Nella prevenzione della disfunzione placentare, molti studi sono stati rivolti ad una proteina, la Pregnancy-associated Plasma Protein A (PAPP- A).37 Si tratta di una glicoproteina prodotta in elevate concentrazioni dal
fegato e dalle cellule del trofoblasto, rilasciata nella circolazione materna a concentrazioni crescenti sin dall’inizio della gravidanza. Il significato biologico della PAPP-A è ancora sconosciuto, ma i risultati di numerosi studi supportano l’ipotesi che possa agire come importante fattore di regolazione della crescita influenzando il sistema IGF (Insuline-like Growth Factor); si ritiene inoltre che abbia un ruolo significativo nel controllo autocrino e paracrino dell’invasione del trofoblasto durante la fase di placentazione. La placenta è l’organo d’interfaccia materno-fetale e un suo normale sviluppo rappresenta il presupposto essenziale per garantire la regolare crescita fetale. Il regolare sviluppo placentare nel primo trimestre di gravidanza è monitorato proprio dalla valutazione delle concentrazioni ematiche di PAPP-A, i cui bassi valori sono coinvolti nella patogenesi di patologie su entrambi i versanti fetale e materno quali la restrizione di crescita intrauterina e la preeclampsia, alterazioni riconducibili entrambe ad un’ alterata perfusione utero-placentare.
Fisiopatologicamente il preciso meccanismo d’azione della PAPP-A è di idrolizzare l’Insulin-like Growth Factor Binding Protein (IGFBP)38,
proteina in grado di legare sia l’Insulin-like Growth Factor I (IGF-I) che l’Insuline-like Growth Factor II (IGF-II) inibendo così l’interazione tra i suddetti fattori di crescita e i recettori cellulari (Figura 15). Una ridotta concentrazione di PAPP-A si traduce pertanto in una minore proteolisi di IGFBP, elevandone i livelli plasmatici e riducendo così la quota di IGF disponibili.39
I fattori di crescita insulino simili IGF-1 e IGF-2 sono proteine con una sequenza amminoacidica simile a quella dell’insulina, secrete principalmente dal fegato sotto la stimolazione da parte dell’ormone della crescita (GH) prodotto dall’ipofisi, e dotate di un’azione autocrina e paracrina a livello di numerosi tessuti. I due tipi di IGF si differenziano per tipo di effetto e timing di produzione:
- IGF-1 viene prodotto durante tutta la vita, ha una concentrazione massima in pubertà e diminuisce con la vecchiaia. Esso è strettamente dipendente dal GH ed agisce sui processi di proliferazione e inibizione di apoptosi cellulare in numerosissimi tessuti
- IGF-2 viene prevalentemente prodotto durante la vita intrauterina ed ha un ruolo fondamentale nella crescita fetale e nella fase di placentazione.
L’azione di queste proteine si esplica prevalentemente tramite il recettore IGFr-1, che risulta essere maggiormente espresso e con un’affinità per gli IGF di gran lunga superiore rispetto al recettore IGFr-2 o al recettore insulinico.
Figura 15. Meccanismo d’azione della PAPP-A
Sebbene quasi tutte le cellule esprimano tale recettore, i suoi effetti sono estremamente tessuto specifici e dunque molto differenti. Tra le cellule che esprimono tale recettore si trovano anche le cellule endoteliali e del sincizio-citotrofoblasto. In questo sistema le IGFBP agiscono come modulatori delle concentrazioni plasmatiche di IGF disponibili regolandone la quota che si lega ai recettori, di conseguenza l’importanza di proteasi come la PAPP-A che regolano la concentrazione plasmatica di IGFBP risulta evidente. Il preciso ruolo di tutti questi fattori nelle patologie della gravidanza non è ancora del tutto chiaro, ma alcuni dati in letteratura suggeriscono che possano avere una notevole rilevanza nell’ambito delle patologie associate a difetti di placentazione. A questo proposito, il ritrovamento di elevate concentrazioni di IGFBP-1 a livello delle cellule stromali e della matrice extracellullare deciduale in associazione alla presenza di alti valori di IGF-2 a livello delle colonne trofoblastiche, suggerisce un ruolo di questi due fattori nella regolazione del processo di invasione trofoblastica.40 Per quanto riguarda IGF-1, sono
stati fatti numerosi studi sul suo possibile ruolo in diverse patologie come l’ipertensione arteriosa e l’aterosclerosi. Pete G et al. hanno osservato che un’iniezione di IGF-1 produce una risposta vasodilatatoria NO mediata in grado di ridurre la pressione arteriosa, interagendo con il recettore IGFr-1 espresso a livello delle cellule endoteliali.41
Tenendo conto di tali osservazioni, l’interesse di molti studi si è rivolto alla ricerca di una correlazione tra i livelli di PAPP-A ed eventuali patologie della gravidanza. A questo proposito, la concentrazione dei livelli di PAPP-A (riportata come multiplo della mediana, MoM) dosata nel primo trimestre di gravidanza (11-14 settimane) ed il peso neonatale alla nascita sono stati dimostrati in associazione tra loro. 42
D’altronde essendo i livelli di PAPP-A associati all’attività trofoblastica e quindi allo sviluppo del volume placentare43,44, una sua bassa
concentrazione può riflettere un’invasione minore della placenta, con ridotta perfusione ematica del feto e conseguente deficit di peso alla nascita.39 Un’ulteriore associazione è quella tra i livelli di PAPP-A e la
rottura prematura pretermine delle membrane (PPROM). Durante il processo di placentazione il deficit di sviluppo vascolare 45, come la
mancata fisiologica trasformazione delle arterie spiraliformi nel contesto del miometrio, sono associati ad una maggiore incidenza di PPROM.46
B.Q. She, et al 47 hanno rilevato che bassi livelli materni di PAPP-A sono
associati a parto prematuro (34-38 settimane di gestazione) e che la diminuzione di concentrazione di PAPP-A durante il primo trimestre aumenta la probabilità di avere una gravidanza complicata da parto pretermine, in particolare nelle gestanti con rottura prematura delle membrane. La patologia ostetrica più grave alla quale sembra associata una bassa concentrazione di PAPP-A è la preeclampsia, importante evento patologico gravidico che determina sulla gestante ipertensione e proteinuria fino all’insufficienza renale, con aumento di morbilità e mortalità materno fetale. 48 Il FASTER trial del 2004 49 per primo,
avvalorato da un più recente lavoro di Ayse Kirbas et al 50, ha rilevato
come i valori di PAPP-A risultino significativamente più bassi nel primo trimestre nelle pazienti che successivamente sviluppano preeclampsia. Poiché alla base della preeclampsia c’è proprio un’alterazione dell’organizzazione vascolare, espressione a sua volta di un anomalo processo di placentazione 51, ne consegue che la determinazione dei
valori di PAPP-A possa rappresentare un marker importante nella diagnosi precoce di tale affezione. 52
OBIETTIVI
In letteratura i dati sulla valutazione ecografica della funzione cardiaca materna in gravidanza sono ad oggi piuttosto scarsi e controversi.
Il nostro studio ha lo scopo di analizzare le conseguenze dell’adattamento emodinamico sulla funzione cardiaca in gravidanza, con il proposito di evidenziare eventuali differenze fra soggetti normali e donne a rischio di alterata perfusione feto-placentare e preeclampsia. Per selezionare le pazienti a rischio è stato utilizzato come marker il valore plasmatico di PAPP-A (espressa in MoM), che rappresenta la principale proteina coinvolta nei processi di placentazione e probabilmente anche parzialmente responsabile di alcuni dei meccanismi di adattamento emodinamico sistemico alla gravidanza. Gli obiettivi che ci siamo posti sono stati quelli di osservare le variazioni della funzione cardiaca durante i tre trimestri di gravidanza, ricercando tra i vari parametri ecografici quelli che potessero essere indicativi di un patologico adattamento alla gravidanza nelle donne con livelli anormali di PAPP-A.
MATERIALI E METODI
Popolazione di pazienti
Lo studio, a carattere prospettico, è stato condotto in 18 pazienti, giunte alla nostra osservazione in un periodo compreso tra Febbraio 2017 e Luglio 2017. Di queste 18 pazienti, tutte sono state studiate nei tre trimestri di gravidanza in tre periodi differenti:
- Nel primo periodo considerato la mediana dell’epoca gestazionale era di 13 settimane + 3 giorni (range 11+5 - 20+1)
- Nel secondo periodo la mediana dell’epoca gestazionale era di 24 settimane + 3 giorni (range 22+6 - 26+0)
- Nel terzo periodo la mediana dell’epoca gestazionale era di 32 settimane + 3 giorni (range 30+2 - 35+1).
Per ciascuna gestante sono stati raccolti i seguenti dati anamnestici: parità e tipo di concepimento, etnia, peso, altezza, abitudine al fumo, presenza di patologie ed eventuale trattamento farmacologico in atto,
familiarità di primo grado per trisomie e malformazioni strutturali. Nei casi di multiparità, veniva indagato il decorso delle gravidanze
precedenti, in particolare pregresse complicanze quali il parto pretermine, la preeclampsia, il diabete gestazionale ed anomalie cromosomiche e/o strutturali. Il dosaggio plasmatico della PAPP-A in entrambi i gruppi è stato effettuato nel primo trimestre, in occasione del test di screening per le cromosomopatie. Il dosaggio è stato eseguito mediante strumentazione BRAHMS KRYPTOR certificata dalla Fetal Medicine Foundation (FMF). I parametri biochimici ottenuti sono stati convertiti in multipli della mediana (MoM) con il software ASTRAIA 2.8.0_3 che utilizza algoritmi stabiliti dalla FMF.