PAZIENTI E METODO

Il presente è uno studio sperimentale multicentrico di fase III. Lo studio è stato coordinato dal Centro Trapianti dell’Azienda Ospedaliero Universitaria di Pisa.

Sono stati considerati elegibili per lo studio tutti i soggetti di entrambi i sessi, con età >18 anni e funzione renale, prima del trapianto di fegato, normale: Ccr >1 ml/kg/min in fase di valutazione

pre-OLT e GFR stimato (eGFR) >70 ml/min, tramite l’equazione MDRD – Modification of Diet in Renal Disease – semplificata, al momento dell’intervento.

CRITERI DI INCLUSIONE. Sono stati inclusi nello studio solo quei soggetti in cui sia stata rilevata un’insufficienza renale acuta post-operatoria (grado Injury di RIFLE) cioè tutti i soggetti che nella prima settimana dopo il trapianto hanno registrato:

a. aumento della creatinina di 1,5 volte rispetto al valore basale (pre-operatorio), oppure

b. riduzione del volume urinario (< 0.5 ml/kg/ora per almeno 6 ore senza somministrazione di furosemide e dopo ottimizzazione volemica): e

c. stabilità emodinamica intesa come una pressione arteriosa sistemica 100 mmHg per almeno le 6 ore precedenti l’arruolamento (anche con modico ricorso a farmaci vaso/cardioattivi e sulla base della valutazione del riempimento volemico e dei dati di monitorizzazione emodinamica nel rispetto dei principi della Good Clinical Practice).

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a. aspettativa di vita al momento del possibile arruolamento <48 ore

b. verosimile necessità, durante lo studio, di terapia di sostituzione renale o di altri trattamenti extracorporei

c. incapacità di mantenere la stabilità emodinamica d. sepsi

e. necessità di una chirurgia d’urgenza nel corso dello studio f. somministrazione di macro-dosi di furosemide (> 250 mg/die).

I pazienti sono stati sottoposti alla seguente procedura di screening:

 Misurazione pre-operatoria di creatinina (eGFR secondo l’equazione MDRD semplificata) e Cistatina-C sieriche

 Misurazione post-operatoria di creatinina e Cistatina-C ogni 24 ore.

Entrambe le misurazioni sono state effettuate secondo le procedure standard dei due Centri di Trapianto.

Quindi i pazienti sono stati sottoposti al seguente protocollo di trattamento:  Infusione continua di fenoldopam a 0.1 µg/kg/min

 Misura diretta del GFR (clearance plasmatica dello iohexolo: 1. prima dell’inizio della infusione di fenoldopam; 2. dopo uno e tre giorni di infusione; 3. alla fine della fase di trattamento);

 Misurazione di creatinina e Cistatina-C ogni 24 ore durante l’intera fase di trattamento.

Fase Screening Trattamento

Pre- trapianto Post- trapianto Giorno 0 Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Fine trattamento Creatinina sierica X X ogni 24 ore X X X X X

38 Cistatina C X X ogni 24 ore X X X X X Clearance plasmatica dello iohexolo X X X X

Metodologia per la valutazione della clearance plasmatica dello iohexolo

Attraverso uno degli accesi venosi già disponibili, si procede all'iniezione del marker di filtrazione (5 mL di soluzione Omnipaque 300, contenente 647 mg di iohexolo/ml corrispondente a 300 mg/ml di iodio - Nycomed, Oslo, Norway). Un prelievo di sangue al tempo "zero" è effettuato per la preparazione degli standards necessari per il dosaggio della concentrazione dello iohexolo plasmatico. La determinazione dell’esatta quantità del marker di filtrazione iniettato viene eseguita mediante accurata valutazione del peso della siringa prima e dopo l'iniezione. I prelievi di sangue per il dosaggio dello iohexolo saranno effettuati ai seguenti tempi: 5, 15, 60, 90, 180, 240 e 300 minuti. Se la creatinina sierica sarà superiore a 2 mg/dL (176 mmol/L), ulteriori prelievi verranno effettuati a 360 e 420 minuti dopo l'iniezione del marker di filtrazione.

Le concentrazioni plasmatiche di iohexolo sono determinate in duplicato mediante cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC, Waters Millipore, USA). Gli standards per la determinazione della curva di calibrazione interna, preparati "ex novo" per ciascun paziente, sono ottenuti aggiungendo quantità note di iohexolo al campione di plasma prelevato al tempo "zero".

I campioni di plasma, deproteinizzati con l'aggiunta di 4 volumi di acido perclorico al 5% e centrifugati a 3000 rpm per 10 minuti, sono successivamente sottoposti ad un ulteriore centrifugazione a 14000 rpm per 5 minuti. 20 µL del sovranatante vengono dosati in doppio attraverso una colonna a fase inversa, la cui resina è composta di catene carboniose capaci di legare lo iohexolo; tra l'iniettore e la colonna analitica è inserita una precolonna, che trattiene eventuali

39 impurità.

L'assorbanza dello iohexolo viene registrata a 254 nm mediante un adeguato detector (Waters 2487). La fase mobile è costituita da una soluzione composta di acqua bidistillata e acetonitrile (96:4 vol), portata a pH 2.6 con acido orto-fosforico. Il picco dello iohexolo si osserva dopo circa 5 minuti di corsa cromatografica, preceduto dall'eluizione delle proteine non precipitate. L'analisi del cromatogramma mostra, in corrispondenza del tempo di ritenzione dello iohexolo, due picchi, che rappresentano le due forme isomeriche presenti nella soluzione farmacologica iniettata al paziente. Per la determinazione della clearance plasmatica dello iohexolo viene utilizzato solo il secondo picco. La concentrazione di iohexolo nei singoli campioni è determinata mediante confronto con la curva standard. Le concentrazioni di iohexolo, determinate su ciascun prelievo ematico, sono utilizzate per costruire la curva di scomparsa plasmatica dello iohexolo in funzione del tempo. Una funzione bi-esponenziale, con differenti costanti di eliminazione (_{1 e} _{2) e le corrispondenti} intercette (A1 e A2), viene impiegata per l'analisi della curva di scomparsa plasmatica dello iohexolo. Ottenute le due pendenze e le due intercette, tali parametri vengono usati per determinare l'area sottesa alla curva di scomparsa plasmatica (AUC) estrapolata all'infinito: AUC = (A1/1)+(A2/2). Il filtrato glomerulare viene calcolato utilizzando la formula: iohexolo iniettato/area sottesa alla curva di scomparsa plasmatica; il risultato viene corretto per la superficie corporea. La metodica descritta, oltre che validata (99) è normalmente e routinariamente impiegata presso la U.O. di Malattie Metaboliche e Diabetologia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Pisa.

RACCOLTA DATI E FOLLOW-UP. Per ogni paziente arruolato sono stati registrati:  data di arruolamento

 sesso, età, peso, altezza, BMI

 comuni parametri ematochimici ed urinari  patologia epatica di base

 score SAPS II all’ammissione

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 numero, dosaggio e momento di introduzione nel programma terapeutico di farmaci vasoattivi  eventuale presenza in terapia di farmaci potenzialmente nefrotossici (aminoglicosidi, mezzi di

contrasto iodati)

 frequenza cardiaca, pressione arteriosa sistolica, media e diastolica, pressione venosa centrale media al momento dell’arruolamento e ogni 4 ore durante lo studio

 totale entrate idroelettrolitiche (infusioni e.v.) delle singole giornate dello studio  diuresi delle singole giornate dello studio

 quantità di diuretici somministrati.

SICUREZZA. Il più plausibile effetto indesiderato attribuibile all’utilizzo di FM è l’ipotensione. Tale evento però è estremamente raro e di entità lieve/moderata. La metanalisi condotta su 1290 pazienti arruolati in 16 studi clinici su pazienti critici trattati con FM non ha evidenziato una riduzione significativa della pressione arteriosa nei soggetti trattati con il farmaco.

A seguito della somministrazione di prodotti organo-iodati come lo iohexolo si possono verificare effetti secondari indesiderati quali nausea, vomito, rossore diffuso, sensazione generalizzata di calore, cefalea e, sia pur con straordinaria rarità, anche sintomi quali febbre, astenia, sudorazione, vertigini, pallore, bradicardia, dispnea e lieve ipotensione. Tali reazioni sono transitorie e non richiedono alcun intervento.

ANALISI STATISTICA. Al termine dello studio, i risultati sono stati sottoposti ad una analisi qualitativa e quantitativa per la verifica della loro significatività. Le variabili discrete e dicotomiche sono state descritte con frazioni.

La distribuzione delle variabili continue è stata analizzata per verificarne la normalità. Nei casi di distribuzioni gaussiana, la descrizione è stata fatta con media e deviazione standard e l’effetto del trattamento è stato valutato con test t di Student per dati appaiati. Mentre nei casi di asimmetria o curtosi anomala, è stata utilizzata la mediana con minimo-massimo e il confronto è stato fatto con test di Wilcoxon per dati appaiati. Il livello di significatività () è fissato a 0,05.

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5.3 RISULTATI

In un periodo di 12 mesi sono stati arruolati 26 soggetti (4 F, 22 M) nel Centro Trapianti dell’Azienda Ospedaliero Universitaria di Pisa.

L’età media dei pazienti è 53,5 anni. Il BMI medio è 24.2.

Le patologie che hanno portato al trapianto sono per lo più legate al virus HCV (18/26 pz, 69%): la cirrosi ha riguardato 13 pz (50%), l’epatocarcinoma 5 pz (19%). Tra le altre cause (8/26 pz, 31%): cirrosi esotossica (2pz), cirrosi criptogenetica (2pz), HCC non HCV positivo (2 pz), colangite sclerosante (1pz), ITBL (1pz).

All’ammissione lo score SAPS II medio è 31.6.

Per lo studio della funzionalità renale (creatininemia, Cistatina C, GFR) ogni paziente funge da controllo di se stesso: la valutazione si basa quindi sulla variazione del marker prescelto tra pre e post-trapianto.

La variazione del GFR in ogni singolo paziente dal giorno zero al giorno di fine trattamento mostra un trend generale di miglioramento (figura1).

L’analisi del GFR medio di tutta la popolazione studiata (figura 2 e tabella 1) conferma un significativo suo miglioramento dopo la somministrazione di fenoldopam (p<0.0001 e Vs 0).

Vista la possibile influenza sui risultati della coesistenza nella stessa popolazione di pazienti con funzionalità renale differente, si è proceduto ad una stratificazione sulla base del valore di GFR: tale stratificazione è mutuata dalla stadiazione dell’insufficienza renale secondo le linee guida della Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K-DOQI)(96). Abbiamo quindi suddiviso la popolazione studiata in tre gruppi:

- gruppo 1: GFR ≥ 90 ml/min - gruppo 2: GFR 89-60 ml/min - gruppo 3: GFR 59-30 ml/min.

Da tale stratificazione emerge ancora un trend di miglioramento del GFR nei pazienti con iniziale GFR ≥ 90 ml/min (Gruppo 1) che tuttavia non è statisticamente significativo (tabella2, figura3).

L’aumento del GFR dopo la somministrazione di FM è invece risultato significativo nei gruppi 2 (p=0.01) e 3 (p<0.0001) (tabelle 3-4).

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La figura 4 mostra la variazione percentuale di GFR in ciascun gruppo e ad ogni rilevazione giornaliera, sempre confrontandola con il GFR al tempo zero: si conferma l’aumento del GFR a fine trattamento in tutti e tre i gruppi, ma in particolar modo nel terzo.

Consensualmente all’aumento del GFR, tutti i gruppi mostrano ad ogni rilevazione una riduzione della creatininemia, riduzione che è più marcata nei pazienti con una insufficienza renale più severa (gruppo 3) (Figura 5).

Non solo la creatininemia media si riduce, ma anche i livelli ematici medi di Cistatina C (figura 6), in conseguenza dell’aumento del GFR. La diuresi media aumenta (tabella 5).

5.4 DISCUSSIONE

L’insufficienza renale è relativamente frequente nei pazienti con end stage liver disease. Il trapianto di fegato è gravato da un’incidenza di ARF che varia dal 10 al 25%, con una mortalità che supera il 50% quando è richiesta una RRT; in questo setting anche una moderata disfunzione renale è associata ad una significativa riduzione della sopravvivenza dell’ospite trapiantato.

L’interesse dei clinici si è sempre rivolto verso strategie e farmaci che fossero capaci di prevenire o almeno di ridurre le deleterie conseguenze dell’IRA. La somministrazione di piccole e frequenti dosi di furosemide che sembrerebbero avere qualche effetto protettivo, in letteratura non trovano evidenza di efficacia nel ridurre mortalità o necessità di RRT nel paziente critico. L’uso di dopamina a dose “renale” nell’intra-operatorio del trapianto epatico è associata con più bassa incidenza di ARF in un solo studio, ma non in studi seguenti; difatti la dopamina a “basso dosaggio” è attualmente considerata non solo di provata inefficacia ma talvolta potenzialmente dannosa. E nonostante questi risultati deludenti, i suddetti farmaci sono ancora ampiamente usati nella pratica clinica per prevenire e trattare l’insufficienza renale.

I limitati dati in letteratura suggeriscono che il Fenoldopam, invece, possa aumentare la perfusione e la filtrazione renale in una varietà di setting clinici: volontari sani, crisi ipertensive, trapianto renale, bypass aorto-coronarico, chirurgia con clampaggio aortico, chirurgia addominale maggiore (100), pazienti con insufficienza renale cronica cui si somministri mezzo di contrasto iodato, sebbene uno studio seguente abbia trovato l’azione di FM sovrapponibile alla soluzione salina negli interventi cardiovascolari con mezzo di contrasto (101). Pressoché inesistenti studi su pazienti sottoposti a OLT.

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A dosi comprese tra 0.1 e 0.3 mcg/Kg/min, FM agisce da agonista selettivo sul recettore DA 1 che dilata l’arteria renale, e perciò aumenta il flusso ematico renale, e che ha azione natriuretica, a causa del blocco della pompa tubulare Na-K –adenosina trifosfatasi. I vantaggi teorici sono molteplici: i tubuli diventano più resistenti all’insulto ischemico poiché il blocco della pompa tubulare Na-K ATPasi riduce la richiesta midollare di ossigeno; la vasodilatazione renale può aumentare la disponibilità di ossigeno per il rene; mantenere un alto flusso tubulare riduce il rischio di ostruzione; infine anche limitare il riflesso vasocostrittore può favorire il flusso ematico renale. Il rapido e prevedibile onset d’azione, l’emivita, il metabolismo indipendente dal citocromo P450 e la relazione lineare dose/effetto rendono FM facile da usare nei pazienti emodinamicamente instabili come altresì nel paziente epatopatico da sottoporre ad OLT.

La situazione clinica del paziente che riceve un trapianto di fegato è spesso più complicata di altri pazienti poiché la disfunzione renale nel perioperatorio può essere legata a vari meccanismi e ad una ampia varietà di cause (alterazioni pre-trapianto nell’epatopatia cronica, alterazioni intra- e post- operatorie) la cui importanza può variare su base individuale.

In un quadro così complesso potrebbe essere illusorio aspettarsi un significativo effetto di prevenzione o terapia dell’insufficienza renale somministrando un singolo farmaco, come Fenoldopam.

Già Biancofiore (76) ha comparato l’azione di FM vs Dopamina vs Placebo nel trapianto di fegato, confermando l’inefficacia della dopamina e suggerendo un importante ruolo per il Fenoldopam nel preservare la clearance della creatinina, forse poiché FM controbilancia la vasocostrizione della Ciclosporina A.

Il presente studio conferma che la somministrazione di Fenoldopam consentirebbe una riduzione della creatininemia e un aumento della diuresi, i due parametri più facilmente misurabili e che per questo, seppur inficiati da scarsa sensibilità e specificità, sono stati oggetto di numerosi lavori in letteratura (83). La variazione ematica dei livelli di Cistatina C è sovrapponibile a quella della creatininemia.

La misurazione effettiva del GFR ha permesso di valutare la reale azione nefro-protettrice di FM, azione che si sarebbe verificata in tutti i pazienti, ma in particolar modo in quelli con GFR iniziale più compromesso (GFR 89-60 ml/min e GFR < 59 ml/min).

Per lo studio sono stati scelti i pazienti con “Injury” renale secondo il RIFLE score; tuttavia la misura diretta del GFR ha permesso di evidenziare che i pazienti di questo gruppo non siano in realtà omogenei per GFR reale, e addirittura vi sarebbero pazienti con GFR del tutto normale.

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Sono necessari ulteriori studi per confermare nel lungo termine gli effetti benefici del FM. Il disegno di questo studio esclude i pazienti ad alto rischio (ad esempio quelli già affetti da insufficienza renale prima della chirurgia): sarà importante testare Fenoldopam anche in tali pazienti.

5.5 CONCLUSIONI

I risultati di questo studio pilota condotto in pazienti sottoposti a trapianto di fegato con danno renale post-operatorio evidenziano quanto segue:

 Fenoldopam Mesilato è un agente che sembra essere in grado di migliorare il filtrato glomerulare;

 L’azione di Fenoldopam sembra dimostrarsi particolarmente efficace nei pazienti con funzione renale più compromessa e cioè con GFR iniziale < 59-30 ml/min;

 La somministrazione di Fenoldopam consentirebbe una riduzione della creatininemia, dei livelli di Cistatina C e un aumento della diuresi.

 L’osservazione che alcuni pazienti con “Injury” renale secondo la classificazione RIFLE abbiano in realtà dimostrato valori normali del loro GFR può far ritenere che la classificazione RIFLE possa sovrastimare l’effettivo danno renale. Tale osservazione necessita di ulteriori conferme.

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6. BIBLIOGRAFIA

(1) Kellum JA: Acute Kidney Injury. Critical Care Med 2008; 36, 4 Suppl:141-145

(2) Mehta RL, Kellum JA: Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Critical Care 2007; 11:R31

(3) Eric A. J. Hoste, Schurgers M: Epidemiology of acute kidney injury: how big is the problem? Crit Care Med 2008; Vol 36 No 4 Suppl: 146-151

(4) Jones DR, Lee HT. Perioperative renal protection. Best Pract Res Clinic Anaesth 2008; 22 N1: 193-208

(5) Le Dorze M, Legrand M, Payen D,Ince C. The role of microcirculation in acute kidney injury. Curr Opin Crit

Care 2009; 15: 503-508

(6) Aravindan N., Natarajan M., Shaw AD. Fenoldopam inhibits Nuclear Translocation of Nuclear Factor Kappa B in a rat model of surgical ischemic acute renal failure. J Cardiothor Vasc Anesth 2006 20 N.2:179-186

(7) Li X, Hassoun HT, Santora R, Rabb H. Organ crosstalk: the role of the kidney. Curr Opin Crit Care. 2009; 15: 481-487

(8) Schnermann J. The juxtaglomerular apparatus: from anatomical peculiarity to physiological relevance. J Am Soc

Nephrol 2003; 14: 1681-1694

(9) John R, Herzenberg A. M. Renal toxicity of therapeutic drugs. J Clin Pathol 2009 62: 505-515

(10) Macedo E, Mehta R L. Prerenal failure: old concepts to new paradigms. Curr Opin Crit Care 2009; 15: 467-473 (11) Groesdonk H V, Heringlake M. The kidney in acute renal failure: innocente bystander, victim or still a suspect?

Int Care Med 2010; 36:389-391

(12) Moore E, Bellomo R, Nichol A. Biomarkers of acute kidnuy injury in anesthesia, intensive care and major surgery: from bench to clinical research to clinical practice. Minerva Anestesiol 2010; 76(6):425-440

(13) Parikh CR, Jani A, Melnikov VY et al. Urianry interleukin-18 is a marker of human acute tubular necrosis. Am J

Kidney Dis 2004;43:405-414

(14) Hei Z-q,Li x-y Shen N, et al. Prognostic value of serum cystatin C and beta2 microglobulin, urinary beta2 microglobulin and N-acetyl-beta-D-glucosaminidase in early acute renal failure after liver transplantation. Chin Med J 2008; 121:1251-6

(15) Biancofiore G, Pucci L, Cerutti E, et al Cystatin C ad a marker of renal funcion immidiately after liver transplantation. Liver Trasplant 2006; 12:285-291

46

(16) Cala K. Biomarkers of acute kidney injury: early recognition and imely intervention is a need of the hour. Minerva Anestesiol 2010;76(10):776-777

(17) Pickering J W, Endre Z H. Secondary prevention of acute kidney injury. Curr Opin Crit Care 2009; 15: 488-497 (18) Mahon P, Shorten G. Perioperative acute renal failure. Curr Opin Anaesthesiol 2006; 19:332-338

(19) Karajala V, MansourmW, Kellum J A. Diuretics in acute kidney injury. Minerva Anestesiol. 2009; 75: 251-7 (20) Bagshaw S.M., Bellomo R., Kellum J.A. Oliguria, volume overload and loop diuretics. Crit Care Med 2008; 36 N.4 Suppl 172-178

(21) Roche M. A. James F.M. Colloids and crystalloid: does it matter to the kidney? Curr Opin Crit Care 2009; 15:520-524) (Venkataraman R. Can we prevent acute kidney injury? Crit Care Med 2008; 36, N4(Suppl.):166-1712 (22) Brown CV, Rhee P, Chan L. Preventing renal failure in patients rhabdomyolisis: do bicarbonate and mannitol make a difference? J Trauma 2004; 56: 1191-6

(23) Shrier RW, Wang W, Poole B. Acute renal failure: definitions, diagnosis, pathogenesis and therapy. J Clin Invest 2004; 114: 5-14

(24) Venkataramn R. Can we prevent acute kidney injury? Crit Care Med 2008; 36 N. 4(Suppl): 166-171

(25) Wingard JR, Wood CA, Sullivan E, et Al. Caspofungin versus amphotericin B for candidemia: a pharmacoeconomic analysis. Clin Ther 2005; 27:960-969

(26) Kelly A.M. Dwamena B. Cronin P. Meta-analysis: effectiveness of drugs for preventing contrast-induced nephropathy. Ann Intern Med 2008; 148:284-294

(27) Cirit M, Toprak O, Yesil M et Al. Angiotensin converting enzime inhibitors as a risk factor for contrast-induced nephropathy. Nephron Clin Pract 2006; 104:c20-c27

(28) Van der Voort P H J, Boerma E C, Koopmans M, Zandberg M et Al. Furosemide does not improve renal recovery after hemofiltration for acute renal failure in critically ill patients: a double bind randomized controlled trial.

Crit Care Med 2009; 37 N.2 533-538

(29) Bracco D. Pharmacologic support of the failing circulation: practice, education, evidence and future direction.

Crit Care Med 2006; 34 No3: 890-892)

(30) Jones D, Bellomo R. Renal dose dopamine: from hypothesis to paradigm to dogma to mith an finally, superstition? J Int Care Med 2005; 20: 199-211

(31) Friedrich JO, Adhikari N, Herridge MS. et al.Meta-analysis: low-dose dopamine increases urine output but does not prevent renal dysfunction or death. Ann Intern Med 2005; 142: 510-524

47

(32) Kwok M, Morgan D.J.R. Meta-analysis of N-Acetylcysteine to prevent acute renal failure after major surgery.

Am J Kid Dis 2009; 53 1: 33-40

(33) Laake JH, Bugge JF. Prevention of acute renal failure – first do no harm! Acta Anaesthesiol Scand 2006; 50: 255- 56) (Ricksten SE. Prevention of acute renal failure – use a multimodal approach. 2006 Acta Anestesiol Scand; 50: 256- 258

(34) Bagshaw CS, Uchino S, Bellomo R et al. Timing of renal replacement therapy and clinical outcomes in critically ill patients with severe acute kidny injury. J Crti Care 2009; 24:129-140

(35) Dennen P, Douglas IS, Anderson R. Acute kidney injury in the intensive care unit: an update and primer for the intensivist. Cri Care Med 2010; 38 N1:261-275

(36) Kheterpal S, Tremper KK, Englesbem MJ, et al. Predictors of postoperative acute renal failure after noncardiac surgery in patients with previously normal renal function. Anesthesiology 2007; 107:892-902

(37) Torri G. “protezione d’organo in anestesia generale”, ed. Minerva Medica”2005; pag. 75

(38) Biancofiore G. Postoperative renal dysfunction. Have we emerged from the labyrinth? Minerva Anestesiol 2010;76 N4:239-240

(39) Brienza N, Giglio MT, Marucci M, Fiore T. Does perioperative hemodynamic optimization protect renal function in surgical patients? A meta-analytic study. Crit Care Med 2009; 37 No 6:2079-2090

(40) Maqsood E. e altri “Acute kidney injury following cardiac surgery: impact of early versus late haemofiltration on morbidity and mortality” European J of Cardio-thoracic Surgery 2009; 35:854-863

(41) Landoni G. “Acute renal failure after isolated CABG surgery: six years of experience” Minerva Anestesiologica 2007; 73:559-65

(42) Barr LF. E altri “N-acetylcysteine and fenoldopam protect the renal function of patients with chronic renal insufficiency undergoing cardiac surgery” Crit. Care Med. 2008; Vol. 36, N.5:1427-1435

(43) Heringlake M. Heinze H. Misfeld M et al. Goal-directed hemodynamic optimization in high-risk cardiac surgery patients: a tale from the past or a future obligation? Minerva Anestesiol 2008;74 No.6:251-8

(44) Hampel H, Bynum GD, Zamora E et al. Risk factors for the development of renal disfunction in hospitalized patients with cirrosis. Am J Gastroenterol 2001; 96:2206-2210