I risultati degli studi pre-clinici in vitro hanno dimostrato che i polifenoli ed in particolare la classe dei flavonoidi e' efficace nel ridurre lo stress ossidativo attraverso l' interazione con diversi pathway dell' processo infiammatorio.Inoltre i risultati degli studi pre-clinici in vivo hanno dimostrato che i flavonoidi sono in grado di attenuare il processo neurodegenerativo ,di apportare un parziale ripristino delle funzioni fisiologiche ,di ridurre la formazione di aggregati di proteine ''misfolder'', e di aumentare l' espressione di fattori neutrofici .Tuttavia questi eccellenti risultati non trovano proseguo negli studi clinici.Tale insuccesso e' attribuito alla bassa biodisponibilita' dei flavonoidi e alla loro difficolta di attraversare la barriera emato encefalica ,oltre la quale dovrebbero esplicare le loro attivita'.(Gaucher G,Pouton Cw.(2008)). Nell’uomo, l’assenza di biodisponibilità dopo somministrazioni orali è stata verificata direttamente per alcune sostanze fenoliche, quali la crisina,la quercetina, la curcumina e il resveratrolo. Invece le catechine ,le epicatechine , gli isoflavonoidi, la genisteina mostrano biodisponibiltà orale anche se bassa.La presenza di ossidrili liberi nella struttura dei polifenoli, infatti, aumenta la rapida coniugazione epatica/intestinale mediante reazioni di coniugazione, causandone l’escrezione. Recentemente è stata studiata l’elevata stabilità metabolica e il trasporto intestinale di flavoni totalmente metossilati. E’ stato anche dimostrato che composti contenenti solo uno o due gruppi metossilici sono molto più stabili metabolicamente dei corrispondenti composti polimetossilati. Anche se alcuni di questi fenoli protetti sono presenti nelle piante, finora hanno attratto un modesto interesse come potenziali agenti chemopreventivi. Una ragione è la loro scarsa attività antiossidante che, in generale, è associata ai gruppi ossidrilici liberi. Ulteriori ricerche scientifiche hanno valutato la possibilita' di veicolare i flavonoidi in specifici carrier, ed primi risultati positivi sono arrivati dall' incorporazione dei flavonoidi in nanovettori polimerici.(Gaucher G,Pouton Cw(2008) )
CONCLUSIONI
Nella stesura della mia tesi ho riportato i risultati dei recenti studi pre-clinici condotti per valutare l'attivita' biologica delle varie classi dei Polifenoli sui processi biologici responsabili della genesi e dello sviluppo delle malattie ND . Per saggiare tali attivita' gli studi-pre-clinici sono stati condotti su modelli sperimentali che riproducevano le caratteristiche fisio-patologiche delle malattie ND. (Li, CY; Zugo, 2015).In particolare i test in vitro hanno valutato l' attivita' dei polifenoli su colture neuronali trattate con sostanze neurotossiche quali:l'acido 3-nitropropionico (3-NP) , la 1-metil-4- fenil-1 , 2 , 3 , 6 tetraidropiridina (MPTP) ,il cloruro d' alluminio AlCl3 e il perossido d' idrogeno
H2O2. I risultati di tali studi hanno dimostrato che i polifenoli ed in particolare la classe dei
flavonoidi e' efficace nel ridurre lo stress ossidativo in tali modelli sperimentali attraverso l' interazione con diversi pathway dell' processo infiammatorio .In particolare e' stato osservato che essi :inibiscono l' attivazione del JNK, del c-jun e della caspasi-3 ;modulano l' attivita' del PKC che porta all' attivazione del pathway anti-apoptotico (PI3K) / Akt-dipendente ; inibiscono l' attivita' della glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK -3).(Santa Cirmi ,Michele Navarra,2016); attivano l' Akt responsabile dell' inibizione di proteine pro-apoptiche in neuroni corticali, come: la chinasi 1 (ASK1) la Bad, la caspase-9 e la caspasi-3 ( Vauzour et al., 2007); interagiscono sugli enzimi secretasi che tagliano il precursore dell’amiloide spostando l’equilibrio verso il pathway non amiloidogenico coordinato dall’enzima alfa-secretasi;Inibiscono la lipoossigenasi, la ciclossigenasi, la monossigenasi, la xantinossidasi, la NADH-ossidasi, la fosfolipasi A2, alcune protein chinasi e
diversi fattori trascrizionali come NF-kB .(Taupin, P. 2009)Per confermare gli incoraggianti risultati ottenuti dai flavonoidi in questi studi ,gli stessi sono stati saggiati in vivo utilizzando modelli murini caratterizzati da degenerazione neuronale indotta da diverse sostanze neurotossiche e modelli murini transgenici per la proteina precursore dell'amiloide presenilina 1 APP / PS1 .I risultati di tali studi hanno dimostrato che i flavonoidi sono in grado di attenuare il processo neurodegenerativo ,di apportare un parziale ripristino delle funzioni fisiologiche ,di ridurre la formazione di aggregati(tangles) di proteine ''misfolder'',di ridurre la formazione e la deposizione di A e di aumentare l' espressione di fattori neutrofici (Khan, MB;Khan.2012). Inoltre nelle stesse cavie sono stati osservati miglioramenti della memoria ,del deficit di apprendimento e delle prestazioni nel labirinto acquatico di Morris. (Taupin, P. 2009). Ad oggi pero' questi eccellenti risultati non trovano proseguo negli studi clinici.Tale insuccesso e' attribuito alla bassa biodisponibilita' dei flavonoidi e alla loro difficolta di attraversare la barriera emato encefalica ,oltre la quale dovrebbero esplicare le loro attivita'. La risoluzione di questa problematica e' oggetto di studio di numerose attivita' di ricerca .Ad oggi si stanno valutando diverse strategie di somministrazione come l' incorporazione dei flavonoidi in nanovettori polimerici.Queste ricerche rapprentano la speranza di poter utilizzare l' enorme potenziale dei flavonoidi nella pratica clinica ed ottenere gli stessi risultati degli studi pre- clinici. (Gaucher G,Pouton Cw(2008))
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