RAAS genų polimorfizmo įtaka ŪIŠS etiopatogenezei

Renino, angiotenzino ir aldosterono sistema (RAAS) yra sudėtinga fer-mentų sistema, turinti didelę įtaką hemodinaminiam žmogaus organizmo stabilumo palaikymui, arterinio kraujospūdžio dydžiui, vandens ir elektro-litų pusiausvyrai [247]. RAAS aktyvumo pokyčiai lemia daugelio širdies ir kraujagyslių ligų [163], įskaitant MI [71], arterinės hipertenzijos [70], kardiomiopatijų [79], prieširdžių virpėjimo [270], ŠN [275] etiopatogenezę. Daugeliu klinikinių tyrimų nustatyta RAAS aktyvumo slopinimo vaistais nauda arterinės hipertenzijos, ūminio MI, ūminio ir lėtinio ŠN, insulto arba diabetinės neuropatijos baigčiai. Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) ir angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB) yra vieni dažniausių vaistų vartojamų klinikinėje praktikoje, gydant širdies ir kraujagyslių ligomis sergančius pacientus [2].

RAAS buvo atrasta daugiau nei prieš šimtmetį (1898 m.). Tigerstedtas ir Bergmanas pirmą kartą pademonstravo, kaip veikia triušių inkstų žievinės dalies ekstraktas, suleistas kitam triušiui [264]. RAAS veikimo mechanizmo principai pateikiami 2.4.1.1 pav.

AKF – angiotenziną konvertuojantis fermentas; AT1 – angiotenzino II 1 tipo receptorius; AT2 – angiotenzino II 2 tipo receptorius.

2.4.1.1 pav. Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos veikimo

mechanizmas (Wassmann ir kt., 2004)

RAAS hormoninė grandinė prasideda nuo renino biosintezės inkstų aferentinių arteriolių pakamuolinėse ląstelėse. Jis yra sintetinamas kaip prohormonas (neaktyvi forma), kuris vėliau virsta aktyviu, ir yra išskiriamas į sisteminę kraujotaką. Be to, yra duomenų, kad yra ir alternatyvus renino gamybos būdas – jis gaminasi inkstų audiniuose, iš kurių išskiria kaip prohormonas. Biologinis jo veikimas iki šiol dar nėra visiškai aiškus [17]. Reninas iš inkstų aferentinių arteriolių pakamuolinių ląstelių išsiskiria su-mažėjus Na⁺ koncentracijai kraujyje (sumažėjus osmosiškumui), sumažėjus kraujospūdžiui (veikiant per baroreceptorius), stimuliuojant simpatinei adre-nerginei sistemai (per beta-1 receptorius) ir atsiradus grįžtamajam angioten-zino II atsakui pakamuolinėms ląstelėms. Reninas nedideliais kiekiais išsi-skiria iš kitų audinių, pvz., smegenų, kiaušidžių, antinksčių, riebalinio

nio, miokardo. Kokie veiksniai lemia ir reguliuoja šio renino sintezę, nėra aišku. Reninas turi didelę įtaką RAAS sistemos veikimui, nes jis paverčia angiotenzinogeną, didelės molekulinės masės baltymą, biologiškai inertišku angiotenzinu I [17].

Angiotenzinogenas – α-globulinų frakcijos baltymas, sudarytas iš 452 aminorūgščių, sintetinamas kepenyse. Tačiau angiotenzinogeno mRNR raiš-ka taip pat gali būti nustatoma ir kituose audiniuose – inkstų, smegenų, širdies, kraujagyslių, antinksčių, placentos, kiaušidžių [191]. Angiotenzino-geno sintezę aktyvina gliukokortikoidai, estrogenai, skydliaukės hormonai ir angiotenzino II kiekis.

Angiotenzinas I, veikiamas angiotenzino konvertuojančio fermento (AKF, arba dipeptidilkarboksipeptidazės), virsta angiotenzinu II. Plaučių, kepenų ir kitų organų kraujagyslių endotelio paviršiuje yra AKF, kuris paga-mina angiotenziną II – aktyvų polipeptidą. Be to, AKF skaldo bradikininą, kalidiną, kurie fiziologiškai veikia kaip vazodilatatoriai. Taigi AKF poveikis lemia padidėjusią vazokonstrikciją ir sumažėjusią vazodilataciją.

Angiotenzinas II jungiasi su savo receptoriais, kurių daug yra antinksčių žievės kamuolinės srities ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių membra-nose. Iki šiol nustatytos 4 angiotenzino receptorių rūšys [17]. Per pirmojo tipo angiotenzino (AT1) receptorius angiotenzinas II sukelia daugelį gerai žinomų fiziologinių ir patofiziologinių reakcijų:

a) didina kraujospūdį, sukelia arteriolių kontrakciją;

b) sukelia ryškią aferentinių ir eferentinių arteriolių vazokonstrikciją, todėl mažina inkstų kraujotaką;

c) didina antidiurezinio hormono išsiskyrimą ir troškulio pojūtį; d) aktyvina aldosterono sintezę;

e) slopina renino išsiskyrimą iš pakamuolinių ląstelių.

Antrojo tipo angiotenzino (AT2) receptorių daugiausia būna vaisiaus audiniuose, ir labai jų skaičius sumažėja po gimimo. Suaugusio žmogaus organizme AT2 daugėja, vykstant patologiniam procesui [290]. Šių recepto-rių raiška žmogaus organizme maža, tačiau AT2 receptoriai gali turėti įtakos sisteminei vazodilatacijai, antiproliferaciniam veikimui, apoptozės slopini-mui kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse, miocitų hipertrofijai ir remodelia-vimuisi [33, 254]. Inkstų audinių AT2 stimuliacija gali didinti Na+ reabsorb-ciją proksimaliuosiuose inkstų kanalėliuose ir skatinti prostaglandino E2 virtimą E2α. Manoma, kad AT4 receptoriai gali lemti plazminogeno akty-viklio inhibitoriaus išsiskyrimą, o AT3 receptorių veikimas nėra žinomas [258].

Veikiant endopeptidazėms ir atskylant aminorūgštims nuo angioten-zino II N-terminalinio galo, susidaro angiotenzinas III ir angiotenzinas IV.

Daugiausia šie hormonai gaminami inkstų ir smegenų audiniuose, todėl šiek tiek gali turėti įtakos kraujospūdžio reguliavimui [223].

Aldosteronas – dar viena svarbi RAAS sudedamoji dalis – steroidinis hormonas, kurį išskiria antinksčių žievės pakamuolinės srities ląstelės, kai osmosinis kraujo slėgis sumažėja (būna maža Na+ koncentracija). Per AT1 receptorius angiotenzinas II taip pat turi įtaką aldosterono sintezei. Aldoste-ronas – vienas pagrindinių fermentų, reguliuojančių K⁺ ir Na⁺ pusiausvyrą bei užląstelinio skysčio tūrį. Aldosterono antinksčių žievės pakamuolinės srities ląstelės nekaupia, todėl jo sekrecijos aktyvumas atitinka sintezės aktyvumą [256].

Pagrindiniai RAAS poveikiai yra sisteminė vazokonstrikcija, Na+ ir vandens susilaikymas, arterinio kraujospūdžio bei miokardo kontraktiliš-kumo didinimas. Visi kartu lemia cirkuliuojančio kraujo tūrio padidėjimą. Vis daugiau dėmesio skiriama ne tik cirkuliuojančių kraujyje RAAS ele-mentų veikimui (t. y. endokrininei šios sistemos funkcijai), bet ir vietinei (audinių) reakcijai (autokrininei / parakrininei RAAS hormoninei funkcijai), jei tam tikruose audiniuose išskiriantys RAAS profermentai / fermentai veikia vietiškai ir sukelia vietinę audinių reakciją. Šių hormonų veikimo mechanizmai dar nėra visiškai aiškūs [209, 278]. Įprastomis fiziologinėmis sąlygomis ši RAAS audinių sistema yra atsakinga už ląstelinės pusiausvyros valdymą, t. y. ląstelių augimą ir irimą, organizmui adaptuojantis prie naujų patofioziologinių sąlygų (pavyzdžiui, vykstant struktūriniams ir funkciniams kardiomiocitų pokyčiams). Veikiant audinių RAAS elementams, gali kisti barjerinė endotelio funkcija, sutrikti vazodilatacijos ir vazokonstrikcijos pusiausvyra. Patologiška RAAS aktyvacija skatina miocitų hipertrofiją, ly-giųjų raumenų ir fibroblastų proliferaciją; angiotenzinas II gali turėti inotro-pinį efektą (bent jau prieširdžiams) [209].

Aterosklerozės procese RAAS dalyvauja angiotenzinui II didinant oksi-dacinį stresą. Jis yra vienas pradinių veiksnių, sukeliančių kraujagyslių en-dotelio disfunkciją, nulemiančią enen-dotelio ląstelių apoptozę ir lipoproteinų peroksidaciją [57, 209]. Angiotenzinas II taip pat didina endotelio adhezijos molekulių, chemotaksinių ir prouždegiminių citokinų kiekį, skatina krau-jagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją bei migraciją, sukelia fibrozę ir užląstelinės matricos gamybą [213]. Yra duomenų, kad angiotenzinas II tam tikromis sąlygomis gali lemti ir ūminį aterosklerozinės plokštelės plyšimą, hipertrombozinę būklę [4, 238].

Apibendrinant, įvykus ūminiam MI, iškart yra aktyvinama RAAS. Įprastomis sąlygomis RAAS aktyvinimas yra kompensacinė reakcija, pade-danti organizmui prisitaikyti prie naujų sąlygų, įvykus MI, blogėjant kont-raktilinei KS funkcijai, siekiant palaikyti normalų kraujospūdį ir sisteminę perfuziją. Tačiau ilgalaikis RAAS aktyvinimas siejamas su nepalankia ligos

prognoze [116]. Angiotenzinas II, veikdamas inotropiškai ir gerindamas kontraktiliškumą, kartu padidina miokardo deguonies poreikį, sukelia vaini-kinių arterijų spazmą. Užsitęsus šiai būklei, didėja deguonies pusiausvyros sutrikimas ir miokardo išemija po įvykusio MI. Angiotenzinas II taip pat turi tiesioginį toksinį poveikį ląstelėms ir skatina miocitų hipertrofiją, krau-jagyslių lygiųjų raumenų ląstelių bei fibroblastų augimą, kolageno sintezę. Visi šie veiksniai sukelia laipsnišką KS funkcijos blogėjimą, persirgus MI, ir lemia KS struktūrinio persitvarkymo (remodeliavimosi) progresavimą.

2.4.2. AKF I/D, AGT M235T, ATR1 A1166C ir ATR2 A1675G genų polimorfizmas

AKF genas nustatomas 17 chromosomoje (17q22–q24) [170]. Nustatyta

per 100 šio geno polimorfizmo variantų įvairiose geno srityse, bet dažniau-sias ir geriausiai ištirtas yra AKF I/D polimorfizmas (NCBI VNP identifi-kacijos Nr. rs4340), nustatomas 287 porų padėtyje (2.4.2.1 pav). Dėl AKF

I/D 16 introne įvykusios mutacijos susidaro du aleliniai variantai: 287 bp

sekos neturintis alelis (D) ir šį DNR fragmentą turintis alelis (I). DD geno-tipą turintiems žmonėms būdinga daug didesnė AKF raiška audiniuose ir padidėjusi šio fermento serumo koncentracija nei II genotipą turintiems asmenims [225, 267].

2.4.2.1 pav. AKF I/D polimorfizmo scheminis pavaizdavimas

Angiotenzinogeno (AGT) genas nustatomas 1q42–q43 chromosomoje [128]. Žinomi keli AGT polimorfizmai: M235T ir T174M, nustatomi koduo-jančiame regione, bei G (–6) A and A (–20) C, nustatomi promotoriaus regione. Vienas dažniausiai tiriamų polimorfizmų – DNR grandinės nukleo-tidų pasikeitimas 235 bazių porų padėtyje, lemiantis aminorūgščių pasikei-timą – metioninas virsta treoninu (M235T) (NCBI VNP identifikavimo nr. rs699) (2.4.2.2 pav.). T alelis yra siejamas su didesniu geno transkripciniu aktyvumu [114] ir padidėjusia AGT serumo koncentracija [252].

2.4.2.2 pav. AGT M235T polimorfizmo scheminis pavaizdavimas Pirmo tipo angiotenzino receptorių (ATR1) genas yra nustatomas 3q21–3q25 chromosomoje ir susideda iš 5 egzonų ir 4 intronų. Žinoma apie 20 šio geno polimorfizmų. ATR1 A1166C polimorfizmas yra labiausiai ištirtas (NCBI VNP identifikavimo nr. rs5186) ir siejamas su širdies ir kraujagyslių ligomis (2.4.2.3 pav). Adenino (A) bazės pasikeitimas su citozinu (C) 1166 bazių porų padėtyje didina geno transkripcinį aktyvumą ir lemia didesnę AT1 receptorių raišką [266].

2.4.2.3 pav. ATR1 A1166C polimorfizmo scheminis pavaizdavimas AT2 receptoriai gana neseniai atrasti – tik praeitame dešimtmetyje. Jų veikimo mechanizmai nėra visiškai aiškūs. Manoma, kad skirtingai nuo AT1 receptorių, AT2 būdingas priešingas poveikis – šių receptorių stimulia-vimas skatina vazodilataciją, azoto oksido išsiskyrimą ir turi teigiamą naudą širdies ir kraujagyslių patogeneziniams mechanizmams [168]. AT2 recepto-riaus genas (ATR2) nustatomas X chromosomoje (Xq22-q23) [18]. Iki šiol nustatytas ir daugiausia tirtas ATR2 A1675G polimorfizmas (NCBI VNP identifikavimo Nr. rs186) (2.4.2.4 pav). Šis polimorfizmas dar aprašomas li-teratūroje kaip ATR2 A1332G polimorfizmas (rs 1403543; vertinant nuo pradinio (startinio) kodono 3 egzone). Vienų autorių duomenimis, G alelis turi didesnį transkripcinį aktyvumą ir didesnę reikšmę AT2 receptorių raiš-kai [287]. Kiti autoriai nurodo, kad A alelis yra aktyvesnis [103, 246].

RAAS genų polimorfizmai, galintys turėti didžiausią įtaką širdies ir krau-jagyslių ligų patogenezei, pateikiami 2.3.1.1 lentelėje.

2.4.2.4 pav. ATR2 A1675G polimorfizmo scheminis pavaizdavimas 2.4.3. RAAS genų polimorfizmas ir ŪIŠS

Atlikta gana daug eksperimentinių ir klinikinių tyrimų, aiškinantis, kaip

AKF I/D lemia susirgimą širdies ir kraujagyslių ligomis. Atliktų tyrimų

duo-menys gana prieštaringi. Manoma, kad AKF I/D geno DD genotipas gali lemti didesnį sergamumą MI, IŠL, idiopatine dilatacine ar hipertrofine kar-diomiopatija [84]. Be to, DD genotipas gali turėti įtaką miego arterijų inti-mos aterosklerozinių pokyčių progresavimui, didinti vainikinių arterijų res-tenozės riziką po stentavimo, turėti reikšmės aterosklerozinės plokštelės ne-stabilumui, lemti mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio apykaitą bei kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją.

Apžvelgiant tyrimus, kur buvo tiriama AKF I/D polimorfizmo įtaka ŪIŠS atsirasti, nustatytos sąsajos tarp DD genotipo ir ūminio MI [71, 94, 174, 175], nors yra prieštaringų rezultatų [229]. Atliktos metaanalizės patei-kia irgi panašius duomenis. Vienoje metaanalizėje nurodoma, kad D alelio vertė, lemiant susirgimą MI, labai abejotina [3]. Kitoje metaanalizėje api-bendrinama, kad D alelis gali padidinti galimybę susirgti ūminiu MI [299]. Dar vienoje metaanalizėje analizuota, ar DD genotipas turi reikšmės vainiki-nių arterijų angiografijos ir stentavimo rezultatams, tačiau statistiškai reikš-mingų sąsajų tarp AKF I/D polimorfizmo ir PTVAA rezultatų nenustatyta [139]. Visose metaanalizėse autoriai atkreipia dėmesį, kad tikslių išvadų ne-galima pateikti – tyrimų metu taikyta skirtinga tyrimo metodika, nevienodos tiriamųjų populiacijos (pagal rasę, vietovę, lytį), skirtinga tyrimo struktūra. Naujausiais tyrimais nustatytos sąsajos tarp AKFI/D D alelio ir sutrikusios KS funkcijos, persirgus MI [206]. Pacientams, kuriems nustatoma blogesnė KS sistolinė funkcija, kraujo serume nustatytas didesnis AKF kiekis nei tiems, kurių KS išstūmio frakcija daugiau nei 50 proc. Įdomu, kad didesnė AKF koncentracija bei DD genotipo dažnis nustatomas ne tik MI sergan-tiems pacientams, bet ir jų pirmosios eilės giminaičiams. Vadinasi, MI ser-gančių žmonių artimieji turi taip pat didelę riziką susirgti šia liga [217].

Hamelino tyrimo duomenimis, DD genotipas ypač didelės reikšmės turi

su-sirgti MI jauno amžiaus (jaunesnių nei 30 m.) vyrams, palyginti su kitomis amžiaus grupėmis ir sveikais vyrais [94]. Dar kitų autorių duomenimis, AKF

I/D polimorfizmas nedidina rizikos susirgti MI, bet daugiau reikšmės turi

KS remodeliavimuisi, persirgus MI, atsirasti. Be to, genotipo variantas gali 44

turėti įtakos kai kurių vartojamų vaistų veiksmingumui, pavyzdžiui, turin-tiems DD genotipą asmenims yra nustatomas geresnis beta adrenoblokatorių poveikis [172].

Kai kurių tyrimų duomenys rodo, kad AGT M235T polimorfizmas gali turėti įtakos IŠL, arterinės hipertenzijos [84], prieširdžių virpėjimo, hipetro-finės kardiomiopatijos patogenezei [270], taip pat yra siejamas su atero-sklerozės išplitimu vainikinėse arterijose [85]. Labiausiai atkreiptinas dėme-sys į skirtingą šio geno genotipų dažnių skirstinį skirtingos rasės žmonėms. Azijiečiams ir juodaodžiams dažniau nustatomas TT genotipas (iki 47–50 proc.), palyginti su kaukaziečiais, kurių TT genotipo dažnis sudaro apie 20 proc. [146]. Juodaodžiams T alelis nustatomas apie 77 proc., azijiečiams – apie 78 proc., o kaukaziečiams – apie 42 proc.

Kaip rašyta anksčiau, T alelis turi didesnį funkcinį aktyvumą ir lemia didesnę angiotenzinogeno koncentraciją kraujo serume [243]. Apžvelgiant literatūros duomenis, matyti, kad AGT M235T T alelis dažniau gali įtakoti susirgimą arterine hipertenzija. Tam tikrų tyrimų duomenimis, turintiems T alelį žmonėms šansų santykis susirgti arterine hipertenzija yra 1,2-1,3 [188, 243, 276]. Kai kurie autoriai aprašo T alelio sąsajas su IŠL, daugiau mo-terims. Tai aiškinama galimu estrogenų poveikiu, kuris fiziologiškai nule-mia angiotenzinogeno kiekį [138].

AGTM235T įtaka ŪIŠS atsirasti nėra aiški. Slovėnų populiacijoje buvo

nustatyta T alelio įtaka susirgti MI –T alelį turintiems asmenims MI tikimy-bė padidėjo net 2 kartus, palyginti su kontroline grupe [211]. Goldenbergas su bendraautoriais nustatė, kad T alelis gali didinti pakartotinių išeminių įvykių tikimybę juodaodžiams, kurie jau sirgo MI [85]. Mehri su bendra-autoriais nustatė, kad TT genotipas didina MI riziką 1,9 karto, kartu didėja ir vainikinių arterijų stenozių laipsnis bei išplitimas [174]. Sekuri su bendra-autoriais teigia, kad ne T alelis, o M alelis yra dažniau nustatomas jauniems, sergantiems IŠL žmonėms [241]. Panašius duomenis publikavo ir

Fernán-dez-Arcásas su bendraautoriais – AGTM235T M alelis buvo nustatytas kaip

MI rizikos veiksnys [65].

ATR1 A1166C genotipų dažnis taip pat labai skiriasi tarp skirtingų

populiacijų žmonių. Pavyzdžiui, kaukaziečiams CC genotipas nustatomas 7,7 proc., o azijiečiams – tik 1,1 proc.; AC genotipas – 42,1 proc. kauka-ziečių ir 16,2 proc. azijiečių populiacijos (atitinkamai, C alelio dažnis 28,8 proc. ir 9,2 proc.) [252]. ATR1 A1166C turi reikšmės angiospazminei angi-nai, KS hipertrofijai, hipertrofinei kardiomiopatijai atsirasti [280]. C alelis gali didinti MI riziką [174, 175], ypač ji padidėja, jei pacientai yra ir AKF

I/D geno D alelio turėtojai [266]. ATR1 A1166C C alelis kartu su AKF I/D D

aleliu ir AGT M235T T aleliu didina ne tik MI tikimybę, bet ir kitų IŠL lemiamų baigčių riziką – staigiosios mirties, insulto, pakartotinės

liarizacijos [60]. Kitų autorių duomenimis, CC genotipas MI susirgimo ne-įtakoja [218].

Kalbant tiek apie AT2 receptorių poveikį, tiek apie ATR2 A1675G poli-morfizmo įtaką širdies ir kraujagyslių ligoms, vis dar yra labai daug neatsa-kytų klausimų. Funkciniai polimorfizmo tyrimai, atlikti in vitro, rodo prieš-taringus rezultatus. Vieni autoriai nurodo funkciškai aktyvesnį G alelį, kiti – A alelį. Iki šiol nėra atlikta turinčių G ar A alelį pacientų receptorių raiškos tyrimų. Yra keletas publikacijų apie nustatytas sąsajas tarp hipertenzinės kilmės KS hipertrofijos ir ATR2 A1675G polimorfizmo [27, 147, 239]. Ta-čiau vienų tyrimų metu A alelis yra siejamas su KS miokardo masės padė-jimu [239], kitų – panašūs rezultatai nustatomi turintiems G alelį [6, 147].

Alfakihas rodo galimas sąsajas tarp G alelio ir IŠL bei aterosklerozės

išpli-timo vainikinėse arterijose [5]. Galimą ATR2 A1675G polimorfizmo ryšį su ateroskleroze patvirtina ir eksperimentiniai tyrimai, kur tyrinėta AT2 recep-torių raiškos sąsajos su aterosklerozinių plokštelių morfologija [49, 109, 230]. Vis dėlto nėra aišku – G alelis didina ar mažina AT2 receptorių raišką. Tad negalima atsakyti, ar AT2 receptorių raiška aterosklerozinės plokštelėse yra žalinga, ar atvirkščiai – apsaugo nuo jos plyšimo.

Apibendrinant RAAS genų polimorfizmo sąsajų su IŠL ir ŪIŠS apžval-gą, galima pasakyti, kad tam tikro geno genotipų dažniai nevienodi skirtin-gose populiacijose. Patogeneziškai šios sistemos elementai daugiau įtakoja KS struktūrinį persitvarkymą, KS remodeliavimąsi, todėl šios sistemos ge-nai plačiau tyrinėjami sergantiems arterine hipertenzija, kardiomiopatijomis bei persirgusiems ūminiu MI žmonėms [205]. Rekomenduotina tirti šių genų įtaką tam tikroms ligoms atsirasti skirtinguose geografiniuose regio-nuose ar tarp skirtingų etnininių grupių. Daugiausia duomenų, kad AKF D alelis ir AGT T alelis gali turėti įtakos susirgti ŪIŠS. Kartu yra pateikiama ir prieštaringų duomenų, todėl galutinių išvadų, kaip šie genai lemia susirgimą ŪIŠS, nėra. ATR1 A1166C ir ATR2 A1675G vertė įtakojant susirgimą ūmi-niu MI dar neištirta. 2.3.1.1 lentelėje pateikiami RAAS fermentų genų poli-morfizmai, galintys turėti didžiausią įtaką ŪIŠS etiopatogenezei.

2.4.4. RAAS fermentų polimorfizmas ir KS remodeliavimasis, persirgus MI

Kaip jau minėta anksčiau, RAAS įtaka MI etiopatogenezei neabejotina. Padidėjęs angiotenzino II, renino ir AKF aktyvumas miokardo audiniuose bei kraujo serume nustatomas nuo pirmųjų MI valandų. Minėtų fermentų gamyba ir aktyvacija priklauso nuo juos koduojančio geno transkripcinio aktyvumo, kuris nulemiamas geno polimorfizmo. Literatūros duomenų apie

genų polimorfizmo sąsajas su KS remodeliavimusi po įvykusio MI nėra daug, atlikti tyrimai gana kontraversiški.

Nustatyta, kad dažniau KS remodeliavimasis įvyksta AKF DD genotipą turintiems pacientams. Vieno tyrimo metu nustatyta, kad turintiems AKF DD alelį įvyko KS remodeliavimasis po 4 mėnesių [203], kitur nurodomos sąsajos tarp D alelio ir KS remodeliavimosi po 1 metų stebėjimo laikotarpio [214]. Zee ir Bauterso atliktuose klinikiniuose tyrimuose sąsajų tarp AKF

I/D polimorfizmo ir KS remodeliavimosi visai nenustatyta [22, 295].

AGT M235T polimorfizmas gali lemti sergančių arterine hipertenzija,

hipertrofine bei dilatacine kardiomiopatija ligonių KS remodeliavimąsi, bet ūminiu MI sergantiems pacientams iki šiol sąsajų tarp AGT M235T polimor-fizmo ir KS remodeliavimosi nebuvo nustatyta. Publikuoti duomenys apie sąsajas tarp šio geno ir neišeminės kilmės KS struktūrinio persitvarkymo. Sportininkams, turintiems AGT M235T TT alelį, dažniau diagnozuota „atle-to širdis“ [133], TT alelis dažniau buvo nustatytas turintiems KS hipertro-fiją, sergantiems arterine hipertenzija arba dializuojamiems pacientams [210, 281]. Bautersas su bendraautoriais ligoniams, sirgusiems priekinės sienelės MI, sąsajų tarp AGT M235T ir KS remodeliavimosi nenustatė [22].

ATR1 A1166C polimorfizmo ryšys su KS remodeliavimusi, įvykstančiu

po persirgto MI, taip pat buvo tirtas tik Bauterso tyrime. Sąsajų su KS remo-deliavimusi MI sergantiems pacientams nebuvo nenustatyta [22].

ATR2 A1675G įtaka KS remodeliavimuisi po MI kol kas nežinoma.

Kaip jau minėjome, nustatytos sąsajos tarp šio geno ir hipertenzinės širdies ligos bei aterosklerozinių vainikinių arterijų pokyčių. Galbūt veikdamas per šių ligų patogenezines grandis, šis genas galėtų netiesiogiai lemti ir KS re-modeliavimosi procesą po MI.

Apibendrinant, RAAS genų įtaka KS remodeliavimuisi, persirgus MI, nėra ištirta. Atliktų tyrimų duomenys rodo, kad AKF I/D, AGT M235T,

ATR1 ir ATR2 genai svarbūs sergančių arterine hipertenzija, hipertrofine

kardiomiopatija pacientų KS remodeliavimuisi, todėl daromos prielaidos, kad šie genai gali būti taip pat svarbūs ir lemiant širdies struktūrinį persi-tvarkymą po persirgto MI.