L’antagonismo del blocco neuromuscolare è tempo-dipendente.
La velocità di questo processo dipende principalmente da cinque fattori:la profondità del blocco al momento della somministrazione dell’agonista, il tipo di antagonista somministrato, la sua dose, la velocità del recupero spontaneo, ed infine, il livello di profondità dell’anestesia.
Profondità del blocco:
È stato dimostrato con il bloccante neuromuscolare pancuronio che è richiesto un tempo di gran lunga maggiore per antagonizzare un livello profondo di blocco piuttosto che un grado minore di blocco (87) (88)(89)]. Come si vede in fig 7, nell’antagonismo del blocco da pancuronio con 2, 5 mg (circa 35 µg/kg) di neostigmina la relazione tra il tempo di reversal e la profondità del blocco è iperbolica, con una flessura della curva situata tra l’80 ed il 90% della riduzione dell’intensità della contrazione singola.
Un grado minore di blocco è associato con un recupero più rapido, mentre il recupero da un blocco profondo, come dimostrato da questi studi, richede da 15 a 30 minuti.
Il recupero del TOf ratio avviene ancora più lentamente di quello della singola contrazione, per cui si necessita di un tempo ancora maggiore per tornare ad un TOF ratio di 0, 8-0, 9.
In uno studio effettuato da Bevan e colleghi (78), è risultato come l’antagonismo di una dose di 1, 5 × ED95 di vecuronio o rocuronio si verificava alla stessa velocità indipendentemente dal tempo di somministrazione di 70µg/kg di neostigmina.
La neostigmina ha accorciato il recupero, dopo la somministrazione al 1%, al 10%, al 25% dal recupero spontaneo, di circa il 40%.
Il tempo necessario ad ottenere un TOF ratio di 0, 9 è significativamente minore quando la neostigmina è somministrata a T1 =10% o 25% del valore di controllo(78)(fig 8).
Dal momento che il tempo che intercorre tra la somministrazione dell’anticolinesterasico al completo recupero si accorcia se noi attendiamo un grado maggiore di recupero spontaneo prima di somministrare l’anticolinestarasico stesso, non è indicato somministrare quest’ultimo ad uno stadio precoce del recupero.
Prima di somministrare un anticolinesterasico pertanto dovrebbero essere attese tre o quattro risposte al TOF.
Figura 7: correlazione tra intensità della singola contrazione al momento della somministrazione ev di un bolo di neostigmina (2, 5 mg) e il tempo trascorso per il suo ritorno al valore di controllo (ridisegnato, da Katz RL: Clinical neuromuscularpharmacology of pancuronium. Anesthesiology 34:550–556, 1971.)
Figura 8 tempi di recupero dopo la somministrazione di una singola dose di 0.45 mg/kg (1.5 × ED95 ) di rocuronio.
In un gruppo (Spont), è ottenuto un recupero spontaneo. Nei restanti gruppi, sono stati somministrati 70 µg/kg di neostigmina 5
minuti dopo rocuronium oppure all’1%, 10%, e 25% del tempo di recupero del (T1) dal suo valore di riferimento. *P < 0.01.
Da notare che il tempo necessario per ottenere un TOF ratio di 0.9 sono significativamente minori quando la neostigmina è somministrata al T1 = 10% o 25% del valore di controllo della contrazione. (Figura basata sui dati di Bevan JC, Collins L, Fowler C, et al: Early and late reversal of rocuronium and vecuronium with neostigmine in adults
and children. Anesth Analg 89:333–339, 1999.)
Tipologia dell’anticolinesterasico somministrato:
In condizioni di moderata profondità del blocco neuromuscolare (due o tre risposte apprezzabili al TOF), la rapidità dell’azione dell’antagonisti del blocco neuromuscolare è, in ordine:
edrofonio>neostigmina>piridostigmina (90)(91).
Per questa ragione, e per la minore quantità di atropina richiesta, l’edrofonio è stato a lungo considerato un farmaco di riferimento.
Tuttavia il principale svantaggio che sussiste con questo farmaco è che esso, comparato alla neostigmina, diminuisce la sua efficacia progressivamente mano a mano che aumenta l’intensità del blocco.
In altre parole, le due curve dose risposta non sono parallele e divergono in misura sempre maggiore mano a mano che la profondità del blocco aumenta (fig 9) (38)
Dose di anticolinestarasico:
In teoria è logico aspettarsi che all’aumentare della dose di anticolinesterasico aumenti parallelamente l’effetto di antagonismo del blocco neuromuscolare.
Questa relazione è vera fino al momento della massima dose efficace, oltre il quale ulteriori incrementi di AchEI non producono nessun ulteriore antagonismo.
Questo “effetto tetto” corrisponde per la neostigmina al dosaggio di 60- 80µg/kg per l’edrofonio il range è da 1, 0 a 1, 5 mg /kg [per la piridostigmina 350 µg/kg (92).
L’associazione dei due tipi di antagonista non permette di superare questo inconveniente, in quanto neostigmina e edrofonio non mostrano sinergia d’azione (93)(94), né è utile somministrare ulteriore AchEI se i dosaggi massimi sono stati raggiunti.
Questi dosaggi inibiscono completamente l’acetilcolinestaerasi, e se non sono in grado di antagonizzare completamente dovrebbe essere ricercata un’altra causa di inadeguato antagonismo del blocco.
Figura 9: Rapporto tra l’intensità della prima contrazione e la dose 10 minuti prima della somministrazione di neostigmina e edrofonio somministrate sia all’1%(99% blocco) che al 10%(90%blocco) del recupero della prima contrazione(ridisegnato da (Redrawn from Donati F, Smith CE, Bevan DR: Dose-response relationships for edrophonium and neostigmine as a ntagonists of moderate and
profound atracurium blockade. Anesth Analg.1989;68:13–19)
Velocità del recupero spontaneo dal bloccante neuromuscolare:
Dopo la somministrazione di un anticolinesterasico, due processi contribuiscono al recupero della funzione neuromuscolare.
Il primo consiste nell’antagonismo indotto dall’acetilcolinesterasi al livello della placca neuromuscolare, il secondo è costituito dal naturale processo di clearance plasmatica del bloccante neuromuscolare, e quindi anche della diminuzione del bloccante al livello della giunzione neuromuscolare (89)(95).
Pertanto, farmaci con una minore durata d’azione dimostrano un maggiore recupero della funzione neuromuscolare e una minore incidenza di blocco residuo nel periodo postoperatorio (24).
Concentrazione degli anestetici inalatori:
Diversi studi hanno documentato che l’antagonismo del blocco residuo è ritardato dalla presenza di anestetici inalatori alle concentrazioni comunemente usate nella pratica clinica.
Per esempio Delisle e Bevan hanno dimostrato che il reversal con pancuronio-neostigmina con anestesia da enflurano è più lento di quello con ossido nitrico e anestetici alogenati(79).
Questo effetto (vedi paragrafo “interazioni con altri farmaci”a proposito dei bloccanti neuromuscolari) varia a seconda del tipo di anestetico usato e in particolare il sevofurano è uno degli anestetici maggiormente implicati.
Bilancio elettrolitico:
Una bassa concentrazione extracellulare di potassio aumenta l’azione dei bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti e diminuisce la capacità della neostigmina di aantagonizzare il blocco.
Questo effetto è basato su un aumento del potenziale trasmemmbrana che risulta da una maggiore differenza tra la concentrazione intra ed extracellulare di potassio.
In questo modo, una un aumento della concentrazione di potassio causa iperpolarizzazione e induce una resistenza alla depolarizzazione.
Effetti collaterali degli anticolinesterasici:
Dal momento che solo l’effetto sui recrttori nicotinici di edrofonio, neostigmina, glicopirrolato è desiderato, gli effetti muscarinici devono essere bloccati dall’atropina o dal glicopirrolato (86).
In questo modo gli effetti collaterali degli anticolinesterasici, derivanti dalla stimolazione indiretta degli effetti muscarinici quali bradicardia broncospasmo, ipersalivazione, aumento delle secrezioni bronchiali, nausea e vomito, aumento della peristalsi viene antagonizzato dall’effetto vagolitico di atropina o del glicopirrrolato(40).
Anche questi ultimi farmaci comunque possono causare effetti collaterali altrettanto spiacevoli, come secchezza delle fauci e la tachicardia (40) disturbi dell’accomodazione visiva e alterazioni del sensorio per cui è necessaria una corretta gestione clinica al fine di limitare questi effetti avversi.
L’atropina induce il suo effetto vagolitico molto più rapidamente del glicopirrolato.
Per minimizzare e controbilanciare gli effetti cardiovascolari dei due farmaci, l’atropina si associa meglio con l’edrofonio, a rapida azione, ed il glicopirrolato è più adatto alla somministrazione con neostigmina e piridostigmina (86)(96).
In genere da 7 a 10 µg/kg di atropina dovrebbero essere associati con 0, 5 - 10 mg/kg di edrofonio (90).
La somministrazione di atropina 30 secondi prima dell’edrofonio è consigliabile (97) mentre il glicopirrolato (7-15 µg/kg) viene somministrato insieme alla neostigmina (da 40 a 70 µg/kg).
La somministrazione di atropina insieme alla piridostigmina può indurre una iniziale tachicardia (98) e la associazione tra glicopirrolato e edrofonio può dare luogo ad una iniziale bradicardia a meno che il primo non sia somministrato almeno un minuto prima .
Per quanto riguarda l’associazione tra atropina e neostigmina, la somministrazione di atropina può antagonizzare più efficacemente l’effetto della neostigmina se somministrata prima di essa(80).
Inoltre, dal momento che in alcune circostanze l’atropina può dare origine ad una iniziale bradicardia, in questo modo è possibile aspettare che la tachicardia si sia stabilizzata prima di somministrare la neostigmina, per evitare una sommazione di questi due effetti collaterali.
Gli anticolinesterasici devono inoltre essere utilizzati con molta cautela in pazienti con neuropatia autonomica(99).
In condizioni a rischio di aritmie cardiache il glicopirrolato è da preferire alla atropina, inoltre gli anticolinesterasici e gli anticolinergici dovrebbero essere somministrati in un arco di tempo maggiore (per es 2 o 5 minuti) per ridurre l’incidenza e la severità di disturbi del ritmo.
La somministrazione di neostigmina è stata implicata come una causa di di nausea e vomito postoperatorio (100) (101).
Anche se sussistono dati discordanti in letteratura, probabilmente dovuti alla somministrazione in dosaggi diversi, una meta-analisi effettuata da Tramer e Fuchs-Bader, compiuta su 1000 pazienti ha sostanzialmente confermato la presenza di una correlazione tra l’incidenza di nausea e vomito, in dosaggi compresi tra 1, 5 e 2, 5 mg.
Un altro effetto collaterale importante deriva infine dalla somministrazione di reversal dopo un completo recupero dall’azione dei bloccanti neuromuscolari.
Se gli anticolinestaerasici sono somministrati dopo un completo recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare, possono produrre una sintomatologia caratterizzata da debolezza muscolare (59) e difficoltà respiratorie secondarie al collasso delle vie aeree superiori come dimostrato da eikermann et al(60)(61).
Per quanto riguarda i meccanismi ipotizzati per spiegare questo comportamento si pensa possano essere coinvolti la desensibilizzazione del recettore dell’acetilcolina(63), il blocco depolarizzante (64), l’apertura dei canali di membrana (65).
Farmacocinetica di neostigmina, edrofonio, piridostigmina:
La farmacocinetica della piridostigmina è schematizzata in tabella 4.
Da notare che la piridostigmina ha una emivita più lunga degli altri anticolinesterasici, il chè giustifica la sua durata d’azione.
In pazienti con insufficienza renale la clearence di questi farmaci decresce comparabilmente con quella dei bloccanti neuromuscolari a lunga durata, per cui per evitare il fenomeno della ricurarizzazione in questi pazienti è opportuno dare adeguate dosi di reversal evitando sovradosaggi dei bloccanti a lunga emivita o somministrare bloccanti a emivita breve- intermedia(102)(103).
Tab 4:Farmacocinetica di neostigmina (N), piridostigmina (P), e edrofonio (E) in patients con e senza insufficienza renale:
Senza insufficienza renale Con insufficienza renale
N P E N P E Emivita di distribuzione(min) 3.4 6.7 7.2 2.5 3.9 7.0 Emivita di eliminazione(min) 77 113 110 181 379 304 Volume di distribuzione(l/kg) 0.2 0.3 0.3 0.3 0.4 0.3 Clearance plasmatica(mL/kg min) 9.1 8.6 9.5 4.8 3.1 3.9 LE GAMMACICLODESTRINE
I tradizionali reversal, basati sull’inibizione dell’acetilcolinesterasi, sono stati introdotti nella pratica clinica negli anni 50 e sono rimasti per molti decenni i farmaci di riferimento in anestesiologia.
Già da allora la neostigmna veniva usata a dosaggi del tutto sovrapponibili alla pratica attuale (39).
Purtroppo l’utilizzo degli anticolinesterasici come neostigmina è gravato da importanti effetti collaterali che ne limitano l’utilizzo, specie in alcune categorie di pazienti.
Come è stato detto precedentemente infatti l’aumento dei livelli di acetilcolina indotti dall’inibizione dell’acetilcolinesterasi infatti provoca l’attivazione dei recettori muscarinici e l’insorgenza di effetti indesiderati quali bradicardia, ipotensione, aumento della salivazione, broncocostrizione, nausea e vomito, crampi addominali, diarrea, ipercinesi intestinale (40).
Quest’ultima, in particolare, potrebbe non essere desiderabile in pazienti sottoposto a chirurgia addominale con anastomosi sul tratto digerente mentre la broncocostrizione ne restringe il margine di sicurezza in pazienti con importanti BPCO.
A questo si aggiungono gli effetti avversi indotti dagli antimuscarinici.
Per ovviare all’insorgenza di questi effetti collaterali è necessario quindi somministrare contemporaneamente antagonisti dei recettori muscarinici come atropina o glicopirrolato, peraltro anch’essi dotati di effetti collaterali come la diminuita salivazione e la tachicardia.
Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi non sono in grado di antagonizzare un blocco neuromuscolare profondo (è comune accordo che per la somministrazione di un AchEI si necessita la presenza di almeno di tre risposte al TOF).
La possibilità di avere oggi a disposizione in antagonista del blocco recettoriale che agisce con un meccanismi totalmente differente e pertanto privo di questo genere di effetti collaterali è senz’altro una prospettiva interessante.
Le gammaciclodestrine agiscono con una meccanismo chimico di incapsulamento definito di chelazione o sequestro del miorilassante (43) con una azione così mirata che riescono a dissociare il miorilassante dal recettore nicotinico pochi minuti dopo la loro somministrazione .
Erano già note infatti le proprietà chimiche delle ciclodestrine, gruppo di oligosaccaridi ciclici in grado di incapsulare le molecole lipofiliche come gli steroidi (44).
La struttura oligosaccaridica delle ciclo destrine è formata da sei(α), sette(β) o otto(γ) residui di glucosio che formano la struttura ad anello. Le applicazioni farmacologiche di questi composti derivano dalla capacità di legare e rendere solubile sostanze altamente idrofobiche, per esempio sono state impiegate in formulazioni per il rilascio di steroidi o per il trasporto di chemioterapici nella terapia antitumorale.
In anestesiologia era già stato tentato l’impiego di una β ciclodestrina come solvente per il propofol in sostituzione del del solvente lipidico comunemente impiegato responsabile di reazioni dolorose alla somministrazione (45), di altre ciclodestrine per preparazioni spinali di bupivacaina e somministrazioni inalatorie di midazolam (46).
Anesth Analg 2007 Mar;104(3):575-81
Figura10Le gammaciclodestrine agiscono con una meccanismo chimico di incapsulamento definito di chelazione o sequestro del miorilassante.In questa figura si vede come la cavità formata dai residui idrofobici della molescola del sugammadex (in verde) si adatti perfettamente alla struttura dell’ammoniosteroide rocuronio.
Numerosi studi sulle ciclo destrine (43) (47) (48) (49)
Hanno evidenziato come una gamma ciclodestrina modificata e siglata come ORG 25969 (sugammadex) sia quella che meglio risponde alle esigenze anestesiologiche per l’impiego come reversal( 43) (50).
Le γ-ciclodestrine hanno un core lipofilico e una porzione esterna idrofilica attribuibile alle cariche ioniche negative sulla loro superficie.
Queste cariche negative sulla superficie attraggono la carica positiva dell’ammonio quaternario degli amminosteroidi (46), trascinandoli nella cavità idrofobica delle ciclodestrine.
Questa stretta interazione, ottenuta mediante le forze di Van der Waals che si instaurano tra le due molecole è duratura irreversibile, per cui non si assiste ad una dissociazione o una perdita di efficacia nel tempo del farmaco.
Autori hanno dimostrato come 5 mg/Kg di questa molecola somministrata 1 minuto dopo l’instaurarsi di un blocco completo da rocuronio abbia permesso una completa ripresa della attivitàmuscolare entro 2 minuti (51) . L’incapsulamento della frazione libera plasmatica del rocuronio comporta infatti la creazione di un gradiente di concentrazione tra il rocuronio legato alla placca neuromuscolare ed il rocuronio libero nel plasma, con conseguente rapido passaggio delle molecole di curaro dalla placca neuromuscolare al plasma ed altrettanto rapido ripristino della funzione neuromuscolare (52) .
Il complesso sugammadex-rocuronio è eliminato per via renale con una velocità comparabile alla VFG(120 ml/min), mentre in assenza di sugammadex la principale via di eliminazione del rocuronio è quella epatobiliare (52)(53).
Uno studio effettuato su volontari sani (55) ha dimostrato un volume di distribuzione di 18L (1.7-21.9L) ed un ‘emivita di eliminazione di circa 100 min (65.8-128 min).
La somministrazione di dosi crescenti di Sugammadex 3 min dopo la somministrazione di rocuronio 0.6 mg/Kg ha causato una riduzione si a del volume di distribuzione che della Clearance del rocuronio stesso se comparato alla sola somministrazione del curaro in oggetto.
A dosi di Sugammadex comprese tra 2-8 mg/Kg la clearance plasmatica e il volume di distribuzione diventano progressivamen similari. Queste considerazioni faracocinetiche aiutano a illustrare il rapido onset di azione del farmaco .
Il reversal è dovuto infatti allo spostamento del rocuronio libero dal comparto d’effetto (placca neuromuscolare) al comparto centrale, in cui il curaro è legato in un composto 1:1 con il Sugammadex.
In seguito ad un nuovo equilibrio di concentrazione tra plasma e periferia si assiste ad una rapida diffusione del bloccante neuromuscolare al di fuori del sito d’azione con effetto dose dipendente (vedi fig11)
Figura 11: Rappresentazione schematica del cambiamento della distribuzione e della clearance del rocuronio dopo la somministrazione di sugammadex.Si forma un complesso 1:1 tra rocuronio-sugammadex, e ciò riduce la concentrazione libera di rocuronio.Il reversal è il risultato della rapido riequilibrio tra i siti d’azione periferici ed il plasma.Il complesso rocuronio-sugammadex va incontro ad eliminazione epatica(ridisegnato da Nicholson W T et al. Pharmacoterapy.2007;8:1181-86.
Per quanto riguarda gli altri ammoniosteroidi, essi non interagiscono così strettamente come nel caso del rocuronio.
Tuttavia studi condotti sia sugli animali che sull’uomo dimostrano che una dose maggiore di farmaco (almeno 4 mg/kg) somministrate dopo la comparsa del T2 è in grado di antagonizzare adeguatamente il vecuronio(56) e, dosaggi ancora più elevati, anche il pancuronio. (41).
Inoltre le variazioni dell’equilibrio acido base non influenzano il reversal del blocco neuromuscolare in quanto il meccanismo di chelazione non è influenzato da questi parametri al contrario delle reazioni colinesterasiche(54) responsabili della degradazione e dell’inattivazione di
atracurio e cis-atracurio (reazione di Hoffmann, catalisi ad opera delle colinesterasi plasmatiche).
In un trial di fase II eseguito in doppio cieco pubblicato su Anesthesiology nel 2005 da Gijsemberg e colleghi (55) 29 giovani maschi sani volontari di età compresa tra 18 e 40 anni sono stati intubati e hanno ricevuto 0.6 mg/kg di rocuronio, e sono stati testati range tra tra 0, 1 e 8, 0 mg di sugammadex.
Non è stato osservato reversal del blocco neuromuscolare fino al dosaggio di 1, 0 mg/kg ed il plateau é stato raggiunto con dosi tra 4, 0 e 8, 0 mg/kg. In soggetti che hanno ricevuto sugammadex 8, 0 mg/kg il tempo compresi tra la somministrazione e la il recupero ad un TOF ratio di 0, 9 è stato pari a 1.0-1.2 min.
Si è assistito ad un incremento della concentrazione plasmatica e dell’escrezione urinaria di rocuronio che si è dimostrata maggiore del 60% . Non sono stati osservati segni di ricurarizzazione e gli unici effetti collaterali (sensazione di cambio della temperatura, parosmia, tosse, cattivo sapore in bocca) si sono dimostrati di lieve entità e non hanno richiesto trattamento.
Un solo paziente che ha ricevuto un dosaggio di 8.0 mg /kg ha riferito parestesia nella sede di inoculo di modesta entità della durata di una settimana.
Un altro importante lavoro pubblicato sul British journal of Anaeshtesiology e uno studio multicentrico effettuato da Shields e Coll su 30 pazienti adulti di età maggiore di 18 anni sottoposti ad interventi di chirurgia generale e ortopedia della durata di minore di 150 minuti (56), allo scopo di stabilire il tempo necessario per raggiungere una TOF ratio di 0.9.
Èstata indotta e mantenuta una anestesia generale bilanciata senza alogenati e all’intubazione è stata somministrata una dose di rocuronio di 0.6 mg/kg con mantenimento del blocco neuromuscolare conservando una PTCs<10 verificata ogni 6 min.
Al termine dell’intervento è stato somministrato sugammadex a dosi comprese tra 0, 5 e 6, 0 mg/kg fino alla ricomparsa del T2 del TOF.
Il tempo medio di recupero del TOF ratio di 0.9 è stato di 6 min49 s nel gruppo che aveva ricevuto 0.5 mg/kg e di 1 min 22 s nel gruppo trattato con 6, 0 mg/kg, dimostrando cosi’che la dose efficace minima del sugammadex ècompresa tra 2.0 e 4.0 mg /kg.
Studi più recenti hanno dimostrato la buona tollerabilità e un rapido reversal nei confronti di rocuronio1, 2 mg pro-kilo e vecuronio 0, 1 mg prokilo a dosaggi di 16, 20 e 32 mg /kg (81), e altri autori (62)
Dimostrano come la dose appropriata sia di 15 mg /kg.
Gli autori non hanno osservato effetti collaterali di rilevanza clinica nè episodi di ricurarizzazione precoce.
Il reversal del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio è più veloce di quello che si ottiene con la neostigmina nei confronti del cis-atracurio (58), e permette di sfruttare le caratteristiche di rapido onset del rocuronio ovviando ai problemi relativi alla sua lunga durata d’azione, e scongiurando l’evenienza di blocco neuromuscolare residuo.
Da esperimenti condotti su modelli animali mediante registrazione dell’attività del muscolo genioglosso, risulta che l’eventuale somministrazione di sugammadex dopo un completo recupero dal blocco neuromuscolare, a differenza di ciò che accade se si somministra neostigmina, non peggiora la funzionalità e la pervietà delle vie aeree superiori (62).
Prospettive:
Il sugammadex è il primo di una nuova categoria di antagonisti del blocco neuromuscolare, definiti come Selective Relaxant Binding Agents (SRBA), che promettono una vera e proria rivoluzione anestesiologica.
La somministrazione di sugammadex a dosi di 16 mg /kg antagonizza il NMB nell’arco medio di 2, 5 min da essa e previene il verificarsi di episodi di blocco residuo o di ricurarizzazione(62), consentendo cosi un controllo ed una sicurezza di gran lunga maggiori nella gestione anastesiologica del paziente curarizzato con rocuronio.
Il blocco neuromuscolare viene così mantenuto per tutta la durata dell’intervento chirurgico, terminato il quale può essere completamente riconvertito, eliminando l’insorgenza di episodi di blocco residuo ed assicurando maggiore sicurezza in sala risvegli e una riduzione conseguente