PAZIENTI, MATERIALI E METODI Pazient

Pazienti

Fra gennaio e settembre 2007 sono stati arruolati pazienti con sintomi suggestivi di MRGE ma negativi all’esame pH-metrico delle 24 ore. Criteri di esclusione: pazienti con storia di interventi chirurgici cardiaca, esofagea, gastrica e toracica; pazienti con disturbi di motilità esofagea (iper o ipocinetici).

Tutti i pazienti avevano eseguito EGDS, risultata negativa, manometria esofagea e pH-metria. Sono stati inoltre inclusi pazienti non-responder alla terapia con IPP.

Kit per pH-MII

La pH-impedenziometria intraluminale multicanale (pH-MII) ambulatoriale delle 24 ore - Sleuth® (Sandhill Scientific, Inc.; Highland Ranch, CO) è stata eseguita in tutti i pazienti. Il sistema include un “data recorder” portatile con amplificatore di impedenza, un catetere con un elettrodo di antimonio per pH posto a 5 cm dalla punta del catetere ed 8 elettrodi di impedenza posti rispettivamente a 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16 e 18 cm dalla punta. Ogni coppia di 2 elettrodi rappresenta un canale di studio di impedenza, ogni canale è lungo 2 cm. Tutti i dati del paziente (cognome, nome, data di nascita, n°3 sintomi predominanti del paziente) vengono registrati in una CompacFlash card di 128 Mb.

Lo studio pH-MII è stato eseguito dopo una notte di digiuno (12 ore). Prima dell’inizio della registrazione il catetere e il sensore di antimonio per studio del pH è stato calibrato mediante l’utilizzo di due soluzioni standard a pH 4.0 e 7.0.

In tutti i pazienti lo sfintere esofageo inferiore (LES) è stato eseguito mediante manometria. Il catetere per la registrazione pH-MII è stato posizionato per via trans-nasale in modo da posizionare la punta del catetere alla stessa distanza del LES (pertanto il sensore di pH sia disposto a 5 cm dal LES) e i canali di impedenza a 3, 5, 7, 9, 15, 17 cm dal LES. Dopo il posizionamento i pazienti sono stati re-inviati al proprio domicilio (per consentire lo svolgimento delle abitudini quotidiane). Il “data recorder” possiede una serie di tasti per la registrazione di tutti gli eventi:

a) tasto 1, 2, 3 per la registrazione di ciascun sintomo corrispondente b) 2 tasti per registrare l’inizio e la fine di ogni pasto

c) 2 tasti per la registrazione del “body position” (ortostatismo e clinostatismo)

d) 1 tasto diario per la registrazione di sintomi differenti da quelli indicati dal paziente (1, 2, 3)

Studio dei pazienti

Tutti i pazienti sono stati invitati a registrare gli stessi eventi su un diario.

Tutti i pazienti sono stati invitati ad eseguire una dieta standard sul modello della dieta mediterranea come proposto dallo studio italiano di Zentilin et al.[68]

Ogni paziente doveva riconsegnare il dispositivo il giorno successivo dopo 24 ore di registrazione. I dati presenti nella CompacFlash card sono stati scaricati sul computer per la refertazione mediante l’utilizzo del software specifico (Bioview Analysis® versione 5.0.9, Sandhill Scientific, Inc.). Tutti i tracciati sono stati analizzati dallo stesso operatore, quantificando uno studio di circa 4 ore per ogni tracciato.

L’analisi includeva l’identificazione, la numerazione, e la caratterizzazione di ogni singolo reflusso con misurazione del pH e del tempo di clearance chimica (pH) e fisica (Bolus Clearance Time).

Definizione degli eventi di reflusso

Un reflusso di materiale liquido è definito come una caduta del 50% dell’impedenza a partire dal canale distale (a partire dal LES) e che si propaga in senso retrogrado interessando più di due canali successivi. Vengono presi in considerazione solo i reflussi di durata superiore a 3 secondi. Il reflusso di materiale gassoso viene definito come il passaggio in

senso retrogrado di una colonna di gas rapidamente (3 kΩ/s) tale da indurre un aumento di impedenza >5000 Ω tale da essere registrato in almeno 2 canali successivi a partire dal canale più distale ed in assenza di atti deglutitori. Il reflusso misto (liquido-gassoso) viene invece definito come il movimento retrogrado di un reflusso gassoso in senso retrogrado che viene registrato prima o durante un movimento retrogrado di bolo liquido.

La tipologia di ogni singolo episodio di reflusso viene valutato mediante il sensore di pH come segue:

- reflusso acido: reflusso di materiale che provoca una caduta di pH al di sotto di 4

- reflusso debolmente acido: reflusso di materiale che provoca una modificazione del pH che si attiene fra 4 e 6.5

- reflusso non-acido: reflusso di materiale che non conduce a cadute di pH che rimane inalterato (6.5-7)

Parametri del reflusso gastroesofageo

Ciascun evento di reflusso viene analizzato sia nei periodi in cui il paziente è in ortostatismo che in clinostatismo e dallo studio dell’impedenza esofagea è possibile ottenere i seguenti parametri:

- numero di episodi di reflussi - bolus exposure (reflux time [min]) - estensione prossimale del reflusso

I periodi durante il pasto vengono esclusi dall’analisi. Lo studio dell’esposizione ad un pH-acido viene definito come il tempo di esposizione ad un pH < 4 espresso in % nelle 24 ore.

I valori ottenuto sono stati paragonati con i risultati di riferimento dello studio italiano.[68] Inoltre tutti i reflussi sono stati classificati come indicati sopra in reflussi acidi; debolmente acidi e non-acidi.

Valutazione statistica dell’associazione sintomo/reflusso

Lo studio dell’associazione fra sintomi e reflussi è stato valutato sulla base dell’associazione fra i due tipi di eventi mediante i seguenti indici:

- Symptom Index (SI) risulta il rapporto fra il numero di sintomi associati a reflusso ed il numero di sintomi totali (eseguendo anche una sub-associazione fra sintomi e reflussi acidi o non- acidi. Il SI viene considerato positivo per valori ≥ 50%.

- Symptom Association Probability (SAP) viene calcolato anch’esso sia per i reflussi acidi che non-acidi mediante la suddivisione delle 24 ore di registrazione in segmenti di 2-minuti. Per ciascuno di questi segmenti veniva calcolata la presenza o meno sia del reflusso che dei sintomi.Di conseguenza viene valutata l’associazione mediante tavola di contingenza 2 x 2 (periodi con o senza reflusso e/o con o senza sintomi). Viene quindi eseguito il calcolo mediante χ2-test e calcolata la

probabilità (p<0.05). SAP viene calcolato come (1-p) x 100% e considerato positivo quando ≥ 95%.

Figura 7: metodi per il calcolo del Symptom Index ed il Symptom Association Probability

Bioview Analysis® softuare viene utilizzato per il calcolo in automatico sia del SI che del SAP. Ciasun sintomo viene considerato associato a reflusso quando i due eventi rientrano in una finestra di circa 5 minuti.

Analisi statistica

Tutti i dati inerenti l’analisi dei tracciati sono stati confrontati con i valori di riferimento del lavoro italiano [68]. Il test esatto di Fisher è stato applicato per la correlazione fra sintomi e reflussi (SAP) considerando la correlazione come positiva quando superiore a 95% (p<0.05).

RISULTATI

Questo gruppo di pazienti era composto da un numero complessivo di 79 (23 M e 56 F) con età media (±ds) di 52±13 anni (range 18-76). Durante la registrazione tutti i pazienti hanno verificato e registrato la presenza di almeno uno dei sintomi indicati: 79/79 (100%) almeno 1 sintomo, 55/79 (69.9%) almeno 2 sintomi e 30/79 (37.9%) hanno riportato 3 differenti sintomi.

Numero e caratteristiche dei reflussi

Il numero complessivo dei differenti tipi di reflusso gastroesofageo trovati durante lo studio pH-impedenziometrico sono indicati in Figura 8.

Il numero totale di reflussi è stato 107 (valore medio), il numero dei reflussi acidi è stato 56.1 e quello dei reflussi non-acidi 50.7. E’ stato inoltre eseguito il calcolo del numero dei reflussi che raggiungevano il canale di impedenza posto a 17 cm dal LES ed ottenuto un valore medio di 36.1.

Sul numero complessivo di pazienti arruolati 48/79 (60.7%) aveva un numero di reflussi francamente patologico e 31/79 (39.3%) presentava un numero di reflussi nei limiti della norma.

Mediante l’analisi del tracciato i pazienti con esame pH-MII positivo sono stati successivamente stratificati: 9/48 pazienti con prevalente reflusso acido, 27/48 pazienti con reflusso misto (acido/non-acido) e 12/48 pazienti con reflusso prevalente non-acido.

Analizzando il gruppo dei pazienti con tracciato pH-MII nei limiti della norma è stata valutata la relazione fra i sintomi registrati durante il tracciato e i singoli eventi di reflusso. Utilizzando pertanto il Symptom Index ed il Symptom Association Probability sono stati individuati un numero ulteriore di pazienti (21/31) che presentano sintomi associati a reflusso pur avendo un numero di reflussi non patologico. Questi pazienti presentavano un valore medio di S.I. di 65.2% (positivo se >50%) ed un S.A.P. di 99.4% (positivo se > 95%). I sintomi registrati dai pazienti sono riportati nella Tabella 1.

Inoltre grazie allo studio di associazione sintomo/reflusso è stato possibile concludere che in 10/31 non vi era alcuna associazione fra i sintomi registrati e gli eventi di reflusso.

Un ulteriore e più approfondita analisi del tracciato eseguita nel gruppo di 10 pazienti che non presentava né reflusso né associazione sintomi/reflusso abbiamo osservato degli aumenti di impedenza diretti in senso anterogrado (compatibili con deglutizioni gassose) nei momenti in cui i pazienti segnalavano il sintomo. Tale evidenza è stata posta in 3/10 (33%) pazienti. In Figura 10 è indicato l’organigramma della diagnosi dei pazienti in esame.

Figura 8: numero di reflussi 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0

Refl. Tot Refl. pH<4 Refl. pH>4 Refl. a 17cm

MRGE Non-MRGE

Tabella 1: sintomi riferiti

SINTOMO N° PAZIENTI

Rigurgito 38

Pirosi 32

Eruttazione 30

Tosse 19

Dolore toracico non-cardiaco 10

Globo faringeo 9

Faringodinia 6

Figura 10: organigramma dei pazienti sottoposti a pH-MII

DISCUSSIONE

Questo studio eseguito con l’ausilio della nuova metodica pH- impedenziometrica ha permesso di fare grossi passi avanti nello studio fisiopatologico della MRGE. Il gruppo di pazienti da noi preso in esame per questo lavoro, sulla base dei risultati della pH-metria delle 24 ore, sarebbe rimasto un gruppo di pazienti senza una diagnosi certa e soprattutto senza una giustificazione fisiopatologica riguardo la sintomatologia riferita.

Nella nostra casistica di 79 pazienti l’utilizzo della metodica pH-MII ha condotto ad un guadagno di circa l’87% delle diagnosi di MRGE.

una piccola quota di 9 (11.4%) pazienti ha presentato un esame comunque patologico anche alla semplice analisi del tracciato pH-metrico; in aggiunta, con l’ausilio dello studio di impedenza, si è osservato che questi erano i pazienti con il numero di reflussi maggiore durante le 24 ore. Nel gruppo rimanente di pazienti, che presentavano un esposizione ad un pH nei limiti della norma, 39/79 (49.4%) sono risultati avere un numero di reflussi superiore alla normalità con reflussi sia di natura mista (acido e non-acido) che non-acida.

Infine dall’analisi dei pazienti è interessante osservare che 21/79 (26.5%) sono stati diagnosticati come “ipersensibilità viscerale” correlata a reflusso gastroesofageo sulla base dell’analisi dei sintomi (SI e SAP).

L’ipersensibilità viscerale fa ad oggi molto discutere la comunità internazionale di esperti. Questi pazienti presentano un numero di reflussi nei limiti della norma ma hanno sintomi ad essi associati. La presenza di metodiche di analisi statistica come S.I. (altamente specifico e poco sensibile) e S.A.P. (alta sensibilità e specificità) consentono di correlare in modo preciso i sintomi con la presenza di eventi reflusso. L’ausilio di queste analisi statistiche permette di differenziare i pazienti che hanno sintomi correlati con l’evento reflusso rispetto a quei pazienti che non presentano questa associazione.

Solo una minima percentuale di pazienti 10/79 (12.6%) non presentava alcuna correlazione fra eventi reflusso (numericamente nei limiti della

norma) e sintomi registrati. Questi pazienti sono stati poi indirizzati ad una valutazione di tipo neurologico/psichiatrica in quanto presentavano appunto dei sintomi non giustificati da reflusso. L’esame pH-MII ci consente pertanto di essere più precisi anche nella diagnosi di esclusione di MRGE, permettendo a questi soggetti di essere adeguatamente trattati da specialisti non-gastroenterologi e non sottoporsi a lunghe ed estenuanti terapie con farmaci IPP verso i quali non presentano risposta.

L’introduzione della pH-MII nella pratica clinica è ancora in una fase precoce per il fatto che attualmente è un esame eseguito in pochi centri universitari di terzo livello. Con l’introduzione di questo esame probabilmente assisteremo anche ad una rivisitazione delle teorie fisiopatologiche sulla MRGE. Se attualmente si riteneva che l’unico agente eziologico in grado di provocare lesioni e sintomi a carico dell’esofago fosse l’acido, l’introduzione della pH-MII ci consente di rivalutare questa teoria. Inoltre anche la ricerca farmacologica si è sempre concentrata sullo studio di farmaci inibitori di pompa protonica, producendo molecole con emivita superiore o con maggiore affinità recettoriale. In seguito all’introduzione della metodica impedenziometrica sono aumentati gli sforzi nella ricerca e nella sintesi di farmaci in grado di agire sul tono del LES (baclofen) e non solo sulla componente acida gastrica.

Infine la pH-MII ci permetterà di aumentare lo studio sui pazienti che presentano solo sintomatologia di tipo extraesofageo o nei pazienti

non-responder alla terapia farmacologica. A tale proposito un ampio studio multicentrico effettuato su 168 pazienti che riferivano sintomi nonostante una terapia con doppia dose giornaliera di IPP, Tutuian et al. (11 Tutuian update) [68] hanno analizzato il meccanismo della persistenza dei sintomi usando la pH-MII. L’86% dei soggetti ha riferito sintomi il giorno dello studio. Questi sono stati posti in relazione con gli episodi di reflusso attraverso il SI.[12][69] E’ stato calcolato un SI positivo per reflusso acido nell’11% dei pazienti e un SI positivo per reflusso non acido nel 37% dei pazienti mentre, nel restante 52% i sintomi non erano associati a reflusso (SI negativo). La pH-metria tradizionale avrebbe identificato soltanto l’associazione tra i sintomi e i reflussi acidi (solamente l’11%).

Sifrim et al. (9) [70] hanno valutato la differenza di pattern di reflusso postprandiale in soggetti di controllo e pazienti con MRGE. In questo studio, il numero degli episodi di reflusso durante i rilassamenti transitori dello SEI è risultato simile nei due gruppi di pazienti. Il gruppo con MRGE, però, ha presentato significativamente più episodi di reflusso acido, mentre il gruppo di controllo ha presentato più episodi di reflusso non acido o di gas.

Lo stesso gruppo di ricercatori(10) [71] ha confermato questi dati di differente pattern di reflusso nei controlli e nei pazienti con MRGE anche durante una registrazione ambulatoriale di 24 ore.

Una prima valutazione indipendente della metodica è venuta dal gruppo della Cleveland Clinic, che ha dimostrato la grande accuratezza della pH-MII nell’identificare gli episodi di reflusso evidenziati dalla pH-metria e dalla manometria con sensore “a manicotto”(11).[72]

Più recentemente il gruppo di Castell DO(12) [69] ha dimostrato una correlazione lineare tra progressione del bolo inclinazione del corpo.

Vela et al.(13) [73] hanno presentato un’interessante applicazione della pH-MII nella valutazione dell’efficacia della terapia. Il baclofen, assunto per os ha ridotto significativamente il numero degli episodi di reflusso sia acidi che non acidi, per il noto effetto sui rilassamenti transitori dello SEI.

Per concludere possiamo affermare che sono necessari dei lavori multicentrici italiani (in corso) ed internazionali per affermare l’utilità della pH-MII anche se i primi dati a disposizione sono molto soddisfacenti.

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