langer M. et al. Can routine surveillance samples from tracheal aspirate predict bacterial flora in cases of ventilator- associated pneumonia Minerva anestesiol 2009; 75: 555-62

10. Paolo Malacarne, MD; Marzia Corini, MD; Paolo Maremmani, MD; Bruno Viaggi, MD; Simone Verdigi, Diagnostic Characteristics of Routine Surveillance Cultures of Endotracheal Aspirate Samples in Cases of Late‐Onset Ventilator‐Associated Pneumonia Due to Acinetobacter baumannii.

11. Brusserlaers N, Labeau S, Vogelaers D, Blot S. Value of lower respiratory tract surveillance cultures to predict bacterial pathogens in ventilator- assocaited pneumonia: systematic review and diagnostic test accurancy meta-analysis. Intensive Care Med. 2013; 39:365-75

12. Tumbarello M et alt. Predeictive Models for identification of Hospitalized patients Harboring KPC-Klebsiella Pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58:3514-3520.

13. Papadimitriou M, Marangos M, Fligou F, et al. Risk factors for KPC- producing Klebsiella pneumoniae enteric colonization upon ICU admission. J Antimicrob Chemother 2012;67:2976-2981

14. Papadimitriou M et al. KPC-producing Klebsiella pneumoniae enteric colonization acquired during intensive care stay: the significance of risk factor for its development and its impact on mortality. Diagn Microbiol Infect Dis 2013; 77: 169-73)

15. Schechner V., Kotlovsky T., Kazma M. et al . Asymptomatic rectal carriage of KPC producing carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: who is prone to become clinically infected ? Clin Microbiol Infect 2013; 19: 451-456

16. Borer A., Saidel-Odes L., Eskira S., et al. Risk factors for developing clinical infection with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in hospital patients initially only colonized with a carbapenem-resistant K pneumoniae. Am J Infect Control 2012,40.421-425

17. Cofsky R, Vangala K, Haag R, Recco R, Maccario E, Sathe S et al. The cost of antibiotic resistance:Effect of resistance among Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii,and Pseudomonas aeruginosa on length of hospital stay. Infect Control Hosp Epidemiol, 2002, 23(2):106‑108.

18. Antimicrobial resistence: the Big Picture. Interview with Dott. Steven L. Solomon Director of Antimicrobial Resistence CDC division of Healthcare Promotion. September 2013.

19. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).Vital Signs: Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae.MMWR Morb Mortal Wkly Rep.2013 Mar 8;62(9):165–70.

20. Anton Y. Peleg, M.B., B.S., M.P.H., and David C. Hooper, M.D. Hospital- Acquired Infections Dueto Gram-Negative Bacteria

21. Jacoby GA, Munoz-price LS. The new β-lattamasi. N Eng J Med 2005; 352:389-91.

22. Hall BG, Barlow M. Evolution and dissemination of β-lattamasi: past present and future.

23. Bradford PA. Extended-spectrum of β-lattamasi in 21st century, characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat. Clin Microbiology Rev 2001; 14: 933-51.

24. Queenan AM, Bush K. Carbapenemases: the versatile β-lactamase. Clin Microbiology Rev 2007;20-440 table of contents.

25. Carlo Tascini. La gestione delle resistenze antimicrobiche. Springer 2011

26. Robert C. Moellering, Jr., M.D. NDM-1 — A Cause for Worldwide Concern. The n engl j med 363;25 nejm.org December 16, 2010

27. SHENG Zi-ke, LI Jun-jie, SHENG Guo-ping, SHENG Ji-fang and LI Lan- juan. Emergence of Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase-producing, Proteus mirabilis in Hangzhou, China. Chin Med J 2010;123(18):2568-2570

28. Pitout JD, Laupland KB. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae: an emerging public-health concern. Lancet Infect Dis. 2008 Mar;8(3):159-66

29. Souli M, Galani I, Antoniadou A, Papadomichelakis E, Poulakou G, Panagea T, Vourli S, Zerva L, Armaganidis A, Kanellakopoulou K, Giamarellou H. An outbreak of infection due to beta-Lactamase Klebsiella pneumoniae Carbapenemase 2-producing K. pneumoniae in a Greek University Hospital: molecular characterization, epidemiology, and outcomes. Clin Infect Dis. 2010;50(3):364-73.

30. Gupta N, Limbago BM, Patel JB, Kallen AJ. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: epidemiology and prevention. Clin Infect Dis. 2011;53(1):60-7.

31. Nordmann P, Cuzon G, Naas T. The real threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing bacteria. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228-36.

32. Yigit H, Queenan AM, Anderson GJ, Domenech-Sanchez A, Biddle JW, Steward CD, Alberti S, Bush K, Tenover FC. Novel carbapenem-hydrolyzing beta-lactamase, KPC-1, from a carbapenem-resistant strain of Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45(4):1151-61. 36

33. Giani T, D'Andrea MM, Pecile P, Borgianni L, Nicoletti P, Tonelli F, Bartoloni A, Rossolini GM. Emergence in Italy of Klebsiella pneumoniae sequence type 258 producing KPC-3 Carbapenemase. J Clin Microbiol. 2009 Nov;47(11):3793-4.

34. Hirsch EB, Tam VH. Detection and treatment options for Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs): an emerging cause of multidrug- resistant infection. J Antimicrob Chemother. 2010;65(6):1119-25.

35. Eucast European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (http://www.eucast.org)

36. Clinical and Laboratory Standard for Antimicrobial susceptibility testing: nineteenth informational supplement. Document M-100-S19 e S20 Wayne PA: CLSI 2010

37. Carlo Tascini. La gestione delle resistenze antimicrobiche: approccio clinico alla lettura dell’antibiogramma. Springer-Verlag Italia 2010.

38. Eucast Guidelines for detection of resistance mechanism and specific resistant of clinical and or epidemiological importance. Version 1.0 December 2013

39. Lee, G Epidemiology and treatment of KPC’S.. What’s the news. Review of Current Evidence Pharmacotherapy Rounds 2012

40. Giani T, D'Andrea MM, Pecile P, Borgianni L, Nicoletti P, Tonelli F, Bartoloni A, Rossolini GM. Emergence in Italy of Klebsiella pneumoniae sequence type 258 producing KPC-3 Carbapenemase. J Clin Microbiol. 2009 Nov;47(11):3793-4.

41. ESCMID guidelines for the management of infection control esueres to reduce transmission of multidrug resistant Gram_negative Bacteria in hospitalized patients.

42. Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Medicine 2002

43. Warren DK, Skula Sj, Olsen MA et al. Outcome and attributable cost of ventilator associated pneumonia among intensive care unit patients in a suburban mecical centern Crit. Care med 2003; 31 (5): 1312-7

44. Muscedere JG Day. Mortality, attributable mortaly and clinical eevents as end point for clinical traials of venitlator-assoaciated peneumonia and Hospital – acquired pneumonia. Clin Infects Dis 2010;51suppl.

45. Jones RN Microbial etiologies of Hospital Acquired Bacteria pneumonia and ventilatored associated pneumonia. Clin Infect Dis 2010;51(Suppl.1):S81-7

46. Atul Ashok Kalanuria, Wendy Zai, Marek Mirsky. Ventilator-associated pneumonia in the ICU. Critical care 2014,18:208

47. Antonelli M, Conti G, Ranieri V.M. Ventilazione Meccanica Invasiva E non Invasiva Elsevier Capitolo 16pag 251-257

48. Mohammed Ruzieh, Mohammed Al-ARdeh and Zaher Nazzai. Incedence and risk factor of Ventilator Associated Pneumonia (VAP) in Palestine Hospital. Open Access Scientif Reports Volume 2 Issue 2-2013

49. Ventilator-Associated Pneumonia CDC Guidelines for prevention of Healtcare- Associated Pneuomonia 2003

50. Horan TC, Andrus M, Dudeck M. CDC/NHSN surveillance definition of health care-associated infection and criteria for specif types of infection in the acute care setting. Am J Infect Control 2008; 36:309-32

51. Shelley S. Magille, Michel Klompas, Robert Balk et al. Developing a new national approach to surveillance for ventilator- associated events: Executive summary. American Journal of Infection Control

52. Carbonne A1, Thiolet JM, Fournier S, Fortineau N, Kassis-Chikhani

N, Boytchev I, Aggoune M, Seguier JC, Senechal H, Tavolacci MP,Coignard B, Astagneau P, Jarlier V. Control of a multi-hospital outbreak of KPC-

producing Klebsiella pneumoniae type 2 in France, September to October 2009. Euro Surveill. 2010 Dec 2;15(48). pii: 19734.

53. Valenti et al.: Factors predisposing to oropharyngeal colonization with Gramnegative bacilli in aged. N Engl J Med 298 1978

54. Brusselaers N., Labeau S., Vogelaers D., Blot S. Value of lower respiratory tract surveillance cultures to predict bacterial pathogens in ventilator- associated pneumonia: systematic review and diagnostic test accuracy meta-analysis. Int Care Med 2013; 39: 365-75

55. http://prosafe.marionegri.it/homepage.aspx.

56. Le Gall JR, Lemeshow S, Saulnier F. A new Simplified Acute Phisiology Score (SAPS II) based on European/North American multicenter study. JAMA 1993;270:2957-63)

57. Vincent Moreno R, Takala J, Willatts S, De Mendoca A, Bruining H, Reinhart CK, Suter PM, Thijs LG. The SOFA (Sepsis- related Organ Failure

Assessment) Score to describe organ/disfuction/faiulure. On behalf of the Working Group on sepsis Related Problem of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med, 1996; 22:707-10)

58. Wang D, Zhang W, Bakhai A. Comparison of Bayesian model averaging and stepwise methos for model selection in logistic regression. Statist Med 2004; 23:3451-3467)

59. R , versione 2.11.1 , 2010; R Development Core Team 2006 R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria

60. Schwaber Predictors of Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumonia Acquisition among Hospitalized Adults and Effect of Acquisition on Mortality Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 1028-1033

61. Hussein K, Sprecher H, Maschiach T, Oren I, Kassis I, Finkelstein R, Carbapenem reisitance among Klebsiella pneumonia isolates: risk, molecular characteristic, and susceptibility patterns. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:666-71

62. Falagas Risk factors of carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia infections: a matched case-control study JAC 2007; 60: 1124-1130

63. Gasink Risk Factors and Clinical Impact of Klebsiella pneumonia Carbapenemase-Producing K. pneumonia ICHE 2009; 30: 1180-1

64. Correa A hospital-based matched case-control study to identify clinical outcome and risk factors associated with carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia infection BMC Infection Diseases 2013; 13: 80

65. Bonten The role of colonization in the pathogenesis of nosocomial infection. Infect Control Hosp Infect 1996; 17:193-200

66. Schechner V., Kotlovsky T., Kazma M. et al . Asymptomatic rectal carriage of KPC producing carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: who is prone to become clinically infected ? Clin Microbiol Infect 2013; 19: 451-456

67. Borer A., Saidel-Odes L., Eskira S., et al. Risk factors for developing clinical infection with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in hospital patients initially only colonized with a carbapenem-resistant K pneumoniae. Am J Infect Control 2012,40.421-425

68. Zarkutou O, Pournaras S, Tselioti et alt a predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by KPC producing Klebsiella Pneumoniae and impact of appropriate antimivrobial treatment. Clin Microbiol Infect 2011;17:1798-80

RINGRAZIAMENTI

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