STUDI CLINICI
Le ipotesi eziopatogenetiche attuali della IPF suggeriscono uno schema di risposte anormale di tipo fibrotico al danno epiteliale. L’Autotaxina (ATX) è il principale produttore di acido lisofofatidico extracellulare (LPA). Il farmaco GPLG196, un inibitore selettivo di questo enzima ATX, ha dimostrato di essere efficace come anti-fibrotico negli studi preclinici ed è stato testato in uno studio di fase I su soggetti sani (105). Questi dati di supporto hanno portato a uno studio di fase II controllato con placebo (NCT02738801), il quale ha mostrato sicurezza ed efficacia nel follow up breve (106). Due studi di fase III controllati con placebo ( ISABELA1 e ISABELA2) stanno attualmente reclutando pazienti per testare ulteriormente l’efficacia di questo approccio.
FATTORE DI CRESCITA DEL TESSUTO CONNETTIVO (CTGF)
Il fattore di crescita del tessuto connettivo (CTGF) noto anche come CCN2 è in grado di regolare in modo complesso molti processi cellulari. I principali effettori della via di transcrizione del gene CCN2 sono citochine come TGF- β e l’interferone-γ. Il CCN2 può mediare l’evoluzione dei disturbi patologici attraverso gli effetti pro-infiammatori e gravi deposizioni di collagene in vari organi (107) . CCN2 è stato proposto anche come possibile biomarcatore per l’IPF ( 108). L’efficacia e la sicurezza di FG-3019 (Pamrevlumab), un anticorpo monoclonale contro CTGF sono state valutate in uno studio di fase II (NCT01890265) (109). I risultati di questo studio controllato con placebo e i dati presentati alla conferenza European Respiratory Society nel 2017 suggeriscono che questo trattamento potrebbe ridurre il tasso di progressione della fibrosi polmonare nei pazienti con IPF (110).
PBI-4050 è un anticorpo monoclonale che ha dimostrato di ridurre CTGF e la deposizione di collagene in studi preclinici; uno studio di fase II ha valutato la sicurezza e la tollerabilità di 800 mg per die di PBI-4050 in pazienti adulti con IPF (111.)
COLLAGENE(V)
Il Collagene(V) è un tipo di collagene meno espresso nel polmone umano che assembla, configura le fibre di collagene, conferisce elasticità e collega il collagene stromale alla membrana basale (112). Nell’IPF il rimodellamento polmonare
porta all’esposizione al Collagene(V), con conseguente
attivazione dell’autoimmunità. L’immunoterapia con col(V) (IW001) in uno studio clinico di fase 1 ( NCT01199887) ha suggerito che col(V) è sicuro è ben tollerato dai pazienti con IPF
con autoanticorpi Collagene(V) positivi e sembra stabilizzare la
funzione polmonare (113).
PENTRAXINA 2 (PTX-2)
PTX-2 esercita le sue azioni inibendo la differenziazione dei monociti in macrofagi tramite comportamenti pro-infiammatori profibrotici. Uno studio (NCT01254409), in cieco randomizzato controllato con placebo è stato eseguito su volontari sani e soggetti con fibrosi polmonare con una singola dose endovenosa ascendente di PRM-151 ( PTX-2 recombinant Human) . Questo studio ha dato risultati positivi riguardanti la sicurezza e la tollerabilità di PRM-15129. I risultati di uno studio di fase II (NCT02550873) hanno mostrato un declino più lento della funzionalità polmonare nei pazienti con IPF trattati
con PTX-2 (recombinant Human) rispetto al gruppo placebo (114).
INTERLEUCHINE
Un altro nuovo approccio clinico che è stato adottato è quello di bloccare le interleuchine, IL-4 e IL-5. Uno studio clinico di fase II , progettato per determinare la sicurezza e l’efficacia di un anticorpo specifico, SAR 156597, mirato a bloccare queste due citochine specifiche porti segnali positivi, ha messo in evidenza sicurezza e tollerabilità dell’anticorpo ma risultati modesti sulla capacità funzionale polmonare (115).
CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI (MSC)
La terapia con cellule staminali è emersa come una potenziale nuova strategia negli ultimi anni per L’IPF. Lo studio AETHER ( NCT02013700) (116) è il primo studio clinico progettato per determinare i potenziali benefici delle MSC umane allogeniche IV (hMSC) estratte da giovani donatori maschi usati in pazienti con IPF. Questo studio di fase I ha supportato la sicurezza di una singola infusione di hMSC nei pazienti con IPF mostrando una riduzione degli eventi avversi e un miglioramento dei test delle funzioni polmonari. Uno studio in corso prospettico ( NCT02745184) ha lo scopo di valutare la sicurezza e l’efficacia delle cellule staminali polmonari autologhe isolate dai bronchi del paziente e iniettate attraverso la broncoscopia: i risultati di questo studio non sono stati ancora riportati.
Altri nuovi approcci terapeutici perseguiti includono l’utilizzo di antibiotici, affrontando il concetto di microbioma polmonare nella patogenesi dell’IPF (è in fase di sviluppo lo studio CleaUp-IPF). Nuove strategie con la farmacogenomica ( come l’uso di N-Acetilcisteina stratificata dai fenotipi MUC5β e TOLLIP), terapie a base di Relaxine (117), allungamento dei telomeri in sottogruppi di paizenti con talomeri accorciati e/o con TERT ( Telomerase reverse transcriptase/ componente catalitica della proteina stessa )/TERC (telomerase RNA componente/molecola di RNA) mutati (118) sono tra le strategie future per la medicina di precisione nei pazienti con IPF.
ATTENZIONE AI NUMERI NELLA BIBLIO
Si può ipotizzare che la gestione di IPF coinvolgerà probabilmente dei regimi di combinazione, come già è avvenuto in altre malattie croniche. Altre modalità di trattamento future includono il trattamento delle comorbilità, come la modulazione della vasculopatia, in quanto l’ipertensione arteriosa polmonare è un fattore prognosticamente sfavorevole. A questo proposito è stata dimostrata la sicurezza dell’inibitore della fosfodiesterasi, Sildenafil e degli antagonisti del doppio recettore dell’endotelina, Macitentan e Bosentan in pazienti con IPF, anche se il loro impiego è ancora condizionato. In pazienti con IPF che manifestano anche ipertensione polmonare, anche con la presenza minima o addirittura la mancanza dell’honeycombing è autorizzata la combinazione di terapia con
farmaci già esistenti con queste nuove sostanze. A questo proposito si spera che la sperimentazione clinica dell’associazione Nintedanib-Sildenafil possa fornire risultati positivi. Al momento non è possibile formulare alcuna raccomandazione in merito alla scelta del farmaco iniziale o della durata ottimale della terapia prima del cosiddetto passaggio perché non è noto per quanto tempo durano gli effetti terapeutici di Pirfenidone o Nintedanib. Mentre ci sono dati clinici preliminari che suggeriscono effetti a lungo termine di Pirfenidone fino a sette anni in un sottogruppo di pazienti , non esistono dati a lungo termine per Nintedanib, a causa della sua recente approvazione (2014 USA- 2015 Europa) (119). Inoltre sono necessari studi longitudinali su questa popolazione di pazienti per valutare la prognosi a distanza in particolare tenendo conto delle comorbidità (120).
CONCLUSIONI
Negli ultimi anni, la comprensione della fisiopatologia dell’IPF e delle sue potenziali terapie è evoluta in modo significativo, ma non vi è ancora alcuna soluzione concreta per fermare la progressione della patologia. Le terapie future dovrebbero mirare a stabilizzare l’IPF, migliorare i sintomi e migliorare la qualità della vita con l’obiettivo finale di ridurre il carico di malattia. L’obiettivo a lungo termine deve essere quello di scoprire nuove terapie per quanto meno rallentare il decorso e ovviare alle complicazioni e alle esacerbazioni acute della malattia stessa. Attualmente sono in corso diversi studi clinici che si concentrano su nuovi approcci terapeutici, sulla base dei meccanismi fisiopatogenetici di sviluppo e progressione della fibrosi polmonare. Diventa prioritario ottenere una diagnosi il più presto possibile al fine di ottenere l’accesso alle attuali opzioni terapeutiche nella fase precoce della malattia. Al di là delle opzioni terapeutiche un importante obiettivo è rappresentato dal miglioramento della sensibilità delle metodiche diagnostiche invasive come la SLB (surgical lung biopsy) e dallo sviluppo di procedure semi-invasive come TBB (transbronchial biopsy) insieme a nuove misure diagnostiche e una interpretazione più precisa della scansione HRCT (121) per poter affrontare un approccio terapeutico mirato nelle fasi iniziali di malattia.
Bibliografie:
1. _ Wakwaya Y, Brown KK Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Epidemiology, Diagnosis and
OutcomesAm J Med Sci.;357:359-369. 2019
2. _Harari S et al. Epidemiology of Idiopathic Pulmonary Fibrosis in Northern Italy. PLoS
One 2016;11(2):e0147072
3. _ Taskar VS Is Idiopatic fibrosis an enviromental disease? Proc Am Thorac Soc; 3: 293-8
2006.
4. _ Spira A, Beane J, Ahah V, Liu G, Schembri F, Yang X et al . Effects of cigarette smoke on
the human ariway epithelial cel transiptome. Proc Natl Acad Sci; 6:101:10143-8 2004
5. _Han MLK, Zhou Y, Murray S, Tayob N, Noth I, Lama Vnet al. Lung microbiome and
disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis: an analysis of the COMET study. Lancet . Respir Med; 2:548-56 2014.
6. _Wilson ECF et al. Treating idiopathic pulmonary fibrosis with the addition of co-
trimoxazole: an economic evaluetion alongside a randomised controlled trial. PharmacoEconomics 32;87-99 2014
7. _ Noth I et al. Genetic variants associated with idiopathic pulmonary fibrosis susceptibility
and mortality: a genome-wide association study. Lancet Respir Med; 1:309-317 2013.
8. _ Hunninghake GM et al. MUC5B promoter polymorphism and interstitial lung
abnormalities. N Engl J Med 368:2192-200 2013.
9. _ Quing-Quing Zhu et al. Association between the MUC5B promoter polymorphism
rs25705950 and Idiopathic Pulmonary Fibrosis; A meta-analysis and trial sequential analysis in Caucasian and Asian Population. Medicine Baltimore; 94 e1901 2015).
10. _ Egger G et al. Epigenetics in human disease and prospect for epigenetic therapy. Nature;
429 457-63. 2014
11. _ Yang IV et al. Relationship of DNA methylation and gene expression in idiopathic
pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med; 190 1263-72 2014.
12. _ Issa J. Aging and Epigenetic drift: a vicious cycle. J Clin Invest; 124 24-9 2014.
13. _ Fell CD et al. Clinical predictors of a diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J
Respir Crit Care Med; 181 832-7 2010.
14. _ Lopez-Otin C et al. The hallmarks of aging. Cell; 153 1194-217 2013.
15. _ Xu J et al. Use of senescence-accelerated mouse model in Bleomycin-induced lung injury
suggest that bone marrow- derived cells can alter the outcame of lung injury in aged mice. J Gerontol; 64 731-9 2009.
16. _ Huang Wt, Akhter H, Jiang C, MacEwen M, Ding Q, Antony V,et al. Plasminogenon
activator inhibitor 1, fibroblast apoptosis resistence and agin-related susceptibility to lung fibrosis. Ex Gerontol; 61:62-75 2015.
17. _ Betensley A et al. A systematic review of the role of dysfunctional wound healing in the
pathogenesis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Med; 26 6 2016.
18. _ Richeldi L et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: More question than answer? Lancet; 5
591-598 2017.
19. _ Coward WR et al. The pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. Ther Adv Respir
Dis; 4 367-88 2010.
20. _ Walters PJ et al. Pathogenesis of idopathic pulmonary fibrosis. Annu Rev Pathol Mech
Dis; 9 157-79 2014.
21. _ Hinz B. Mechanical aspects of lung fibrosis. Proc Am Thorac So; 9 137-47 2012. 22. _Kotsianidis I et al. Global impairment of CD4+CD25+FOXP3+regulatory T cells in
idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med; 179 1121-30 2009.
23. _ Zolak JS et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Immunol Allergy Clin N Am; 32 473-85
24. _ Raghu G et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis:
evidence-based guidelines for diagnosis and management Am J Respir Crit Care Med; 183 788-824 2011.
25. _ Richeldi L et al. Efficacy and safety of Nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis . N
Engl J Med; 370 2071-82 2014.
26. _ Dhooria S et al. Diagnostic yeld and safety of Cryoprobe Transbronchial lung biopsy in
diffuse Parenchymal lung diseases: systematic review and meta-analysis. Respir Care; 61 700-12 2016.
27. _ Ryerson CJ et al. A standardized diagnostic ontology for fibrotic interstitial lug disease:
an international working group prospective. Am J Respir Crit Care Med ; 197 1366-1367 2018
28. _ Lynch DA et al. Diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis: a Fleischner
society white paper. Lancet Respir Med; 6 138- 153 2018.
29. _ Kreuter M et al. Palliative care in interstitial lung diseas: living well. Lancet Respir Med;
5968-980 2017.
30. _ Garibaldi BT et al. Symptom-based managemnt of the idiopathic interstitial pneumonia.
Respirology; 21 1357-1365 2016.
31. _ Van Manen MJ et al. Optimazing quality of life in patients with idiopathic pulmonary
fibrosis. Ther Adv Respir Dis; 11 157-169 2017.
32. _ Toninelli R et al. Effectiveness of pulmonary rehabilitation in patients with interstitial
lung disease of different etiology: a multicenter prospective study. BMC Pulm Med; 17 130 2017
33. _ Bell EC et al. Oxygen therapy for interstitial lung disease: a systematic review. Eur
Respir Rev; 26 2017.
34. _ Allen S et al. Low dose diamorphine reduces breathlessness without causing a fall in
oxygen saturation in elderly patients with end-stage idiopathic pulmonary fibrosis. Palliat Med; 19 128-30 2005
35. _ Simon ST et al. Benzodiazepines for the relief of breathlessness in advanced malignant
and non-malignant diseases in adults. Cochrane Database Syst Rev; 10:CD007354 2016.
36. _ Nishiyama O et al. Physical activity in daily life in patients with idiopathic pulmonary
fibrosis. Respir Investig; 56 57-63 2018.
37. _ Kreuter M et al. Impact of comorbidities on mortality in patients with idiopathic
pulmonary fibrosis. PloS One; 11:E0151425 2016.
38. _ Van Manen MJ et al. Cough in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev; 25 278-86
2016
39. _Kohberg C et al. Opioids: an unexplored option for treatment of dyspnea in IPF. Eur Clin
Respir J; 3 30629 2016.
40. _ Horton MR et al. Thalidomide for treatment of cough in idiopathic pulmonary fibrosis: a
randomized trial. Ann Intern Med; 157 398-406 2012.
41. _ Birring SS et al A novel formulation of inhaled sodium cromoglicate (PA101) in
idiopathic pulmonary fibrosis and chronic cough: a randomised, double-blind proof-of- concept, phase 2 trial.Birring SS et al 1. Lancet Respir Med; 5 806-815 2017.
42. _ Izumi S et al. Prednisone, Azathioprine and N-acetylcisteine for pulmonary fibrosis. N
Engl J Med; 367 870 2012.
43. _ Iyer SN etal. Dietary intake of pirfenidone ameliorates blemocyn-induced lung fibrosis in
hamsters. J Lab Clin Med; 125 779-85 1995.
44. _ Kakugawa T et al. Pirfenidone attenuates expression of HSP47 in murine bleomycin-
induced pulmonary . Eur Respir J; 24 57-65 2004.
45. _ Liu H et al. Pirfenidone inhibits lung fibrosis through L-arginine arginase pathway. Am J
46. _ Seifirad S et al. Effect of pirfenidone on pulmonary fibrosis due to paraquat poisoning
rats. Clin Toxicol; 50 754-8 2012.
47. _ Watanabe S et al. Inhibiton of fibrosi and infiammation by triple therapy with pirfenidone
, edaravone and erythropoietin in rabbit with drug-induced lung injury: comparison of Ct imagin and pathological findings. Exp Ther Med; 6 1096-1100 2013.
48. _Conte E et al. Effect of pirfenidone on proliferation, TGF-β-induced myofibroblast
differentiation and fibrogenic activity of primary human lung fibroblast. Eur J Pharm Sci; 58 13-9 2014.
49. _Walter RF et al. Cell viability of fibroblast to pirfenidone and sirolimums: a future concept
for drug eluting stents. Int J Pharm; 466 38-43 2014.
50. _ Inomata M et al. Pirfenidone inhibits fibrocyte accumulation in the lungs in bleomycin-
induced murine pulmonary fibrosis . Respir Res; 8 15-16 2014.
51. _ Bauer Y et al. A novel genomic signature with translational significance for human
idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol; 52 217-31 2015.
52. _Xie Y et al. Upregulation of RGS2: a new mechanism for pirfenidone amelioration of
pulmonary fibrosis. Respir Res; 17 103 2016.
53. _ Yu W et al. Effects and mechanisms of pirfenidone ,prednisone and acetilcysteine on
pulmonary fibrosis in rat idiopathic pulmonary fibrosis models. Pharm Biol; 55 450-455 2017.
54. _ Kurita Yet al. Pirfenidone inhibits myofibroblast differentiation and lung fibrosis
development during insufficent mitophagy. Respir Res; 18 114 2017.
55. _ Pourgholamhossein F et al. Pirfenidone protects against paraquat-induced lung injury
and fibrosis in mice by modulation of inflammation, oxidative stress, and gene expression. Food Chem Toxicol; 112 39-46 2018
56. _ Rasooli R et al. A combination therapy with pirfenidone plus prednisolone ameliorates
paraquat-induced pulmonary fibrosis. Inflammation; 41 134-142 2018.
57. _ Ref Noble PW et al. Pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of pooled
data from three multinational phase 3 trials. Eur Respir J; 47 243-53 2016
58. _ Costabel U et al. An opel label study of the long-term safety of pirfenidone in patients with
idiopathic pulmonary fibrosis (RECAP). Respiration; 94 408-415 2017.
59. _ Noble PW et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY):
two randomised trials. Lancet; 377 1760-9 2011.
60. _ Chaudhary Ni, Roth GJ,Hilberg F et al. Inhibition of PDGF, VEGF e FGF signalling
attenuates fibrosis. Eur Respir J; 29 976-85 2007.
61. _ Ackermann M et al. Effects of nintedanib on the microvascular architecture in a lung
fibrosis model. Angiogenesis;20 359-372 2017.
62. _Rangarajan S et al. Novel mechanisms for the antifibrotic action of nintedanib . Am J
Respir Cell MolBiol; 54 51-9 2016.
63. _ Lancaster L et al. Safety and survival data in patients with idiopathic pulmonary fibrosis
treated with nintedanib: pooled data from six clinical trials. BMJ Open Respir Res; 6 e 000397 2019.
64. _Flahery et al. Stability or improvement in forced vital capacity with nintedanib in patients
with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J; 53 pii 1702593 2018.
65. _ Crestani B et al. Long-term safety and tolerability of nintedanib in patients with
idiopathic pulmonary fibrosis: results from the open-label extension study, INPULSIS-ON. Lancet Repsir Med; 7 60-68 2019.
66. _ Richeldi L et al; Outcomes following decline in forced vital capacity in patients with
idiopathic pulmonary fibrosis: Results from the INPULSIS and NPULSIS-ON trials of nintedanib. Respir Med; 156 20-25 2019
67. _ Li LF, Kao KC, Liu Yyet al. Nintedanib reduces ventilation-augmented bleomycin-induced
epithelial-mesenchymal transition and lung fibrosis through suppression of the Src pathway. J Cell Mol Med; 21 2937-2949 2017.
68. _ Mariano E. Mazzei et al. Therapeutic Advances in Respiratory Disease. Review Ther Adv
Respir Dis; 9 121-9 2015.
69. _ Porte J et al. Assessment of the effect of potential antifibrotic compounds on total and
AalfaVβ6 integrine-mediated TGF-β activation. Pharmacol Res Perspect; 2 e00030 2014
70. _ Staab-Weijnitz CA et al. FK506-Binding Protein 10, a potential novel drug target for
idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med; 192 455-67 2015.
71. _Lehtonen ST et al. Pirfenidone and Nintedanib modulate properties of fibroblasts and
myofibroblasts in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res; 17-14 2016.
72. _ Knuppel Let al. A novel antifibrotic mechanism of nitnedanib and pirfenidone : inhibition
of collagen fibrill assembly. Am J Respir Cell Mol Biol; 57 77-90 2017.
73. _ Vancheri C et al. Nintedanib with add-on Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis.
Results of the INJOURNEY trial. Am J Respir Crit Care Med; 197 356-363 2018.
74. _ Kevin R. et al. Safety of Nintedanib added to Pirfenidone treatment for idiopathic
pulmonary fibrosis. Eur Respir J; 53 pii 1850230 2018.
75. _ Azuma A et al. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with
idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med; 171 1040-7 2005.
76. _ Lettieri CJ et al. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertensions in
advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest; 129 746-52 2006.
77. _ Schiza S et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and sleep disorders: no longer stranger in
the night. Eur Respir Rev; 24 327-39 2015.
78. _ Harari S et al. Pulmonary hypertension in parenchymal lung diseases: any future for new
therapies?. Chest; 153 217-223 2017.
79. _ Suzuki A et al. The clinical impact of major comorbidities on idiopathic pulmonary
fibrosis. Respir Investig; 55 94-103 2017.
80. _ Lee JS et al. Gastroesophageal reflux therapy is associated with longer survival in
patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Care Med; 184 1390-4 2011.
81. _ Kreuter M et al. Antiacid therapy and disease outcames in idiopathic pulmonary fibrosis:
a pooled analysis. Lancet Respir Med; 4 381-9 2016.
82. _ Johannson KA et al. Antiacid therapy in idopathic pulmonary fibrosis : more question
than answer?. Lancet Respir Med; 5 591-598 2017.
83. _ Raghu G et al. New antifibrotic treatments indicated for idiopathic pulmonary fibrosis
offer hopes and raises questions. Am J Respir crit Care Med; 191 252-4 2015.
84. _Costabel U et al. Antiacid therapy in idiopathic Pulmonary fibrosis: insights from the
INPULSIS trials. Respir Res; 19 167 2018.
85. _ Zisman et al. A controlled trial sildenafil in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. N
Engl J Med; 363 620-8 2010.
86. _ Kolb M et al. Nintedanib plus Sildenafil in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N
Engl J Med; 379 1722-1731 2018.
87. _ Nici L et al. On pulmonary rehabilitation and the flight of the bumblebee: tha ATS/ERS
Statement on Pulmonary Rehabilitation. Eur Respir J; 28 461-2 2006.
88. _ Baratt SL et al. Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF): AN OVERVIEW. J Clin Med; 7 pii
E201 2018
89. _ Annual Data Report of the US Organ and Transplantation Network (OPTN) and the
Scientific Registry of Transplantation Recipients (SRTR). Introduction.Am J Transplant; 1 8-10 2013.
90. _ Cheng L et al. Short and long-term effects of pulmonary rehabilitation for idiopathic
pulmonary fibrosis : a systematic review and meta-analysis. Clin Rehabil; 32 1299-1307 2018.
91. _Fontoura FF et al. Pulmonary rehabilitation in patients with advanced idiopathic
pulmonary fibrosis referred for lung transplantation. J Cardiopulm Rehabil Prev; 38 131- 134 2018.
92. _ Holland AE et al. Be honest and help me prepare for the future: what people with
interstitial lung disease want from education in pulmonary rehabilitation. Chron Respir Dis; 12 93-101 2015.
93. _ Ryerson CJ et al. Pulmonary rehabilitation improves long-term outcames in interstitial
lung disease: a prospective cohort study. Respir Med; 108 203-10 2014.
94. _ Bajwah S et al. Palliative care for patients with advanced fibrotic lung disease: a
randomised controlled phase II and feasibility trial of a community case conference intervention. Thorax; 70 830-9 2015
95. _ Sciriha A et al. Pulmonary rehabilitation in patients with interstitial lung disease: the
effects of a 12- week programme. Respir Med146 49-56 2019.
96. _ Glanville AR et al. Indications, patient selection and timing of referral for lung
transplantation. Eur Respir J; 22 845-52 2003.
97. _ Weill D et al. A consensus document for the selection of lung transplant candidates :
2014- an updated from the Pulmonary Transplantation Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant; 34 1-15 2015.
98. _ Kilic A et al. Lung transplantation in patients 70 years old or older: have outcames
changed after implementation of the lung allocation score?. J Thorac Cardiovasc Surg; 144 1133-8 2012.
99. _ Paik HC et al. The fate of patients on the waiting list for lung transplantation in Korea.
Transplant Proc; 44 865-9 2012
100._ The International Society for Heart and Lung Transplantation. International Thoracic
Organ Transplant (TTX) Registry data and slides: adult lung transplantation slideset; 38 1056-1066 2018.
101._ Salamo O et al. White donor ì, younger donor and double lung transplant are associated
with better survival in sarcoidosis patients. Sci Rep; 8 6968 2018.
102._ Bleisch B et al. Health-related quality of life and stress-related post-transplant