3. LO SCREENING NEONATALE PER LA
4.2 Pazienti e metodi
Parte 1
La Toscana è stata una tra le prime regioni in Italia ad eseguire lo screening neonatale per la FC. Nel corso degli anni le metodiche di laboratorio sono cambiate, seguendo l’evoluzione delle tecnologie a disposizione. Per analizzare come si è evoluto lo screening neonatale per la fibrosi cistica, abbiamo esaminato i registri dello screening presenti nel Laboratorio del Centro Screening dell’Ospedale Meyer di Firenze per i nati nella regione Toscana dal 1984 ad oggi.
Il Laboratorio del Centro Screening di Firenze, dal 2006, riceve anche gli screening dei nati nella Regione Umbria. I nati in Umbria sono stati individuati ed esclusi dall’analisi dati di questo studio.
Le nascite e i relativi screening neonatali per la FC inclusi nello studio arrivano all’anno 2018, questo affinché anche gli ultimi nati del 2018 potessero avere un ulteriore anno di osservazione (fino a novembre 2019) per essere eventualmente inseriti nella casistica come soggetti falsi negativi.
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All’interno dei vari periodi in cui si sono susseguiti i differenti protocolli di screening, abbiamo analizzato:
- il numero totale di neonati sottoposti a screening, suddivisi per strategia di screening adottata
- i soggetti positivi allo screening che quindi hanno effettuato il test del sudore (veri positivi e falsi positivi).
- i soggetti negativi allo screening, suddividendo i veri negativi dai falsi negativi. I soggetti falsi negativi sono stati individuati analizzando le cartelle cliniche cartacee oppure informatizzate del Centro di Riferimento Regionale per la Cura della FC dell’Ospedale Meyer. L’identificazione dei falsi negativi allo screening è temporalmente arrivata a novembre 2019. Ipotetici soggetti affetti da FC nati in Toscana falsi negativi allo screening, che si sono rivolti per la diagnosi di FC ad altri centri di cura extraregionali, non sono presenti nella casistica.
- i neonati in cui la diagnosi è stata effettuata per la comparsa di ileo da meconio, che ha indotto, come da raccomandazioni internazionali, ad effettuare, indipendentemente dallo screening, un test del sudore.
- il numero di richiami (tasso di recall) per effettuare il dosaggio di IRT2
Tramite questi dati abbiamo analizzato così la sensibilità, la specificità, il valore predittivo positivo (VPP) e negativo (VPN) dei vari protocolli che si sono susseguiti nel tempo, confrontando così l’evoluzione dello screening.
I casi di CFTR-RD non sono stati inseriti nel conteggio dei soggetti affetti da FC.
Abbiamo poi analizzato dal 2000 al 2018, nei soggetti veri positivi allo screening il tempo (in giorni) che intercorreva dalla nascita alla comunicazione della diagnosi (2° test del sudore positivo).
Infine abbiamo analizzato all’interno del periodo 2011-2018 l’impatto dell’introduzione dell’analisi molecolare del DNA sulla performance del test di screening in termini di numero
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di falsi postivi (di cui portatori sani), falsi negativi, veri positivi, sensibilità, specificità, VPP e VPN.
Parte 2
Abbiamo analizzato i casi di CFSPID nati negli anni compresi tra il 2011 (anno di introduzione del DNA nel protocollo di screening) e il 2018. È stato valutato l’impatto dell’analisi molecolare nello screening nell’individuare questi soggetti CFSPID. Abbiamo poi valutato per quale criterio (A o B, sopradescritto) sono risultati CFSPID. Tutti i pazienti CFSPID del Centro sono stati sottoposti a sequenziamento del gene CFTR. Questi pazienti, tramite un follow-up semestrale, sono stati seguiti sia dal punto di vista clinico che tramite test del sudore, pertanto retrospettivamente abbiamo esaminato l’evoluzione durante tale follow-up fino a novembre 2019.
Tali pazienti con screening neonatale positivo, nel tempo hanno avuto le seguenti possibilità di evoluzione diagnostica:
- FC. Per positivizzazione test del sudore (2 test del sudore consecutivi positivi) e/o due mutazioni causanti la FC, oppure la comparsa di sintomi multiorgano. Siamo poi andati a vedere in questo gruppo di soggetti evoluti in FC quale era l’assetto genetico e l’andamento del test del sudore. Infine siamo andati a verificare con quale protocollo di screening erano stati individuati questi soggetti.
- CFTR-RD. Per comparsa di sintomi mono-organo ma sudore persistentemente borderline (mai patologico) e/o solamente 1 mutazione causante malattia.
- Sani. Per negativizzazione test del sudore (2 test del sudore consecutivi negativi). Di questo gruppo siamo andati a vedere quanti fossero portatori di 1 mutazione causante la FC.
- CFSPID. Soggetti che al momento rimangono ancora con “diagnosi inconclusiva” perché mantengono i criteri sopradescritti (sudore borderline / variabile e/o almeno una mutazione CFTR non definita) e quindi continuano il follow-up semestrale/annuale. In questa categoria
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sono stati inseriti anche i soggetti che hanno abbandonato il follow-up al nostro Centro FC mentre erano ancora CFSPID (quindi sono stati “chiusi” come CFSPID).
In ognuna di queste categorie siamo andati a ricercare l’età alla diagnosi.
Parte 3.
Abbiamo esaminato i pazienti affetti da FC falsi negativi allo screening neonatale nati dal 1992 al 2018. I dati clinici anamnestici e le analisi genetiche del gene CFTR di questi soggetti sono stati ottenuti analizzando le cartelle cliniche cartacee oppure informatizzate del Centro di Riferimento Regionale per la Cura della fibrosi cistica dell’Ospedale Meyer di Firenze. Le indagini genetiche sono state effettuate presso l’AOU Careggi di Firenze, SOC Genetica. Abbiamo poi voluto analizzare il risultato dei test del sudore di questi soggetti falsi negativi.
4.3 Risultati
La regione Toscana ha 3.729.641 abitanti (riferiti ai dati ISTAT 2018) e una natalità di 7 per 1000 abitanti [134]. Nel Centro di Riferimento per la Cura della Fibrosi Cistica della Regione Toscana, al 2018, sono in follow-up 337 casi di FC, sia pazienti nati in Toscana (255 pazienti) che nati da fuori regione o all’estero. Il 42,9% dei pazienti seguiti al Centro ha un’età inferiore 18 anni.
Parte 1
L’attività di screening per la FC è iniziata come progetto pilota nel Centro Regionale Toscano FC nel 1982 solamente in alcuni Punti Nascita della Regione; dal 1984 lo screening è stato
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effettuato nell’intero territorio regionale. Dal 1994 il rapporto tra soggetti sottoposti a screening e totale dei nati fu più che soddisfacente, e oltre il 99,9% dei neonati nell’intera regione veniva sottoposto a screening per FC.
Uno schema complessivo dell’evoluzione temporale nella Regione Toscana del tipo di protocollo usato per lo screening neonatale è presente nella figura 6.
Figura 6. Centro Regionale Toscano Fibrosi Cistica: evoluzione dei programmi di screening
neonatale FC nella Regione Toscana
In totale, in questi 34 anni studiati sono stati sottoposti a screening 919.520 neonati toscani. I casi totali di FC (diagnosticati per screening, per sintomi o per ileo da meconio) sono stati 258. L’incidenza complessiva della FC nella nostra regione questi anni è stata di 1:3564 nuovi nati (negli ultimi 8 anni, periodo 2011-2018, è stata 1:3929).
SQRID. Dal 1984 al marzo 1991 è stato usato un programma di screening per la FC basato
sull’immunodiffusione radiale dell’albumina contenuta nel meconio (SQRID) con la quale sono stati effettuati 113.288 test di screening. A causa dell’alto numero di falsi negativi (10 in totale) e conseguentemente della bassa sensibilità del test (68,75%), questo test non è stato
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ritenuto idoneo ad uno screening di massa e pertanto sostituito nel 1991 con il protocollo IRT1/IRT2.
IRT1/IRT2. Durante il breve periodo in cui era attuativo il solo protocollo IRT1/IRT2 sono
stati effettuati 59.546 screening neonatali. Tale protocollo ha avuto una sensibilità dell’83,33% e una specificità del 99,77%. Il tasso di recall per il retesting dell’IRTè stato dell’1,5%. Tale protocollo IRT1/IRT2 da maggio del 1992, dopo poco la sua introduzione, è
stato dapprima affiancato al protocollo sperimentale che prevedeva anche un dosaggio della lattasi sul meconio (LACT) e in pochi mesi completamente abbandonato a favore del nuovo protocollo biochimico integrato a doppio richiamo.
IRT1/IRT2 + LACT. Il protocollo IRT1/IRT2 + LACT, introdotto nel 1992, sebbene negli
anni abbia subito alcune modifiche (in particolare nei cut-off dell’IRT1), presenta
sostanzialmente questi quattro step:
1. Dosaggio del tripsinogeno immunoreattivo (IRT1) su goccia di sangue adsorbita su
carta bibula, prelevata al neonato in 3° giornata di vita.
2. Determinazione della lattasi meconiale (LACT) su meconio essiccato su carta bibula se IRT1 è risultato superiore al cut-off. La lattasi viene considerata positiva se risulta 0,5 Ug.
3. Ripetizione (retesting) del dosaggio del tripsinogeno alla 2°- 4° settimana di vita (IRT2) nei casi in cui al punto 1 e 2 si sia presentato:
IRT1 positivo e lattasi negativa IRT1 positivo e lattasi positiva
4. Esecuzione del test del sudore nei neonati positivi a IRT2, oppure direttamente, senza
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Il protocollo di screening IRT1/IRT2 + LACT è stato il protocollo ufficialmente adottato per i
nati nella Regione Toscana fino al 2010 compreso. Tramite tale protocollo sono stati effettuati 514.841 screening neonatali. Il tasso di recall (numero di richiamati al retesting di IRT2) è stato dello 0,58%. In totale 1222 neonati (0,24%) hanno effettuato il test del sudore
per screening positivo. Lo screening ha complessivamente permesso la diagnosi precoce di 112 casi di FC, con VPP del 9,16%, al contempo 16 soggetti sono risultati falsamente negativi allo screening e diagnosticati in età successive. Complessivamente il protocollo IRT1/IRT2 + LACT ha mostrato una sensibilità dell’87,50% e un VPN del 99,997%
Nel 2002-2003 per un breve periodo complessivo di 17 mesi, finanziato da un progetto
Telethon, è stato aggiunto al protocollo di screening IRT1/IRT2 + LACT la ricerca sul DNA
di 32 mutazioni CFTR, con metodica OLA (oligonucleotide ligation assay) sugli spot positivi al primo dosaggio IRT. La scelta delle mutazioni da testare era stata effettuata in base ad un pannello di mutazioni che in Toscana aveva dimostrato un detection rate del 76%. Il confronto fra i protocolli di screening derivata da questa breve esperienza mostrò che l’aggiunta dell’analisi del DNA aumentava la sensibilità del test [135].
IRT1/IRT2 + LACT + DNA. Visto i dati a favore nella letteratura dell’analisi del DNA e
l’esperienza Telethon, dal 2011 è partito un progetto pilota dell’Ospedale Meyer per l’analisi di un pannello di mutazioni del gene CFTR. Dal 2011, per i nati in Regione Toscana, al classico IRT1/IRT2 + LACT è stata affiancata l’analisi di un pannello di mutazioni del CFTR.
Tale programma di screening in pratica consiste in 2 “sub-protocolli” in parallelo: IRT1/IRT2
+ LACT e IRT1/DNA (Figura 7), che per semplicità, in questa tesi, verrà denominato da ora
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Figura 7. Protocollo IRT1/IRT2 + LACT + DNA adottato dalla Regione Toscana dal 2011
per lo screening neonatale della FC
Con questo nuovo ed ancora vigente protocollo di screening, il bambino che nasce in un punto nascita della Regione Toscana è sottoposto in 3° giornata di vita al prelievo di una goccia di sangue (IRT1). Il dosaggio di IRT1 è stato effettuato fino al 2013 con auto-
DELFIA® (range di cut-off dell’IRT
1 > 99° percentile: 58-63 ng/ml) e dal 2014 il GSP
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In caso di IRT1 sopra il 99° percentile, viene effettuato sia l’analisi sul meconio della lattasi
(LACT) sia l’analisi molecolare di un pannello prestabilito di mutazioni. Si tratta sempre di mutazioni causanti malattia (inserite nel database CFTR2), sono ovviamente comprese anche quelle mutazioni che a livello globale sono molto rare, ma che in Toscana si ritrovano con relativa frequenza.
Se il valore di lattasi risulta 0,5 Ug viene richiamato il neonato, tra la 3° e la 4° settimana di vita, per il retesting (IRT2), quest’ultimo se risultato elevato, comporta l’esecuzione del test
del sudore.
Il neonato che presenta un IRT1 sopra il 99,5° percentile e contemporaneamente la lattasi
positiva, viene considerato ad alto rischio e pertanto viene indirizzato subito al test del sudore, evitando così il retesting (IRT2).
La rilevazione di 1 o 2 mutazioni del gene CFTR, indipendentemente dal risultato della lattasi, comporta direttamente il richiamo del paziente ad effettuare il test del sudore e l’ampliamento dello studio genetico con il sequenziamento del CFTR (EGA, extended genetic
analysis by sequencing) che consente un detection rate del 98%. In tutti questi i casi è sempre
stato fatto firmare un consenso per l’analisi genetica.
Il pannello di mutazioni del CFTR analizzate (analisi primo livello) è andato progressivamente ampliandosi negli anni, pertanto siamo passati da un detection rate dell’80% (38 mutazioni) nel periodo 2011-2015, dell’88% (66 mutazioni) nel 2016-2017, del 90% dal 10 maggio 2018 fino ad oggi dicembre 2019 (272 mutazioni) (Figura 8). Le mutazioni attuali sono analizzate tramite metodo NGS (SeqPilotversione 4.3.1, JSI Medical
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Figura 8. Evoluzione nella Regione Toscana del detection rate in rapporto al numero di
mutuazioni presente nel pannello di screening.
Dal 2011 al 2018, con tale procedura di screening sono stati sottoposti a screening 231.845 neonati, di cui 50 sono risultati veri positivi in quanto affetti da FC con screening positivo. Il tasso di recall (numero di richiamati al retesting) è stato dello 0,39% (906 neonati). Al test del sudore sono andati complessivamente 618 neonati (0,26%). Solamente 2 soggetti sono risultati falsi negativi a questo protocollo. I neonati con FC diagnosticati per ileo da meconio sono stati in questo periodo in totale 7 casi. Durante questo periodo la sensibilità è risultata del 96,15%, la specificità 99,75%, il valore predittivo negativo 99,999% e il valore predittivo positivo del 8,09%.
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Il confronto dei risultati complessivi di questi quattro protocolli utilizzati, relativi al periodo 1984-2018, sono riassunti nella Figura 9 sottostante:
Figura 9. Risultati delle varie strategie di screening per la FC adottate nel corso del tempo
(1984-2018) dal Centro Regionale Toscano per la Cura della FC.
Se analizziamo i dati raggruppati nei vari periodi con un grafico a colonne (Figura 10), distinguendo i casi di FC diagnosticati per screening, da quelli diagnosticati per sintomi e quelli diagnosticati per ileo da meconio, risulta che lo screening neonatale ha permesso, in ogni anno, di diagnosticare sempre la maggioranza dei casi di FC. I falsi negativi (i diagnosticati per sintomi) negli anni, si sono progressivamente ridotti, in particolare dal 2011, anno di introduzione del DNA nello screening, in cui si sono avuti solamente 2 soggetti falsi negativi.
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Figura 10. Casi di FC nati in Toscana dal 1984 al 2018 suddivisi per strategia di screening.
Dall’anno 2000, abbiamo analizzato l’età alla diagnosi (giorni intercorsi dalla nascita alla diagnosi) dei soggetti con screening positivo (Figura 11). È risultato che dal 2000 al 2010 (protocollo IRT1/IRT2+ LACT) la diagnosi veniva data ai genitori mediamente a 51,9 giorni
di vita (con un minimo di 28 giorni), mentre nel periodo 2011-2017 (protocollo con DNA) a 37,9 giorni (con un minimo di 18 giorni). Tale differenza è risultata statisticamente significativa con il test ANOVA (p < 0,00017).
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Analizzando separatamente i dati del periodo 2011-2018 di entrambi i protocolli in parallelo (IRT1/IRT2+LACT e IRT1/DNA), possiamo studiare singolarmente il contributo dell’analisi
molecolare sullo screening (Figura 12).
Figura 12. Tabella che illustra i singoli risultati dei due protocolli di screening in parallelo
IRT1/IRT2+LACT e IRT1/DNA presenti nel periodo 2011-2018.
Complessivamente vediamo che 906 neonati sono stati richiamati per il retesting (IRT2). Il
protocollo IRT1/IRT2+ LACT ha inviato ad effettuare il test del sudore 475 soggetti, di cui
157 (33,1%) richiamati direttamente perché IRT1 > 99,5° con lattasi meconiale positiva, altri
318 (66,9%) dopo il retesting di IRT2 risultato sopra il limite. Il protocollo IRT1/DNA ha
invece mandato al test del sudore 241 neonati (IRT1 positivo e presenza di almeno 1
mutazione). Complessivamente i due protocolli in parallelo hanno inviato al test del sudore 618 soggetti (lo 0,26% della totalità dei neonati). Di questi 618 soggetti, l’8,01% è poi risultato affetto da FC (50 bambini). Dal 2011 al 2018 complessivamente ci sono stati 2 falsi negativi, entrambi perché IRT1 è risultato inferiore al limite.
Risulta che con il solo protocollo IRT1/IRT2+LACT, oltre i 2 falsi negativi, ci sarebbero stati
altri 6 falsi negativi (con IRT1 tra il 99° e 99,5° percentile e IRT2 nel range di normalità o non
IRT1/IRT2 + LACT IRT1/DNA
Complessivo IRT1/IRT2 + LACT + DNA 231.845 231.845 231.845 231.370 231.604 231.227 231.362 231.599 231.225 906 - 906 475 241 618 157 - - 318 - - 430 194 568 44 47 50 8 5 2 7 7 7 84,61 90,38 96,15 99,81 99,91 99,8 9,26 19,50 8,09 99,996 99,997 99,999 Screening 2011-2018
Neonati sottoposti a screening Neonati negativi allo screening
Neonati sani negativi allo screening (Veri negativi) Neonati sottoposti al retesting (IRT2)
Neonati sottoposti al test del sudore (soggetti positivi allo screening)
Specificità (%)
Valore predittivo positivo (%)
Richiamati al test del sudore direttamente dopo IRT1+LACT Richiamati al test sudore dopo retesting (IRT2)
Valore predittivo negativo (%)
Neonati sani positivi allo screening (Falsi positivi) Diagnosi di FC per screening (Veri positivi) Diagnosi di FC per sintomi (Falsi negativi) Diagnosi di FC per ileo da meconio
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eseguito perché lattasi negativa), ma grazie all’analisi del DNA hanno potuto essere diagnosticati tramite screening in quanto avevano una mutazione presente nel pannello. Di questi 6 soggetti con FC, 5 di loro inizialmente erano CFSPID poi nel follow-up evoluti in FC (vedi parte 2 della tesi). Mentre con il solo protocollo IRT1/DNA, ci sarebbero stati 3 falsi
negativi in più. Questi 3 bambini (con IRT1 positivo) non sono stati rilevati dall’analisi
molecolare dello screening perché possedevano mutazioni del CFTR non conosciute (unknown) o non presenti nel pannello dello screening.
Il genotipo di questi 3 soggetti falsi negativi ad IRT1/DNA è il seguente:
- Paziente 1: Q39X - T465N;
- Paziente 2: K464E – unknown (paziente di etnia africana). - Paziente 3: 1898+1G->A – unknown.
Il VPP del protocollo IRT1/DNA preso singolarmente sarebbe stato 19,5%, con una sensibilità del 90,38%.
Nella Figura 13 è rappresentato schematicamente la distribuzione nei due protocolli delle diagnosi per screening nel periodo 2011-2017
Figura 13. Distribuzione del numero di diagnosi di FC individuati dai due protocolli in
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Parte 2
Dall’introduzione dell’analisi del DNA nel test di screening (periodo 2011-2018), i pazienti CFSPID definiti tramite i criteri di Munk et al. [119] risultano essere stati totalmente 66 soggetti.
La diagnosi di CFSPID è stata effettuata in 64 per il criterio B (test del sudore borderline + 1 o nessuna mutazione del CFTR causante malattia), in 2 per il criterio A (test del sudore negativo + 2 mutazioni del CFTR, di cui almeno una associata a conseguenze fenotipiche poco chiare).
Di questi 66 bambini CFSPID, il 43,8% (29 soggetti) sono stati individuati esclusivamente con il protocollo IRT1/DNA, il 24,4% (16 soggetti) esclusivamente dal protocollo
IRT1/IRT2+LACT e il 31,8% (21 soggetti) da entrambi i protocolli.
Durante il follow-up semestrale, dal 2011 a novembre 2019, l’evoluzione di questi 66 soggetti è stata la seguente (descritta anche in Figura 14):
- 35/66 (il 53,0%) sono poi risultati soggetti sani (per negativizzazione del test del sudore), di cui 17 (25,8%) portatori sani di una mutazione CFTR.
- 23/66 (il 34,9%) sono ancora classificati come CFSPID in quanto la diagnosi è rimasta “non conclusiva”: attualmente sono ancora in follow-up annuale/semestrale o hanno abbondonato il follow-up in corso di accertamenti mentre erano ancora CFSPID.
- 8/66 (il 12,1%) durante il follow-up sono risultati essere affetti da FC. Di questi 8 bambini, 5 sono stati individuati esclusivamente grazie al protocollo IRT1/DNA e gli altri 3 sono stati rilevati da entrambi i protocolli (IRT1/DNA e IRT1/IRT2+LACT).
L’età media in cui un paziente CFSPID è stato riclassificato come “paziente sano” è risultata 6,5 mesi, mentre l’età media di diagnosi di FC da una condizione di partenza di CFSPID, è stata 29 mesi.
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La totalità dei pazienti risultati affetti da FC, partita da una condizione di CFSPID, è stata riclassificata come malata per la positivizzazione del test del sudore (2 test del sudore patologici) e non per la comparsa di sintomi clinici multiorgano.
Nessuno di questi soggetti CFSPID è evoluto in una CFTR- related disease.
Anno Numero
CF-SPID
Evoluzione dei pz. CFSPID Pz. sani
Rimasti CFSPID
CFTR-
RD FC
totali (di cui portatori sani) 2011 9 → 8 (4) 0 0 1 2012 5 → 4 (2) 1 0 0 2013 4 → 2 (2) 1 0 1 2014 14 → 7 (4) 5 0 2 2015 6 → 4 (2) 0 0 2 2016 13 → 6 (1) 6 0 1 2017 5 → 2 (1) 3 0 0 2018 10 2 (1) 7 0 1 Totale 66 → 35 (17) 23 0 8 % 53,0% (25,8%) 34,9% 0% 12,1%
Figura 14. Evoluzione clinica dei pazienti CFSPID nati dal 2011 al 2018.
La genetica degli 8 casi di FC a partenza da una condizione di CFSPID è la seguente è illustrata seguentemente nella Figura 15 sottostante.
Pazienti Mutazione 1 Mutazione 2 Età diagnosi (mesi) Pz. 1 F508DEL 5T/12TG 21 Pz. 2 G542X D1152H 42 Pz. 3 F508DEL S737F 16 Pz. 4 N1303K 5T/12TG 48 Pz. 5 W1282X R117H 30 Pz. 6 F508DEL S737F 3 Pz. 7 F508DEL 5T/12TG 57 Pz. 8 F508DEL 5T/13TG 15 29,0 (DS 18,6)
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I test del sudore (TdS), con i valori di cloro sudorale, degli 8 casi di CFSPID evoluti poi in FC sono presenti nella Figura 16 sottostante.
Figura 16. Test del sudore dei casi di CFSPID evoluti nel follow-up in FC
Parte 3
I soggetti falsi negativi nati dal 1992 (anno dell’introduzione dello screening IRT1/IRT2 +
LACT) al 2018, risultano in totale 18 soggetti affetti da FC con screening neonatale negativo (Figura 17).
I sintomi clinici ricercati nei nostri database, sono stati suddivisi per semplicità, in queste 9 categorie:
- respiratori (frequenti infezioni broncopolmonare, tosse cronica, espettorazione) - gastroenterici (alvo irregolare, frequenti episodi di diarrea)
- crescita (evidenza di rallentamento nelle curve di crescita staturo-ponderali)
- sindrome da perdita di sali (disidratazione con alcalosi ipocloremica)
- poliposi nasale
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- epatopatia
- DIOS (sindrome da ostruzione intestinale distale)
- azospermia
Figura 17. Pazienti falsi negativi nati in Toscana dal 1992 al 2018
I sintomi che hanno condotto a sospettare una FC e quindi richiedere il test del sudore nella nostra casistica sono stati seguenti (riportati anche in Figura 18):
- in 4 soggetti: sindrome da perdita di sali
- in 2 soggetti: sindrome da perdita di sali con associato scarso accrescimento - in 1 soggetto: sindrome da perdita di sali con associati sintomi respiratori - in 3 soggetti: sintomi respiratori
- in 1 soggetto: sintomi respiratori + poliposi nasale
- in 3 soggetti: sintomi respiratori con associati scarso accrescimento e sintomi gastroenterici
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- in 2 soggetti: poliposi nasale
- in 1 soggetto: asintomatico (T.d.S effettuato per azoospermia del fratello maggiore risultato affetto da FC)
Il 27,7% dei soggetti falsi negativi attualmente è pancreas insufficiente e assume pertanto la terapia enzimatica pancreatica sostitutiva.
La totalità dei pazienti che ha presentato come sintomo sospetto di esordio di FC un’alcalosi ipocloremica (sindrome da perdita di sali) ha avuto tale episodio prima dei 12 mesi di vita; la sindrome da perdita di sali, che ha sempre richiesto il ricovero in regime ospedaliero, è stato