GENETINIŲ IR KLINIKINIŲ VEIKSNIŲ VERTĖ PROGNOZUOJANT ŪMINIUS IŠEMINIUS ŠIRDIES SINDROMUS IR KAIRIOJO SKILVELIO REMODELIAVIMĄSI

SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

Diana Žaliaduonytė-Pekšienė

GENETINIŲ IR KLINIKINIŲ

VEIKSNIŲ VERTĖ PROGNOZUOJANT

ŪMINIUS IŠEMINIUS ŠIRDIES

SINDROMUS IR KAIRIOJO SKILVELIO

REMODELIAVIMĄSI

Disertacija rengta 2007–2013 metais Lietuvos sveikatos mokslų universitete Kardiologijos klinikoje

Mokslinis vadovas

prof. habil. dr. Remigijus Žaliūnas (Lietuvos sveikatos mokslų univer-sitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)

Konsultantas

prof. habil. dr. Vaiva Lesauskaitė (Lietuvos sveikatos mokslų univer-sitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)

TURINYS

SANTRUMPOS ... 5

ĮVADAS ... 7

1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9

Darbo tikslas ... 9

Darbo uždaviniai ... 9

Darbo mokslinis naujumas ... 9

2. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11

2.1. Ūminiai išeminiai širdies sindromai ... 11

2.2. KS remodeliavimosi patofiziologija, klinikinių ir echokardiografinių veiksnių įtaka KS prognozavimui... 14

2.2.1. Patofiziologiniai KS remodeliavimosi mechanizmai ... 15

2.2.2. Klinikinių duomenų bei biocheminių žymenų vertė, prognozuojant KS remodeliavimąsi po persirgto MI ... 19

2.2.2. Echokardiografinių KS remodeliavimosi vertinimo ir prognozavimo kriterijų apžvalga ... 23

2.3. MMP ir jų polimorfizmo įtaka ŪIŠS etiopatogenezei ... 29

2.3.1. MMP struktūra, klasifikacija, veikimo mechanizmai ... 29

2.3.2. MMP-2 (-735) C/T, MMP-2 (-1306) C/T, MMP-3 (-1171) 5A/6A ir MMP-9 (-1562) C/T genų polimorfizmo įtaka MMP raiškai ... 32

2.3.3. MMP genų polimorfizmas ir ŪIŠS ... 34

2.3.4. MMP polimorfizmas ir KS remodeliavimasis, persirgus MI ... 37

2.4. RAAS genų polimorfizmo įtaka ŪIŠS etiopatogenezei ... 38

2.4.1. RAAS sudedamosios dalys ir jų veikimo mechanizmas ... 38

2.4.2. AKF I/D, AGT M235T, ATR1 A1166C ir ATR2 A1675G genų polimorfizmas ... 42

2.4.3. RAAS genų polimorfizmas ir ŪIŠS ... 44

2.4.4. RAAS fermentų polimorfizmas ir KS remodeliavimasis, persirgus MI ... 46

3. DARBO METODIKA ... 48

3.1. Tiriamųjų kontingentas ... 48

3.2. Echokardiografinio tyrimo metodika ... 51

3.2.1. Standartinių echokardiografinių parametrų matavimo metodika ... 51

3.2.2. Dviburio vožtuvo žiedo judesio ir kraujotakos pro dviburį vožtuvą analizė ... 55

3.2.3. Miokardo deformavimosi rodiklių matavimas, taikant taškelių žymėjimo echokardiografiją ... 57

3.3. NT-pro-BNP tyrimas ... 62

3.4. Genetinis tyrimas ... 62

3.4.1. Genominės DNR išskyrimas ... 62

3.4.2. AKF I/D, AGT M235T, AGTR1 1166 A/C, AGTR2 A1675G polimorfizmo tyrimas ... 62

3.4.3. MMP-2 (-735) C/T, MMP-2 (-1306) C/T, MMP-3 (-1171) 5A/6A ir MMP-9 (-1562) C/T genotipavimo metodika ... 64

3.5. Statistinė duomenų analizė ... 67 3

4. REZULTATAI ... 69

4.1. ŪIŠS prognozavimas, vertinant tradicinių IŠL veiksnių ir genetinių veiksnių įtaką susirgti ŪIŠS ... 69

4.1.1. Sergančių ŪIŠS ligonių ir kontrolinės grupės asmenų IŠL rizikos veiksnių palyginimas ... 69

4.1.2. Tiriamųjų, sirgusių MI su ST pakilimu ir MI be ST pakilimo, klinikinių duomenų palyginimas ... 70

4.1.3. Tiriamųjų, sirgusių MI su ST pakilimu ir MI be ST pakilimo, RAAS ir MMP genų polimorfizmo palyginimas ... 72

4.1.4. Genetinių ir įprastinių IŠL rizikos veiksnių sąsajos su MI su ST pakilimu ir MI be ST pakilimo ... 75

4.2. Genetinių, klinikinių ir echokardiografinių rodiklių vertė, prognozuojant KS remodeliavimąsi, persirgus MI ... 77

4.2.1. Pacientų, kuriems nustatytas KS remodeliavimasis ir pacientų, kuriems nenustatytas KS remodeliavimasis, IŠL rizikos veiksnių bei klinikinių duomenų palyginimas ... 77

4.2.2. Tiriamųjų, kurių KS remodeliavosi ir pacientų, kurių KS nesiremodeliavo, RAAS ir MMP genų polimorfizmo palyginimas ... 79

4.2.3. Pacientų, kuriems nustatytas KS remodeliavimasis ir nenustatytas KS remodeliavimasis, echokardiografinių duomenų palyginimas ... 82

4.2.4. NT-pro-BNP sąsajos su KS remodeliavimusi ir echokardiografinių parametrų pokyčiais ... 92

4.2.5. Klinikinių, genetinių veiksnių ir echokardiografinių parametrų vertė, prognozuojant KS remodeliavimąsi ... 97

5. REZULTATŲ APTARIMAS ... 103

5.1. Klinikinių ir genetinių veiksnių, įtakojančių susirgimą ŪIŠS, aptarimas ... 103

5.2. Genetinių ir klinikinių veiksnių, lemiančių KS remodeliavimąsi po persirgo ūminio MI, aptarimas ... 108

5.3. Echokardiografinių rodiklių, lemiančių KS remodeliavimąsi po persirgo ūminio MI, aptarimas ... 114

IŠVADOS ... 119

PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 121

LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 122

STRAIPSNIAI, PUBLIKUOTI DISERTACIJOS TEMA ... 142

PRIEDAI ... 150

1 priedas ... 150

2 priedas ... 154

SANTRUMPOS

A – adeninas

AH – arterinė hipertenzija

AKF – angiotenziną konvertuojantis fermentas

AKFI – angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius (slopiklis)

AKS – arterinis kraujospūdis AS – apatinė sienelė

AŠ – apsukinė šaka

BNP – smegenų natriurezinis peptidas (angl. Brain natriuretic

peptide)

C – citozinas

CD – cukrinis diabetas

EDTA – etilendiamino tetraacetatas DNR – deoksiribonukleorūgštis DTL – didelio tankio lipoproteinai DVA – dešinioji vainikinė arterija DVN – dviburio vožtuvo nesandarumas DVŽ – dviburio vožtuvo žiedas

EKG – elektrokardiograma

G – guaninas

GDD – galinis diastolinis dydis GDT – galinis diastolinis tūris GSD – galinis sistolinis diametras GST – galinis sistolinis tūris IF – išstūmio frakcija IŠL – išeminė širdies liga

KA – krūtinės angina

KPR – kairysis prieširdis KS – kairysis skilvelis MI – miokardo infarktas

MM – miokardo masė

MMI – miokardo masės indeksas MMP – matrikso metaloproteinazė MTL – mažo tankio lipoproteinai

NT-pro-BNP – N-terminalinis pro-BNP (angl. N-terminal prohormone

of brain natriuretic peptide)

PI – pasikliautinasis intervalas PTŠ – priekinė tarpskilvelinė šaka

PTVAA – perkutaninė transluminalinė vainikinių arterijų angiografija

RAAS – renino, angiotenzino ir aldosterono sistema SJI – sienelių judėjimo indeksas

ŠN – širdies nepakankamumas

ŠS – šansų santykis

ŠSD – širdies susitraukimo dažnis

T – timinas

TG – trigliceridai

TSP – tarpskilvelinė pertvara

TŽE – taškelių žymėjimo echokardiografija US – užpakalinė sienelė

ŪIŠS – ūminiai išeminiai širdies sindromai VA – vainikinė arterija

VAA – vainikinių arterijų angiografija VAJO – vainikinių aortos jungčių operacija

ĮVADAS

Lietuvos gyventojų sergamumas ir mirtingumas nuo širdies ir krauja-gyslių ligų pirmauja Lietuvos gyventojų ligų ir mirčių struktūroje ir yra vienas didžiausių tarp Europos Sąjungos valstybių narių [63, 101]. Išeminė širdies liga (IŠL) ir ūminiai išeminiai širdies sindromai (ŪIŠS) sudaro di-džiausią širdies ir kraujagyslių ligų dalį. IŠL registro duomenimis per pasta-ruosius du dešimtmečius vyrų ir moterų mirštamumas nuo miokardo infark-to (MI) reikšmingai mažėjo, tačiau sergamumas pirmuoju ar pakarinfark-totinu MI Lietuvoje didėjo [200]. Epidemiologinių tyrimų duomenys patvirtina, kad amžius, rūkymas, cukrinis diabetas, dislipidemija, arterinė hipertenzija, nutukimas, lytis [8, 28, 98] yra nepriklausomi aterosklerozės rizikos veiks-niai. Šių rizikos veiksnių paplitimas Lietuvos populiacijoje pamažu didėja [30, 88]. Siekiant sumažinti sergamumą MI, būtina atrinkti ligonius, turin-čius didelę riziką susirgti ŪIŠS, jiems taikyti pirmines profilaktikos priemo-nes ir parinkti tinkamiausią gydymo taktiką [294]. Skirtingos ŪIŠS formos (MI su ST pakilimu ir MI be ST pakilimo) gali lemti skirtingą ŪIŠS eigą, gydymo būdą ir netgi baigtis [76, 269]. Žinome, kad sergamumas ŪIŠS priklauso nuo tam tikrų įgimtų ar įgytų IŠL rizikos veiksnių. Tačiau duo-menų, kad šie rizikos veiksniai gali būti skirtingi tarp skirtingų klinikinių ŪIŠS formų, nėra [134]. Todėl to šių ŪIŠS formų skirtingų rizikos veiksnių paieška yra labai svarbi.

Ypač didelis dėmesys skiriamas genetiniams tyrimams, kuriais siekia-ma nustatyti genetinių veiksnių įtaką ŪIŠS susirgti [20, 227]. Renino, angio-tenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) ir matrikso metalo proteinazių (MMP) šeimos fermentai dalyvauja ŪIŠS patogeneziniuose mechanizmuo-se. Šių sistemų fermentų sistemų veikimas gali lemti ne tik galimybę susirg-ti ŪIŠS, bet ir struktūrinius, funkcinius širdies persitvarkymo pokyčius per-sirgus MI – kairiojo skilvelio (KS) remodeliavimąsi [283]. KS remodeliavi-masis, persirgus ūminiu MI, lemia palaipsnį širdies ertmių didėjimą ir KS sistolinės funkcijos blogėjimą [259]. Pacientai, kuriems nustatytas remode-liavimasis, turi blogesnę prognozę – didesnę širdies nepakankamumo atsira-dimo, širdies ritmo sutrikimų bei staigios mirties tikimybę [78, 291]. Remodeliavimasis gali būti prognozuojamas pagal kai kuriuos kraujo žyme-nis – leukocitų skaičių, C reaktyvųjį baltymą, miokardo nekrozės žymežyme-nis, smegenų natriurezinį peptidą (angl. Brain natriuretic peptide), tam tikrų peptidazių bei fermentų, dalyvaujančių remodeliavimosi patofiziologiniame procese, aktyvumą [66, 68]. Vieno požymio ar kelių požymių derinio, ga-linčio patikimai ir tiksliai prognozuoti KS remodeliavimąsi, persirgus ūmi-niu MI, iki šiol nenustatyta. MMP ir RAAS genų polimorfizmo vertė

nozuojant KS remodeliavimąsi iki šiol nėra aiški, nors patogenezės požiūriu jų koduojamų fermentų įtaka KS remodeliavimosi procesui yra labai reikš-minga.

Daug dėmesio skiriama ir naujų echokardiografijos parametrų, galinčių prognozuoti KS remodeliavimąsi, paieškai. Taškelių žymėjimo echokardio-grafijos metodika (angl. Speckle tracking echocardiography) nustatytų mio-kardo deformavimosi ir miomio-kardo įtampos parametrų įtaka, prognozuojat KS remodeliavimąsi, kol kas nėra žinoma [156]. Iki šiol žinoma, kad šia metodika nustatyti echokardiografiniai parametrai yra labai jautrūs ir speci-fiški, diagnozuojant miokardo išemiją [40], vertinant miokardo gyvybingu-mą [183], miokardo infarkto gylį [82], KS disfunkciją, esant vožtuvų poky-čiams [180].

Atlikdami šį tyrimą tikrinome hipotezę, ar ŪIŠS atsirasti gali turėti įtakos RAAS ir MMP fermentų genų polimorfizmas ir ar jie gali lemti KS remodeliavimąsi persirgus MI. Kartu su šių sistemų genais vertinome ir naujų echokardiografinių KS deformavimosi parametrų vertę, prognozuo-jant KS remodeliavimąsi.

1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas

Nustatyti RAAS ir MMP genų polimorfizmo ir įprastinių išeminės širdies ligos rizikos veiksnių sąsajas su ūminiais išeminiais širdies sind-romais bei jų ir klinikinių veiksnių vertę, prognozuojant kairiojo skilvelio remodeliavimąsi persirgus ūminiu miokardo infarktu.

Darbo uždaviniai

1. Nustatyti sergančių ūminiais išeminiais širdies sindromais tiriamųjų ir kontrolinės grupės asmenų angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF I/D) ir matrikso metalo proteinazių (MMP-2 (-735) C/T, MMP-2

(-1306) C/T, MMP-3 (-1171) 5A/6A ir MMP-9 (-1562) C/T) genotipų

dažnius.

2. Įvertinti įprastinių išeminės širdies ligos rizikos veiksnių, AKF I/D ir MMP šeimos (MMP-2 735) C/T, MMP-2 1306) C/T, MMP-3

(-1171) 5A/6A ir MMP-9 (-1562) C/T) genų polimorfizmo sąsajas su

skirtingomis ūminių išeminių širdies sindromų formomis (miokardo infarktu su ST pakilimu ir miokardo infarktu be ST pakilimo).

3. Palyginti tiriamųjų, kuriems nustatytas kairiojo skilvelio remodeliavi-masis, ir tiriamųjų, kuriems nenustatytas kairiojo skilvelio remodelia-vimasis RAAS (AKF I/D, AGT M235T, AGTR1 1166 A/C, AGTR2

A1675G) ir MMP šeimos (MMP-2 (-735) C/T, MMP-2 (-1306) C/T, MMP-3 (-1171) 5A/6A ir MMP-9 (-1562) C/T) genotipų dažnius,

klini-kinius ir echokardiografinius duomenis.

4. Nustatyti genetinių, klinikinių ir echokardiografijos duomenų vertę, prognozuojant kairiojo skilvelio remodeliavimąsi, persirgus miokardo infarktu.

Darbo mokslinis naujumas

Nustatėme naujus genetinius veiksnius, turinčius sąsajų su ūminiais išeminiais širdies sindromais bei kairiojo skilvelio remodeliavimusi, persirgus ūminiu miokardo infarktu. Mūsų tyrimo duomenys parodė, kad RAAS ir MMP genų polimorfizmas kartu su įprastiniais išeminės širdies ligos rizikos veiksniais, klinikiniais bei kraujo žymenimis gali būti nepri-klausomi veiksniai, prognozuojant galimybę susirgti miokardo infarktą su

ST pakilimu bei atrenkant blogesnę prognozę turinčius pacientus, kuriems persirgus miokardo infarktu, įvyksta kairiojo skilvelio remodeliavimasis.

Mūsų duomenimis, MMP-3 geno 5A5A ir 5A6A genotipai, palyginti su 6A6A genotipu ir AKF geno II ir ID genotipai, palyginti su DD genotipu, neatsižvelgiant į kitus IŠL rizikos veiksnius, didina riziką susirgti miokardo infarktu su ST pakilimu.

Prognozuojant kairiojo skilvelio remodeliavimąsi, įtakos turi tik RAAS genų polimorfizmas. Nustatėme, kad AGT M235T geno MM genotipas didina ligoniams, persirgusiems ūminiu miokardo infarktu, kairiojo skilvelio remodeliavimosi galimybę.

Naudodami kairiojo skilvelio funkcijai vertinti taškelių žymėjimo echokardiografijos metodiką, nustatėme, kad mažesnė nei -15,5 proc. kai-riojo skilvelio išilginė įtampa (angl. Longitudinal strain) 75,4 proc. jaut-rumu ir 77,3 proc. specifiškumu gali prognozuoti širdies remodeliavimąsi po 4 mėnesių persirgus ūminiu miokardo infarktu.

Įtraukę į logistinės regresijos analizės modelį echokardiografinius para-metrus, mūsų tirtų RAAS ir MMP šeimos genų polimorfizmą bei klinikinius duomenis, mes pirmieji nustatėme: AGT M235T genas ir naujasis echokar-diografinis parametras – išilginė kairiojo skilvelio įtampa – yra savarankiški persirgusių ūminiu miokardo infarktu ligonių kairiojo skilvelio remodelia-vimosi prognozavimo požymiai.

2. LITERATŪROS APŽVALGA

2.1. Ūminiai išeminiai širdies sindromai

Išeminė širdies liga (IŠL) apima kelias klinikines būkles: stabiliąją krūtinės anginą (KA), nebyliąją miokardo išemiją (angl. Silent ischemia), nestabiliąją KA, miokardo infarktą (MI), širdies nepakankamumą (ŠN) ir staigią išeminę mirtį. Staiga atsirandantys miokardo išemijos pokyčiai yra vadinami ūminiais išeminiais širdies sindromais (ŪIŠS) [145]. ŪIŠS nustatomi remiantis: 1) IŠL anamneze arba miokardo išemijos simptomais; 2) elektrokardiografiniais pokyčiais; 3) biocheminių kraujo žymenų padidė-jimu [221]. ŪIŠS gali būti apibūdinamos kelios IŠL formos: 1) miokardo infarktas (MI) su ST pakilimu; 2) MI be ST pakilimo arba 3) nestabilioji KA (2.1.1 pav.). MI be ST pakilimo ir nestabilioji KA yra patofiziologiškai panašios būklės. Skiriant MI be ST pakilimo nuo nestabiliosios KA svar-biausia yra miokardo nekrozės žymenų (troponino I ar troponino T) padi-dėjimas [95]. Dviems trečdaliams ŪIŠS sergančių ligonių įvyksta MI be ST pakilimo ir vienam trečdaliui – MI su ST pakilimu [76, 162].

Aterosklerozė yra patofiziologinis procesas, nulemiantis ŪIŠS atsiradi-mą [145]. Aterosklerozės procesas vyksta ilgą laiką ir nepertraukiamai visą žmogaus gyvenimą ir galiausiai sukelia ŪIŠS. Aterosklerozės procesui įta-kos turi riziįta-kos veiksniai: padidėjęs cholesterolio kiekis kraujyje, rūkymas, cukrinis diabetas, mažas fizinis aktyvumas, antsvoris [98, 134, 157, 224]. Šie veiksniai sutrikdo kraujagyslės endotelio funkciją, o jos sutrikdymas lemia aterosklerozės proceso pradžią ir aterosklerozinės plokštelės susidary-mą. Endotelio funkcijos sutrikimas turi įtakos keliems procesams: 1) mažina azoto oksido gamybą, didina endotelino-1 gamybą ir lemia kraujagyslės he-mostazės sutrikimą; 2) didina adhezijos molekulių gamybą; 3) didina kraujo trombogeniškumą dėl aktyvių metabolitų sekrecijos.

Sutrikus endotelio funkcijai, aktyvinamas imuninis (uždegiminis) atsa-kas. Jis reguliuoja aterosklerozės procesą [125]. Didžiausią įtaką turi makro-fagai, kurie dalyvauja visose aterosklerozės proceso stadijose. Makrofagai susidaro iš uždegiminių ląstelių – monocitų. Šie patekę į subendotelį, sulim-pa su adhezijos molekulėmis ir virsta makrofagais. Makrofagai sulim-pasisavina iš kraujo mažo tankio lipoproteinų cholesterolį (MTL-C) ir virsta putotomis ląstelėmis, kurių kiekis nulemia aterosklerozinės plokštelės lipidinės šerdies dydį. Tam tikras kiekis makrofagų gali mirti ateromoje (onkozės ar / ir apoptozės būdu) ir taip nulemti mažą lipidinę šerdį turinčios plokštelės susi-darymą. Be to, aktyvinti makrofagai aktyvina citokinus, mieloperoksidazes, katepsinus, kurie savo ruožtu skatina naujų makrofagų ir kraujagyslių

jų raumenų ląstelių pritraukimą į aterosklerozinės plokštelės vietą. Makrofa-gai taip pat aktyvina matrikso metalo proteinazes, kurios skaido užląstelinę matricą ir yra atsakingos už plokštelės plyšimą [73]. Lygiųjų raumenų ląste-lių ir makrofagų santykis nulemia aterosklerozinės plokštelės nestabilumą ir plyšimo tikimybę [277]. Atsižvelgiant į imuninio atsako proceso aktyvumą, endotelyje padidėja adhezijos molekulių raiška, kurios skatina monocitų bei T limfocitų migraciją į ateromą [125]. Imuninis atsakas yra lemiamasis aterosklerozinės plokštelės nestabilumo veiksnys ir yra susijęs su padidė-jusiu makrofagų aktyvumu aterosklerozinėje plokštelėje. Padidėjęs C reak-tyviojo baltymo kiekis koreliuoja su plyšusių aterosklerozinių plokštelių skaičiumi [261] ir atspindi makrofagų aktyvumą [233].

Kartu vyksta ir ateromos neovaskuliarizacija, kuri turi įtakos plokštelės komplikacijų atsiradimui. Neovaskuliarizacija lemia aterosklerozinės plokš-telės hemoragijų atsiradimą, cholesterolio kaupimąsi ir plokšplokš-telės augimą. Šie veiksniai turi įtakos aterosklerozinės plokštelės nestabilumui.

Aterosklerozinės plokštelės skirstomos į nestabiliąsias ir stabiliąsias plokšteles. Nestabiliosios plokštelės (arba turinčios didelę plyšimo rizika plokštelės) turi didelę lipidinę šerdį, ploną skaidulinę kepurėlę, daug makro-fagų ir T limfocitų, mažai lygiųjų raumenų ląstelių. Jose nustatoma didelė matrikso metalo proteinazių raiška, ekscentrinis plokštelės remodeliavima-sis, didesnė neovaskuliarizacija [125].

Įplyšus ar įtrūkus aterosklerozinei plokštelei, subendotelinė matrica (veikianti kaip prokoaguliantas) patenka į kraują. Jos patekimas į kraują lemia trombocitų sulipimą bei aktyvaciją, agregaciją ir palaipsnį trombo su-sidarymą. Gali susidaryti 2 rūšių trombai: 1) trombocitų sudarytas trombas (baltasis trombas) susidaro padidėjusio spaudimo srityje ir tik iš dalies už-daro arteriją arba 2) fibrininis trombas (raudonasis trombas), kuris susiuž-daro veikiant organizmo koaguliacijos grandinei ir sulėtėjus kraujo tėkmei krau-jagyslėje. Raudonieji trombai dažnai susidaro ant baltojo trombo ir sukelia visišką kraujagyslės okliuziją.

Aterosklerozinių plokštelių morfologiniai pokyčiai turi sąsajų su klini-kine ŪIŠS forma. Angiografijos ir angioskopijos metu nustatyta, kad baltieji trombai yra dažnesni ligoniams, sergantiems nestabiliąja KA ar MI be ST pakilimo, o raudonieji trombai dažnesni ligoniams, sergantiems MI su ST pakilimu [244, 52, 113]. Taikant optinę koherencinę tomografiją nustatyta, kad sergantiems MI su ST pakilimu ligoniams dažniau nustatomos suply-šusios, turinčios didelę lipidinę šerdį ar ploną skaidulinę kepurėlę rozinės plokštelės. MI su ST pakilimu sergančių ligonių plyšusių ateroskle-rozinių plokštelių plyšimo ertmės plotas yra didesnis, nei MI be ST paki-limo sergančių ligonių. Be to, MI su ST pakilimu sergančių ligonių

sklerozinės plokštelės plyšimo ertmė dažniau nukreipta prieš kraujo tėkmės kryptį, nei MI be ST pakilimo sergančių ligonių [113].

2.1.1 pav. Ūminių išeminių širdies sindromų formos

Patogeneziniai skirtumai tarp MI su ST pakilimu ir MI be ST pakilimo ar nestabiliosios KA lemia skirtingą gydymo taktiką ūminiu laikotarpiu. Sergantiems MI su ST pakilimu ligoniams taikoma intensyvesnė gydymo taktika, siekiant kuo greičiau atkurti užakusios VA kraujotaką, tirpdant trombus. Skiriasi šių pacientų ir prognozė – sergantys MI su ST pakilimu ligoniai turi didesnę mirties riziką ūminiu laikotarpiu, nei sergantys MI be ST pakilimo ar nestabiliąja KA ligoniai.

ŪIŠS yra heterogeninės etiologijos sindromai. Daugelio epidemiologi-nių ir klinikiepidemiologi-nių tyrimų duomenys rodo, kad rūkymas, nutukimas, arterinė hipertenzija, cukrinis diabetas, hipercholesterolemija, nejudra, vyriškoji lytis ir metabolinis sindromas yra aterosklerozės progresavimo ir ŪIŠS atsira-dimo rizikos veiksniai [43, 88, 95, 134, 201, 292]. Pastaruoju metu pabrė-žiama, kad genų įtaka galėtų būti labai svarbi tiek susirgimo IŠL pradžioje, lemianti aterosklerozės atsiradimą ir plitimą, tiek vėliau, jau esant susi-dariusiai aterosklerozinei plokštelei, lemiant jos nestabilumą ir plyšimą. Be įprastų IŠL rizikos veiksnių, svarbi yra IŠL šeimos anamnezė [227]. Epide-miologiniai ir šeimų tyrimai rodo, kad genetiniai veiksniai 40–60 proc. gali didinti tikimybę susirgti IŠL. Pastaruoju metu ypač didelis dėmesys skiria-mas genetinių veiksnių, galinčių lemti ŪIŠS atsiradimą, tyrimui. Pagal

Krausą [142] genetiniai veiksniai gali būti beveik taip pat svarbūs kaip ir

aplinkos rizikos veiksniai, įtakojant susirgimą IŠL. Genetiniai veiksniai ypač svarbūs įtakojant susirgimą ŪIŠS jaunesnio amžiaus žmonėms [35].

Genetinius veiksnius svarbu nustatyti sergantiems IŠL ir MI ligoniams, sie-kiant suvokti patofiziologinius aterosklerozės procesus. Juos nustačius, gal-būt galima gal-būtų taikyti individualizuotą širdies ir kraujagyslių ligų profilak-tiką ir gydymą, tai padėtų atrinkti didelę širdies ir kraujagyslių ligų riziką turinčius pacientus [108, 104].

Remiantis genetinių tyrimų duomenimis, vieno nukleotido polimorfiz-mas (VNP) (angl. Single nucleotide polymorphism) dažniausiai nesukelia ligos, bet kartu su aplinkos veiksniais gali lemti susirgimą tam tikra liga. Atliekama daug genetinių populiacijos VNP įtakos širdies ir kraujagyslių ligų patogenezei tyrimų, kurių duomenys yra gana prieštaringi [20]. Tuos skirtumus paaiškinti iš dalies galima etnine ar geografine tiriamųjų įvairove, eksperimentinių ar klinikinių tyrimų parengimo skirtybėmis ar tam tikrų individų genų sąveikos su aplinka skirtumais.

Tiriant genetinių veiksnių sąsajas su IŠL ir ŪIŠS etiopatogeneze, atkrei-ptinas dėmesys į MMP šeimos ir RAAS genų įtaką, nes šių sistemų fermen-tai dalyvauja susidarant aterosklerozinei plokštelei ar jai plyštant, remode-liuojantis kraujagyslėms bei užląstelinei matricai, turi įtakos kardiomiocitų struktūros pokyčiams ir širdies bei kraujagyslių ligų atsiradimui.

Apibendrinant, ŪIŠS apima kelias IŠL formas: MI su ST pakilimu, MI be ST pakilimo ir nestabiliąją KA. Jų klinikinę eigą, prognozę nulemia skir-tingi šių ligų patogenezės mechanizmai. Epidemiologinių tyrimų metu nu-statyti IŠL rizikos veiksniai, įtakojantys aterosklerozės progresavimą ir ŪIŠS atsiradimą, o genetinių veiksnių įtaka ŪIŠS atsirasti nėra aiški. Ti-riama MMP šeimos ir RAAS genų įtaka, nes šių sistemų fermentai daly-vauja ŪIŠS patogenezėje ir lemia aterosklerozinės plokštelės morfologinius pokyčius, kraujagyslių remodeliavimąsi, miokardo struktūrinius pokyčius.

2.2. KS remodeliavimosi patofiziologija, klinikinių ir echokardiografinių veiksnių įtaka KS prognozavimui

Struktūrinis ir funkcinis KS persitvarkymas, lemiantis KS ertmės padi-dėjimą, KS geometrijos persitvarkymą bei KS kontraktiliškumo sumažėjimą yra vienas sunkiausių persirgto MI padarinių, sukeliantis širdies nepakanka-mumą (ŠN). KS ertmės padidėjimas, persirgus ūminiu MI, yra svarbus blo-gos prognozės požymis. Šiems pacientams pamažu blogėja sistolinė KS funkcija, atsiranda ŠN simptomai, didėja pavojingų širdies aritmijų bei mir-ties tikimybė [78, 291]. Infarkto srimir-ties dydis, vainikinės arterijos, sukėlusios infarktą, kraujotakos atkūrimo laikas bei infarktinio ploto gyvybingumas yra pagrindiniai požymiai, nulemiantys tolesnius morfologinius ir funkcinius KS pokyčius. Ankstyvas reperfuzinis gydymas ir tinkamas medikamentinis

gydymas mažina mirštamumo, susirgus ūminiu MI, dažnį, bet ne visada apsaugo nuo poinfarktinio KS remodeliavimosi ir progresuojančio ŠN [171]. Pacientai, sirgę MI, turi 7–10 kartų didesnę ŠN atsiradimo riziką [83]. Taikant šiuolaikinį medikamentinį gydymą, klinikiniai ŠN požymiai yra ma-žiau ryškūs ar atsiranda vėliau, pailgėja sergančiųjų ŠN ligonių gyvenimo trukmė. Tačiau pacientų, kuriems nustatyta III–IV NYHA funkcinė klasė, prognozė išlieka bloga – trejus metus išgyvena apie 50 proc. pacientų [176]. Todėl būtina stebėti ūminiu MI susirgusius pacientus, vertinti jų KS mor-fometrijos ir funkcijos parametrus ūminiu MI laikotarpiu ir vėliau, nes tai svarbu prognozuojant jų būklę ir parenkant geriausią gydymo taktiką.

2.2.1. Patofiziologiniai KS remodeliavimosi mechanizmai

KS remodeliavimąsi galima apibrėžti kaip kintamą sudėtinį patofizio-loginį procesą, kurį sukelia miokardo pažaida, įvykus infarktui. MI metu vyksta ląstelinių, intersticinių, molekulinių bei genetinių elementų pokyčiai, kliniškai nulemiantys KS dydžio, formos ir funkcijos pasikeitimą [44, 78, 259].

Remodeliavimasis priklauso nuo 3 pagrindinių procesų: 1) infarkto sri-ties dydžio, 2) infarkto plėtimosi į periinfarktinę sritį, 3) struktūrinių tolimo-jo miokardo persitvarkymų ir kardiomiocitų hipertrofitolimo-jos [72].

Remodeliavimosi procesas dažniausiai prasideda pirmosiomis valando-mis po infarkto ir tęsiasi nenutrūskstamai ilgą laiką.

Miokardo remodeliavimosi procesą galima suskirstyti į dvi fazes: anks-tyvąją (iki 72 val.) ir vėlyvąją (vėliau 72 val.) [212]. Ankstyvojoje fazėje daugiausia pakinta infarktinė ir periinfarktinė miokardo sritis. Nuo šių po-kyčių priklauso infarkto srities dydis. Vėlyvojoje fazėje atsiranda tolimojo miokardo pokyčiai, kurie nulemia viso KS geometrijos ir dydžio pokyčius. Įvykus MI, kardiomiocitų nekrozė ir didėjantis viduskilvelinis slėgis pra-deda viduląstelinių procesų grandinę – vyksta infarktinės srities neutrofilų infiltracija, MMP aktyvavimasis, suardomos kolageninės jungtys tarp mio-citų, įvyksta kardiomiocitų poslinkis. Šie procesai lemia makroskopiškai matomą infarktinės KS sienelės išplonėjimą ir išsigaubimą (2.2.1.1 pav.)

2.2.1.1 pav. Miokardo infarkto sukeltas kairiojo skilvelio

struktūrinis persitvarkymas

Tuoj po įvykusio MI intensyviai ima irti užląstelinė matrica. Didžiausią įtaką turi proteolizinių fermentų – matrikso metaloproteinazių (MMP) – veikimas [248, 249]. Jų labai padaugėja įvykus infarktui, padidėjęs fermen-tinis jų aktyvumas nustatomas tiek pažeistame miokardo audinyje, tiek krau-jo serume. Kartu suaktyvėja ir uždegiminio proceso komponentai – makro-fagai ir neutrofilai, kurie atlieka infarktinio audinio proteolizę ir fagocitozę. Uždegiminis atsakas pažeistame raumenyje būna didžiausias 1–2 savaitę, po 3–4 savaičių jų aktyvumas nebenustatomas. Dėl suirusios tarpląstelinės medžiagos, nekrozavusių kardiomiocitų pokyčių keičiasi širdies raumens struktūra infarktinėje srityje – kardiomiocitai didėja ir ilgėja. Pakitus inters-ticinio audinio savybėms ir pradėjus jam irti, kardiomiocitai pasislenka vie-nas kito atžvilgiu. Visi šie procesai lemia infarkto srities plėtimąsi (ekspan-siją) (2.2.1.2 pav.).

KS – kairysis skilvelis; NE – noradrenalinas; RAAS – renino, angiotenzino ir aldosterono sistema; AII – angiotenzinas II; AT – angiotenzino receptorius; AKF – angiotenziną

konvertuojantis fermentas; TNF – tumoro nekrozės faktorius 2.2.1.2 pav. Patofiziologiniai kairiojo skilvelio remodeliavimosi

mechanizmai, persirgus miokardo infarktu ( Sutton ir kt., 2000)

Iš pradžių infarktinės srities pakraščiuose, vėliau visame nekrozės židi-nyje makrofagai pradeda fagocituoti mirusio audinio ir suirusių granulocitų detritą. Prasideda gijimo fazė – MMP audinių inhibitoriai, kurių koncent-racija didėja jau pirmąją savaitę, užslopina padidėjusį MMP kolagenolizinį aktyvumą ir, intensyvėjant kolageno sintezei, padeda jam kauptis. Taip nekrozavusio audinio vietoje susidaro randas.

Didelę reikšmę KS remodeliavimuisi, įvykus ūminiam MI, atsirasti turi oksidacinis stresas – ne tik infarkto apimtai sričiai, bet ir sveikajam mio-kardui [249, 257]. Jis turi įtakos uždegimo (imunino atsako) ląstelių proli-feracijai, fibrogenezei, hipertrofijai, MMP aktyvacijai ir kardiomiocitų apoptozei. Veikdamas ne tik nekrozės sritį, bet ir šalia esantį sveikąjį mio-kardą, jis gali sukelti didesnį širdies raumens pažeidimą ir skatinti plėstis infarktinę sritį.

Kalbant apie neinfarktinio miokardo pokyčius remodeliavimosi metu, didžiausią įtaką turi neurohumoralinė sistema [64, 259]. Įvykus MI ir nete-kus dalies kontraktilinių miokardo elementų, didėja mechaninė KS sienelės įtampa, sužadinama neurohumoralinė sistema – iš pradžių didėja simpatinės nervų sistemos tonusas, prieširdžių natriurezinio peptido ir smegenų natriu-rezinio peptido (angl. Brain natriuretic peptide, (BNP)) kiekis, šiek tiek vėliau aktyvėja RAAS veikla [260]. Suaktyvėjus šioms sistemoms, jau pir-mąją savaitę po MI atsiranda tolimosios miokardo srities kardiomiocitų hipertrofija, kaupiasi intersticinis fibrilinis kolagenas. Šie pokyčiai nulemia miokardo intersticinės fibrozės atsiradimą ir KS restruktūrizaciją [37].

Kalbant apie RAAS poveikį, reikėtų išskirti žalingąjį angiotenzino II poveikį. Angiotenzinas II greičiau gaminasi ūminės miokardo išemijos me-tu, padidėja renino, angiotenzino konvertuojančio fermento (AKF) ir angio-tenzino (AT1) 1 receptorių raiška infarkto pažeistame miokarde [272]. Angiotenzinas II – svarbus vietiškai veikiantis mediatorius, turintis didelę įtaką KS remodeliavimuisi. Angiotenzinas II sukelia ne tik hemodinaminius organizmo pokyčius (skysčių susilaikymą, vazokonstrikciją), bet ir didina oksidacinį stresą, turi reikšmės MMP, augimo faktorių, uždegiminių reak-cijų aktyvacijai, kolageno sintezei bei sukelia citotoksinį efektą kardiomio-citams, aktyvina jų nekrozę ir apoptozę.

Apibendrinant galima pasakyti, kad remodeliuojantis KS, keičiasi KS forma – iš elipsinio jis virsta sferiniu (2.2.1.1 pav.), o KS tūrio, masės ir tam tikrų miokardo elementų struktūros persitvarkymai lemia ir funkcinius KS pokyčius – blogėjančią sistolinę KS funkciją. Miokardo remodeliavimasis susideda iš dviejų fazių: 1) ankstyvosios, kuri susijusi su infarktinės srities pokyčiais ir kur daugiau reikšmės turi proteolizinių fermentų, imuninio atsako aktyvumo elementų veikimas, ir 2) vėlyvosios, kurioje vyksta tolimo-jo (neifarktinio) miokardo pokyčiai, įtakojami papildomai ir neurohumora-linės sistemos aktyvumo.

2.2.2. Klinikinių duomenų bei biocheminių žymenų vertė, prognozuojant KS remodeliavimąsi po persirgto MI

Įvairių autorių duomenimis, KS remodeliuojasi apie 13–40 proc. ūmi-niu MI persirgusių pacientų (2.2.2.1 pav.). Ankstyvas KS remodeliavimosi rizikos veiksnių įvertinimas gali turėti didelę įtaką tolesnei paciento prog-nozei ir parenkant medikamentinio gydymo taktiką.

2.2.2.1 pav. Kairiojo skilvelio remodeliavimosi dažnis

persirgus miokardo infarktu

Literatūros duomenimis, miokardo infarkto dydis, priekinės KS sienelės infarktas, transmuralinis KS sienelės pažeidimas bei vėlyvas ar neveiksmin-gas infarktą sukėlusios vainikinės arterijos kraujotakos atkūrimas yra svar-biausi veiksniai, lemiantys KS remodeliavimąsi [78, 212, 237]. Kai kuriems pacientams, įvykus ne tik priekinės sienelės, bet ir kitos KS lokalizacijos MI, sėkmingai ir greitai atkūrus infarktą sukėlusios VA kraujotaką, vis vien įvyksta KS struktūros pokyčiai, lemiantys KS remodeliavimąsi. Įvykus MI, kaip jau aprašyta anksčiau, iškart paleidžiama viduląstelinių mechanizmų grandinė, kuri prasidėjus genetiniams, molekuliniams, ir ląsteliniams

čiams, nulemia vėlesnius makroskopinius KS morfologijos ir funkcijos pokyčius (2.2.2.2 pav.). Todėl KS remodeliavimosi prognozavimo tyrimai ir naujų prognozinių žymenų paieška yra svarbi mokslininkų domėjimosi sritis.

2.2.2.2 pav. Kairiojo skilvelio remodeliavimąsi lemiantys išoriniai

ir vidiniai veiksniai

Remiantis iki šiol atliktais tyrimais, lytis ir amžius nelemia KS remo-deliavimosi. Vyresnis pacientų amžius nustatytas kaip rizikos veiksnys, di-dinantis hospitalizacijų dėl ŠN skaičių, bet sąsajų tarp KS remodeliavimosi ir amžiaus nenustatyta [62, 208].

Naujausi tyrimai rodo, kad mikrovaskulinė disfunkcija, išliekanti net ir po sėkmingai atliktos infarktą sukėlusios vainikinės arterijos reperfuzijos (TIMI 1), yra svarbus KS remodeliavimosi prognozės rodiklis [13, 26, 93]. Taikant miokardo „blush“ metodiką (angl. Myocadial blush), galima įver-tinti miokardo smulkiųjų kraujagyslių reperfuziją. Šiuo tyrimu nepavykus nustatyti miokardo perfuzijos, KS remodeliavimosi atsiradimo šansų santy-kis yra 9,3 (p = 0,019) [16, 93].

Iš biocheminių kraujo žymenų didžiausią prognozinę vertę KS remo-deliavimuisi atsirasti turi troponinas I ir T, uždegiminiai kraujo rodikliai (C reaktyvusis baltymas ir leukocitų skaičius) bei padidėjusi BNP koncent-racija kraujyje [66, 68].

Troponinas I yra pagrindinis miocitų mirties ir nekrozės indikatorius, žinomas kaip svarbus blogos prognozės po įvykusio MI rodiklis. Troponino

I padidėjimas yra siejamas su didesne pakartotinių išeminių įvykių, pakar-totinės hospitalizacijos ir mirties tikimybe. Troponino I įtaka, prognozuojant KS remodeliavimąsi, irgi yra reikšminga. Troponino I serumo koncentracija koreliuoja su echokardiografijos duomenimis, atspindinčiais KS remodelia-vimąsi (t. y. KS galiniu diastoliniu tūriu ir KS galiniu sistoliniu tūriu, KS išstūmio frakcija) ir gali prognozuoti KS remodeliavimąsi po 4 mėnesių [92]. Ūminiu MI laikotarpiu troponino T padidėjimas taip pat gali progno-zuoti KS remodeliavimąsi po 6 mėnesių [273].

BNP – hormonas, išskiriantis širdyje didėjant viduskilveliniam slėgiui. BNP naudojamas nustatyti KS disfunkciją tam tikrų širdies ir kraujagyslių ligų metu [46, 110, 165]. BNP kaip ir troponinas, yra sergančių ŪIŠS, prog-nozinis požymis [127]. Didelė BNP koncentracija pirmomis MI dienomis yra nepriklausomas mirtingumo rodiklis [50]. Ligonių, susirgusių ūminiu MI, BNP koncentracijos kitimas būna dvifazis arba vienfazis. Jis priklauso nuo miokardo pažeidimo dydžio, ŠN funkcinės klasės. Dvifazis BNP kon-centracijos kitimas rodo, kad BNP pokyčiai didžiausi pirmąją parą po įvy-kusio MI ir praėjus 4–7 paromis. Dvifazis BNP kitimas gali būti siejamas su didesniu miokardo pažeidimu ir ryškesne KS disfunkcija, negu vienfazis jo kitimas. Manoma, kad antrasis BNP padidėjimas 4–7 paromis yra infarkti-nės srities išplitimo ir KS remodeliavimo proceso prognozinis požymis [192]. Crilley su bendraautoriais nustatė, kad ankstyvas BNP koncentracijos padidėjimas daugiau yra susijęs su vienerių metų mirtingumo prognoze. Su echokardiografiniais remodeliavimosi pokyčiais (KS galinio sistolinio tūrio indeksu, KS galiniu diastoliniu tūriu, KS išstūmio frakcija) gali būti sieja-mas ir ankstyvas, ir vėlyvas BNP koncentracijos padidėjisieja-mas [48, 75]. BNP koncentracijos padidėjimas ŪIŠS metu taip pat yra susijęs ir su miokardo nekrozės žymenų (troponino T ir troponino I) ir KS geometrijos pokyčiais [132]. Zhongas ir Xiaozhou nustatė, kad NT-pro-BNP (angl. N-terminal

prohormone of brain natriuretic peptide), N-terminalinis BNP

prohormo-nas, taip pat gali prognozuoti KS remodeliavimąsi persirgus MI [279, 297]. Imuninio atsako aktyvacija yra taip pat svarbi patogenezinė KS remode-liavimosi grandis. Daugiausia tyrimų atlikta tiriant leukocitų, C reaktyviojo baltymo ar padėjusio jautrumo C reaktyviojo baltymo vertę KS remode-liavimosi prognozavimui. C reaktyvusis baltymas yra vienas iš uždegimo ūminės fazės baltymų. Veikiant interleukinui-6, C reaktyvusis baltymas yra gaminamas kepenyse. Jis aktyvina komplemento sistemą, skatina zaciją, precipitaciją, fagocitozę. Taip pat C reaktyvusis baltymas, opsoni-zuodamas mažo tankio lipoproteinus, skatindamas uždegiminių citokinų, naviko nekrozės faktoriaus išsiskyrimą iš monocitų, turi didelę įtaką atero-genezei [55, 300]. Epidemiologiniai tyrimai parodė, kad C reaktyviojo baltymo koncentracijos padidėjimas yra IŠL bei ŪIŠS rizikos veiksnys

[193]. Tačiau prognozuojant KS remodeliavimąsi, ypatingos jo vertės ne-nustatyta. Ornas nustatė, kad C reaktyvusis baltymas susijęs su kitais užde-gimą rodančiais rodikliais (interleukino-6, komplimento kompleksu), infark-to ploinfark-to dydžiu, bet ne su echokardiografiniais KS remodeliavimosi para-metrais [204]. Vykdant REVE (Remodeling After Acute Myocardial

Infarc-tion) klinikinį tyrimą buvo analizuojama, kokia įvairių biocheminių žymenų

vertė, prognozuojant KS remodeliavmąsi po MI. Šio tyrimo metu nustatytos sąsajos tarp BNP, troponino I ir KS remodeliavimosi echokardiografinių parametrų, o C reaktyvusis baltymas prognozinės vertės KS remodeliavi-mosi numatymui neturėjo [67]. Keliais tyrimais nustatyta, kad padidėjusio jautrumo C reaktyvusis baltymas, skirtingai nei C reaktyvusis baltymas, gali prognozuoti KS remodeliavimąsi, persirgus ūminiu MI [110, 273, 279]. Lyginant NT-pro-BNP ir didelio jautrumo C reaktyviojo baltymo – kaip prognozinių požymių reikšmingumą – nustatyta, kad NT-pro-BNP yra jaut-resnis ir specifiškesnis (83,3 proc. ir 36,4 proc.), prognozuojant KS remode-liavimąsi po MI, nei padidėjusio jautrumo C reaktyvusis baltymas (76,2 proc. ir 18,2 proc.) [279].

Leukocitozė ir padidėjusio jautrumo C reaktyvusis baltymas taip pat gali rodyti ankstyvą mirštamumą po MI su ST pakilimu [143]. Pagal

Bau-tersą, ūminiu MI laikotarpiu nustatytas padidėjęs leukocitų skaičius, gali

prognozuoti KS remodeliavimąsi (šansų santykis atsirasti KS remodelia-vimuisi po 3 mėnesių nustatytas 1,23; p = 0,018) [21]. Kai kurie autoriai nurodo, kad didžiausią įtaką, prognozuojant KS remodeliavimąsi, turi peri-ferinio kraujo mononuklearinės ląstelės (t. y. monocitai ir limfocitai) [11].

Įvykus ūminiam MI, sutrinka gliukozės apykaita. Literatūroje nurodo-ma, kad padidėjęs kraujo serumo gliukozės kiekis ūminiu MI laikotarpiu gali turėti reikšmės KS remodeliavimosi prognozavimui [197]. Vidurinė gli-kemijos reikšmė (mediana) šio tyrimo metu buvo 6,85 mmol/l – ji vertinta kaip kritinė reikšmė, prognozuojant KS remodeliavimąsi. Pradinis glikemi-jos koncentraciglikemi-jos kraujyje padidėjimas ūminiu MI laikotarpiu buvo susijęs su echokardiografiniais KS remodeliavimosi parametrais.

Eksperimentinių ir klinikinių tyrimų metu nagrinėjamas įvairių MMP, prokalogeninių peptidų, MMP inhibitorių, interleukino-6, tenascino-C, ko-peptino, tam tikrų augimo faktorių, uždegimo sistemos elementų (chemoki-nų, komplemento) pagrįstumas KS remodeliavimosi prognozavimui [66, 68, 137, 235, 236]. Skirtingi autoriai pateikia gana prieštaringus duomenis, jie dar neseniai pradėti tyrinėti, todėl šioje disertacijoje plačiau neaprašomi.

Apibendrinant biocheminių žymenų įtakos KS remodeliavimosi prog-nozavimui apžvalgą, galima pasakyti, kad vieno ypač vertingo prognozinio žymens iki šiol nerasta. Idealus biocheminis žymuo, rodantis KS remodelia-vimąsi, turėtų būti lengvai nustatomas kraujo serume, stipriai patogeneziškai

susijęs su remodeliavimosi procesu, greitai ir nesudėtingai atliekamas ir gana nebrangus. Minėtų žymenų sąsajos su KS remodeliavimusi yra tirtos keliais ar keliolika klinikinių tyrimų, tačiau jų metu taikytos skirtingos me-todikos, skyrėsi mėginių paėmimo laikas, gana mažos tiriamųjų populia-cijos, todėl jų gauti duomenys yra nevienodi ir prieštaringi. Naujausi api-bendrinamieji tyrimai rodo, kad vertingiausi kraujo žymenys, prognozuojant KS remodeliavimąsi, šiuo metu yra BNP ar NT-pro-BNP, kolageniniai peptidai ir MMP-9 [66]. Be šių tyrimų, vertingi prognozuojant KS remode-liavimąsi yra troponinas I, padidėjusio jautrumo C reaktyvusis baltymas ir leukocitozė.

2.2.3. Echokardiografinių KS remodeliavimosi vertinimo ir prognozavimo kriterijų apžvalga

Echokardiografiškai KS remodeliavimasis dažniausiai suprantamas kaip palaipsnis progresuojantis KS ertmės didėjimas, didėjant KS galiniam sisto-liniam ir gasisto-liniam diastosisto-liniam tūriams ir palaipsniui mažėjant KS išstūmio frakcijai. KS galinis sistolinis tūris ir KS galinis diastolinis tūris yra reikš-mingi parametrai, prognozuojant KS sistolinę disfunkciją [291]. Literatūroje nurodoma, kad KS galinio diastolinio tūrio padidėjimas 10–20 proc. 3–6 mėnesių stebėjimo laikotarpiu po ūminio MI, gali būti vertinamas kaip įvykęs KS remodeliavimasis. KS struktūrinių ir funkcinių pokyčių vertini-mas po 3–6 mėnesių gali rodyti tik ankstyvąjį KS remodeliavimąsi, nes, kaip jau minėta anksčiau, KS remodeliavimosi procesas po įvykusio MI vyksta nenutrūkstamai ilgą laiką [22, 26, 67, 93, 230, 239, 242].

KS sistolinės funkcijos įvertinimas MI pradžioje yra labai svarbus atskaitos taškas, vertinant tolesnę pacientų prognozę. 2D echokardiografija yra neinvazinis tyrimas, kuriuo galima po įvykusio MI įvertinti sistolinę KS funkciją. Jau seniai KS funkcija tiriama echokardiografijos metodais. Tačiau ir toliau kuriamos naujos echokardiografinio tyrimo metodikos, galinčios dar tiksliau įvertinti KS sistolinę funkciją ūminiu MI laikotarpiu ir turėti įtakos tolesnei prognozei nurodyti.

Tradiciškai, KS sistolinė funkcija įvertinama, atliekant KS išstūmio frakcijos ir sienelių judesio indekso matavimus [151]. Šie echokardiogra-finiai parametrai turi svarbią prognozuojamąją reikšmę, tačiau turi ir ribotu-mus, vertinant KS funkciją po persirgto MI [105, 185, 250, 291]. Regioni-nės KS kontrakcijos sutrikimai infarkto srityje, gretimų miokardo segmentų hiperkinezė, miokardo hibernacija ar priblokštojo miokardo būklė po įvy-kusio MI, gali lemti netikslų KS išstūmio frakcijos vertinimą [196]. Sienelių judesio indeksas yra tikslesnis KS sistolinės funkcijos vertinimo metodas, palyginti su KS išstūmio frakcija [185]. Tačiau segmentinės KS funkcijos

tyrimas įprastosios echokardiografijos metu, vertinant miokardo sienelės storėjimą ir judėjimą KS ertmės link, turi trūkumų. Tyrimo atlikimo nevie-nodumą gali įtakoti tyrėjo patirtis, be to dažnai skiriasi įvairių tyrėjų bei to paties tyrėjo skirtingu metu atlikti vertinimai, tyrimą sunkina nepakankamai gera vaizdo kokybė. KS išstūmio frakcija rodo tik radialinės KS ašies funk-ciją, neapima ilgosios ašies funkcijos, KS pasisukimo širdies ciklo metu.

Širdis yra erdvinis trimatis organas, judantis trimis kryptimis – spindu-line (angl. Radial), išilgine (angl. Longitudinal) ir apsukine (angl.

Circumfe-rential) (2.2.3.1 pav.) [106, 255]. Anatomiškai, spindulinė ir apsukinė KS

funkcija daugiausia priklauso nuo apsukinių miokardo skaidulų pluoštų darbo, o ilgosios KS ašies funkciją lemia įstrižinių subendokardinių ir subepikardinių miokardo pluoštų susitraukimas. Subendokardinis miokardo sluoksnis yra jautriausias išemijai. Atsiradus miokardo išemijai, pirmiausia pažeidžiamos subendokardinės skaidulos [97, 259, 282]. Standartinis KS išstūmio frakcijos vertinimas ar sienelių judesio indeksas negali atspindėti viso miokardo funkcinės būklės susitraukimo metu.

2.2.3.1 pav. Scheminis kairiojo skilvelio judesio krypčių vaizdavimas Naujas echokardiografijos metodas, taškelių žymėjimo echokardiografi-ja (TŽE), galintis įvertinti miokardo pavienių taškų pasislinkimą judama kryptimi skirtinguose miokardo skaidulų pluoštuose, suteikia daugiau duo-menų apie miokardo pokyčius, įvykus MI [7, 196, 255]. Šio metodo princi-pas yra pagrįstas natūralių ultragarsinio vaizdo akustinių atspindžių (taške-lių) miokarde judėjimo per laiko vienetą užrašymu (2.2.3.2 pav.) [99, 106]. Taškeliai tolygiai pasiskirstę miokardo struktūroje, jų dydis apie 20–40 pikselių.

2.2.3.2 pav. Taškelių žymėjimo echokardiografijos metodikos principas Kiekvieną taškelį identifikuoja kompiuterinė programa, stebimas jo judėjimas, apskaičiuojamas jo padėties pokytis skirtingais nuosekliai kintamais ultragarso bangos sklidimo kadrais. Geometrinė taškelių padėtis keičiasi skirtinguose kadruose kartu su aplinkinių audinių judėjimu. Geometrinis taškelių padėties pokytis rodo audinio judėjimą. Apskaičiavimai nepriklauso nuo ultragarso bangos sklidimo kampo. Matuojamo objekto ilgio pasikeitimas pradinio ilgo atžvilgiu vadinamas miokardo įtampa (2.2.3.3 pav.) [106].

2.2.3.3 pav. Įtampos scheminis vaizdavimas

Miokardo įtampa pirmąkart buvo aprašyta 1973 m. [179]. Įtampa yra nedimensinis vienetas, išreiškiamas procentais. Teigiamoji įtampa reiškia matuojamo objekto pailgėjimą, išsitempimą, neigiamoji įtampa – sutrumpė-jimą, suspaudimą.

„Įtampos“ sąvoka gali būti išreikšta Lagrangiano formule [255]:

0 0 0 L L L L L ∆ ε= − = ,

kur ε yra įtampa, L0 – pradinis ilgis; L – momentinis ilgis matavimo metu;

∆L – ilgio pokytis.

Įtampos greitis yra momentinė įtampa per laiko vienetą. Ją galima išreikšti formule: t ∆ ε ∆ ε = ,

kur ε yra įtampa; ∆ε – momentinė įtampa; ∆t – laiko vienetas.

Įtampos greitis išreiškiamas s-1_{. Įtampos greitis įgyja tokias pačias} reikšmes kaip ir įtampa, t. y. esant teigiamajai įtampai, bus užrašomas teigiamasis įtampos greitis, ir atvirkščiai.

Širdies susitraukimo metu pamatinė širdies dalis juda viršūnės link. Viršūnė lieka santykinai mažai judri. Prisipildymo metu pamatinė dalis grįžta į pradinę padėtį. Skilvelio reliatyvusis ilgio pokytis ir bus išilginė įtampa (angl. Longitudinal strain) (2.2.3.4 pav.). Sistolės metu skilvelis trumpėja, todėl išilginės įtampos sistolinės reikšmės yra neigiamos. Diasto-lės metu skilvelis pailgėja, todėl diastolinės išilginės įtampos reikšmės yra teigiamos.

2.2.3.4 pav. Scheminis kairiojo skilvelio įtampos krypčių pavaizdavimas

Spindulinė įtampa (angl. Radial strain) įvertina KS sienelės storėjimą

sistolės metu, t. y. pailgėja KS sienelės nuotolis nuo epikardo iki endokardo, todėl sistolėje spindulinės įtampos reikšmės yra teigiamos, o diastolėje – neigiamos. Apsukinė įtampa (angl. Circumferential strain) sistolės metu įgy-ja neigiamas reikšmes, nes trumpėįgy-ja KS apsukinis ilgis, diastolėje apsukinė įtampa įgyja teigiamas reikšmes [196].

KS pasisukimą (angl. Rotation) rodo KS segmentų pasisukimas (poslin-kis) trumpojoje ašyje žiūrint iš KS viršūnės pusės, ir susidarant kampui tarp menamų radialinių linijų, sujungiančių KS centrą diastolės gale ir bet kuriuo

sistolės metu [242]. Sistolės metu pamatinė KS dalis pasisuka pagal laikro-džio rodyklę, viršūninė dalis – prieš laikrolaikro-džio rodyklę. KS pasisukimas išreiškiamas laipsniais (°). KS susisukimas (angl. Twist) yra išvestinis dydis, kuris apskaičiuojamas, įvertinus skirtumą tarp pamatinės ir viršūninės KS dalių pasisukimo, ir išreiškiamas laipsniais (°). KS sąsūka (angl. Torsion) suskaičiuojama, įvertinus didžiausio pamatinės ir viršūninės KS dalies pa-sisukimo skirtumą, tenkantį KS ilgio centimetrui (°/cm).

KS įtampos kitimas priklauso nuo kintamo KS prieškrūvio ir pokrūvio, KS dydžio [258]. KS įtampa mažėja, pablogėjus regioninei KS kontrakcijai sergant IŠL, kardiomiopatijomis, esant vožtuvų ligų sukeltai KS disfunk-cijai. Įvykus miokardo išemijai, išilginės subendokardinės miokardo skaidu-los pažeidžiamos anksčiausiai [97, 253, 252]. Todėl nukenčia išilginė KS mechanika. Vidurinės miokardo pluošto skaidulos ankstyvomis ligos stadi-jomis išlieka reliatyviai nepakitusios, todėl tiek apsukinė KS funkcija, tiek sukamasis KS judesys būna reliatyviai nepakitę ar net nustatoma sustiprėjusi veikla šiomis kryptimis, siekiant kompensuoti KS sistolinės funkcijos sutri-kimą.

Padidėjęs miokardo standumas tam tikrų ligų atvejais (hipertenzinė kar-diomiopatija, infiltracinės kardiomiopatijos) gali lemti sulėtėjusį miokardo atsisukimą diastolės metu, pamažu didėjant KS diastolinei disfunkcijai, pri-sipildymo spaudimui, nors KS bendra sistolinė funkcija išlikusi normali. Ta-čiau ūminis transmuralinis miokardo sienelės pažeidimas ar laipsniška mio-kardo išemija sukelia ir subepikardinio miomio-kardo pluošto pažeidimą, todėl mažėja apsukinė KS mechaninė funkcija, KS „gręžimo“ funkcija (sutrinka KS susisukimas ir sąsūka) [19] bei bendra KS išstūmio frakcija. TŽE meto-dika pamatuoti miokardo deformavimosi parametrai suteikia daugiau infor-macijos apie KS funkcijos pokyčius įvairiomis kryptimis nei tradiciniai KS funkcijos vertinimo echokardiografiniai parametrai.

Ūminės miokardo išemijos atvejais mažėja sistolinė KS įtampa, atsiran-da posistolinis susitraukimas [14]. Priblokštojo miokardo įtampa yra suma-žėjusi, tačiau, skiriant mažas dobutamino dozes, sistolinė įtampa gali nor-malizuotis, sumažėjus posistolinio sutraukimo amplitudei. Ir atvirkščiai, esant lėtinei išemijai, didėja posistolinė įtampa, o sistolinė įtampa nekinta [126]. MI įtakoja išilginės KS įtampos mažėjimą [100]. Įvykus nedideliam MI, jei bendra sistolinė KS funkcija normali, išilginė, kartais ir spindulinė įtampa jau gali būti sumažėjusios, nors apsukinė įtampa būna nesutrikusi. Įvykus transmuraliniam MI, mažėja ir apsukinė KS įtampa [36]. Skirtingi KS įtampos duomenys yra nustatomi atsižvelgiant į įvykusio miokardo in-farkto gylį [271, 288]. Išilginė KS įtampa, pamatuota ūminiu MI laikotarpiu, gali rodyti miokardo pažeidimo gylį infarkto metu – transmuralinį ar suben-dokardinį MI, atpindėti nekrozės ploto dydį (t. y. MI dydį) [87]. Gjesdalo

duomenimis, apsukinė ir išilginė KS įtampos susijusios su infarktinio mio-kardo plotu ir gali rodyti, kokio dydžio yra MI [82]. Caracciolo duomenimis po ūminio MI esant transmuraliniam miokardo sienelės pažeidimui, nustato-ma sunustato-mažėjusios apsukinė, išilginė ir spindulinė įtampos. Atlikus PTVAA, pirmiausia pagerėja išilginė ir apsukinė įtampos, o spindulinė – išlieka sumažėjusi [32].

Sergantiems IŠL ir stabiliaja KA ligoniams taip pat gali būti nustatomi išilginės įtampos pokyčiai, atspindintys ryškią vainikinių arterijų stenozę [40]. TŽE metodika tiksli, vertinant priekinės tarpskilvelinės vainikinės arterijos baseino išeminius pokyčius [96]. Ankstyvieji diastolinės įtampos pokyčiai taip pat buvo susiję su IŠL [115]. KS įtampos pokyčiai gali rodyti ir miokardo gyvybingumą [19, 36, 183].

Miokardo įtampa yra kiekybinis rodiklis, atspindintis tiek regioninę KS funkciją, tiek bendrą viso KS funkciją [222]. Miokardo įtampos ir jos greičio matavimai yra patvirtinti kitais vaizdiniais tyrimais kaip tikslūs KS sistolinės funkcijos, persirgus ūminiu MI, vertinimo parametrai [153]. Iki šiol nenustatyta, ar įtampa ir įtampos greitis gali turėti prognozinę vertę po MI, numatant KS remodeliavimosi atsiradimą [69]. Priekinės sienelės MI sergantiems pacientams Parkas nustatė sąsajas tarp išilginės KS įtampos ir KS remodeliavimosi [207]. Antoni nustatė sąsajas tarp išilginės KS įtampos ir mirštamumo, pakartotinių išeminių įvykių ir pakartotinio stacionarizavi-mo dėl ŠN dažnio [9]. Hungo duomenimis MI sirgusiems ligoniams išilgi-nės ir apsukiišilgi-nės KS įtampų duomenys susiję su įvairių IŠL baigčių dažniu, o pagal Hungą remodeliavimasis gali būti siejamas tik su KS apsukinės įtam-pos pokyčiais [112].

Diastolinės KS funkcijos vertinimas po persirgto MI prognozės požiū-riu nėra toks svarbus, kaip KS sistolinės funkcijos, tačiau taip pat gali rodyti persirgusiųjų MI tolesnę prognozę. Restrikcinė KS pildymosi kreivė (E banga daugiau kaip dvigubai didesnė nei A banga, E bangos deceleracijos laikas < 150 ms) yra blogos prognozės požymis, susijęs su KS sistolinės funkcijos sumažėjimu ateityje [187]. Sutrumpėjęs E bangos deceleracijos laikas yra nepriklausomas KS remodeliavimosi prognozuojamasis požymis [34]. E/E‘ (transmitralinės kraujotakos greitis (E), padalintas iš ankstyvojo diastolinio greičio, pamatuoto audinių dopleriu (E‘)) santykis, pamatuotas anksti po MI, kelių tyrėjų nurodomas kaip stiprus nepriklausomas progno-zuojamasis echokardiografinis parametras, rodantis didesnio mirštamumo ir ŠN atsiradimo riziką [102, 144].

Kairiojo prieširdžio matavimai – padidėjęs kairiojo prieširdžio tūrio in-deksas (> 32 ml/m2_{) ir padidėjęs sistolinis plaučių arterijos spaudimas – yra} nepriklausomi blogos prognozės po MI požymiai. Spaudimas kairiajame prieširdyje didėja, blogėjant KS sistolinei funkcijai, sutrikus diastolinei KS

funkcijai ar ryškėjant dviburio vožtuvo nesandarumui [12, 186, 187]. Kai-riojo prieširdžio įtampos matavimai tik neseniai buvo pradėti naudoti prak-tikoje. Teigiama, kad kairiojo prieširdžio įtampa yra pranašesnė už kairiojo prieširdžio tūrio indeksą, ir gali rodyti KS funkcijos pablogėjimą, persirgus MI [9].

Apibendrinant, galima sakyti, kad seniai naudojami echokardiografiniai parametrai – KS išstūmio frakcija ir sienelių judesio indeksas, turi nemažai trūkumų, vertinant sistolinę KS funkciją po persirgto MI. Nauja TŽE meto-dika pamatuoti KS deformavimosi parametrai, leidžiantys įvertinti KS kont-rakcijos pokyčius įvairiomis kryptimis, gali būti tikslesni ir labai vertingi, nurodant KS funkcijos sutrikimus, sergant įvairiomis širdies ligomis. Jų ver-tė prognozuojant KS remodeliavimąsi dar neištirta, nėra algoritmų, reko-mendacijų nurodančių, kaip šios metodikos parametrai turėtų būti naudoja-mi, vertinant KS remodeliavimąsi.

2.3. MPP ir jų polimorfizmo įtaka ŪIŠS etiopatogenezei 2.3.1. MMP struktūra, klasifikacija, veikimo mechanizmai

MMP yra didelė proteolizinių fermentų grupė, susidedanti iš daugiau nei 20 endopeptidazių, ardančių jungiamąjį audinį ir užląstelinę matricą (ko-lageną, proteoglikanus, elastiną ir kitus jungiamojo audinio elementus), ir lemianti jungiamojo audinio remodeliavimąsi įprastinėmis biologinėmis sąlygomis [195, 198, 244]. Didelė MMP gamyba lemia audinių pažeidimą ir turi įtakos ne tik širdies ir kraujagyslių sistemos, bet ir astmos, jungiamojo audinio ligų, navikų patogenezei [123].

Pagal ardomąjį jungiamojo audinio elementą, struktūrą ir vietą yra skiriamos kelios MMP klasės (2.3.1.1 lentelė):

I. Kolagenazių. II. Želatinazių. III. Stromelizinų.

IV. Membraninio tipo MMP. V. Kitos MMP.

Pirminę šių proteolizinių fermentų struktūrą sudaro trys ar daugiau homologiškų baltymo domenų: 1) signalinis peptidas – domenas, atsakingas už fermentų išsiskyrimą; 2) propeptidas, pasišalinantis, kai fermentas virsta aktyviu; 3) katalizinis domenas, kuriame yra Zn2+ _{jonas, būtinas} fermenti-niam MMP aktyvumui. MMP struktūra pavaizduota 2.3.1.1 pav. [47].

2.3.1.1 lentelė. Matrikso metalo proteinazės, jų klasės ir ardomi substratai

Fermentas MMP Ardomi substratai

Kolagenazės: Kolagenazė-1 Kolagenazė-2 Kolagenazė-3 Kolagenazė-4 MMP-1 MMP-8 MMP-13 MMP-18

Kolagenas I, II, III, VII, X, želatina, Kolagenas I, II, III;

Kolagenas I, II, III, želatina, fobronektinas, lamininas, tenascinas-C; Nežinoma; Stromelizinai: Stromelizinas-1 Stromelizinas-2 Stromelizinas-3 MMP-3 MMP-10 MMP-11

Želatina, kolagenas III, IV, IX, X, tenascinas-C, vitronektinas, fibronektinas, lamininas;

Kolagenas IV, fibronektinas;

Fibronektinas, želatina, lamininas, kolagenas IV;

Matrilizinai:

Matrilizinas Matrilizinas-2

MMP-7 MMP-26

Kolagenas IV, fobronektinas, želatina, elastinas, tenascinas-C; – Želatinazės: Želatinazė A Želatinazė B MMP-2 MMP-9

Kolagenas I, IV, V, VII, X, fibronektinas, lamininas, tenascinas-C, vitronektinas;

Želatina, Kolagenas, IV, V, XIV, elastinas, entaktinas, vitronektinas; Membraninio tipo (MT) MMP: MT1-MMP MT2-MMP MT3-MMP MT4-MMP MT5-MMP MT6-MMP MMP-14 MMP-15 MMP-16 MMP-17 MMP-24 MMP-25

Kolagenas I, II, III, želatina, proteoglikanai, aktyvina proMMP-2, proMMP-13; Aktyvina proMMP-2 Nežinoma; Aktyvina proMMP-2; – – Kitos MMP: Metaloelastazė – Enamelizinas MMP-12 MMP-19 MMP-20 Elastinas; Nežinoma; Agrekanas; MMP – matrikso metaloproteinazė. 30

A – pagrindinės MMP fermento struktūrinės dalys; B – struktūriniai skirtumai tarp skirtingų MMP klasių

2.3.1.1 pav. Matrikso metaloproteinazių domeno struktūra

(Creemers ir kt., 2001)

MMP išskiriamos į audinius neaktyvios formos, o jų aktyvumas (raiška) yra griežtai reguliuojamas net kelių reguliacinių mechanizmų. Nestimuliuo-jamos audinių kultūros ir sveiko žmogaus organizmas MMP išskiria nedi-deliais kiekiais. Vykstant kai kuriems fiziologiniams ar patologiniams pro-cesams, šių proteolizinių fermentų raiška gali mažėti ar didėti.

MMP aktyvumas reguliuojamas trimis lygmenimis: 1) transkripcijos lygmeniu; 2) profermentų aktyvacijos etape; 3) slopinant jų aktyvumą audi-nių slopikliais (inhibitoriais) – TIMP (angl. Tissue inhibitors of matrix

me-talloproteinases):

1) Transkripcijos metu stimuliaciją sukelia tam tikros medžiagos (citokinai, interleukinai (IL-1α, IL-1β, IL-8), įvairūs veiksniai (alfa-naviko nekrozės faktorius, augimą reguliuojantis faktorius (TGF-β), trombocitų augimo faktorius, epidermio augimo faktorius). Kortikosteroidai, heparinas, interleukinas 4 (IL-4) gali slopinti MMP raišką.

2) MMP išskiriamos kaip profermentai. Skilus jungčiai tarp propep-tido ir katalizinio domeno, propeptidas atskeliamas, veikiant protei-nazėms (plazminui, tripsinui, chimazei, elastazei, kalikreinui), ir taip neaktyvi fermento forma virsta aktyvia.

3) TIMP (angl. Tissue inhibitor of metalloproteinase) yra specifiniai fermentai, slopinantys MMP aktyvumą. Pagal savo struktūrą ir vei-kiamą MMP šie fermentai taip pat yra skirstomi į grupes (TIMP-1, TIPM-2, TIMP-3 ir TIMP-4). Jie gali jungtis jau prie aktyvių MMP formų arba prie neaktyvių formų ir slopinti MMP fermentinę akty-vaciją [41, 47]

Taip pat žinoma, kad MMP slopinamasis poveikis būdingas proteazių inhibitoriui α2-makroglobulinui, kuris slopina plazmos ir neląstelinės terpės MMP aktyvumą.

2.3.2. MMP-2 (-735) C/T, MMP-2 (-1306) C/T, MMP-3 (-1171) 5A/6A ir MMP-9 (-1562) C/T genų polimorfizmo įtaka MMP raiškai

Nustatyti 24 skirtingi genai, koduojantys MMP šeimai priklausančių proteazių raišką [216]. MMP raišką gali veikti tam tikri genetiniai veiksniai, pavyzdžiui, geno promotoriaus ar koduojamų sričių polimorfizmai, jei pažeidžiama transkripcijos veiksnių ar kitų reguliacinių elementų prisijungi-mo vieta. Dažniausiai MMP genų poliprisijungi-morfizmas atsiranda dėl tam tikro geno promotoriaus nukleotido pokyčių: įsiterpimo (insercijos; tuomet žymi-ma I raide), iškritimo (delecijos; tuomet žymižymi-ma D raide), pasikeitimo (sub-stitucijos) kitu arba dėl mikrosatelitų nepastovumo [123]. Apie 90 proc. atvejų nustatomas tik vieno nukleotido (VNP) polimorfizmas, įtakojantis vienos iš bazių sekų DNR grandinėje pasikeitimą [219]. Tačiau kai kuriose MMP genų promotorių srityse gali būti kelių alelių polimorfizmas.

Manoma, kad dauguma nustatomų polimorfizmų nėra biologiškai akty-vūs. Tik nedidelė dalis polimorfizmų, pakeičiančių geno transkripcijos in-tensyvumą, laikomi gyvybiškai svarbiais. Jie gali turėti įtakos genetiniam polinkiui sirgti tam tikromis ligomis atsirasti [123].

MMP-3 geno promotoriaus – 1171 bazių porų padėtyje yra nustatyta

mutacija (NCBI VNP identifikavimo Nr. rs3025039), kuri turi įtakos šio ge-no raiškai.

MMP-3 koduojantis genas yra 11 chromosomos ilgojo peties 11q22.2–

11q22.3 regione. MMP-3 promotoriuje adenino (A) įsiterpimas – 1171 bazių porų pozicijoje lemia 6 adeninų (6A) susidarymą alelyje vietoje 5 adeninų (5A). Nurodoma, kad 6A alelis lengviau prisijungia ZBP-89 transkripcijos veiksnį, mažinantį geno promotoriaus transkripcinį aktyvumą ir atitinkamo geno raišką [120]. In vitro tyrimais įrodyta, kad 5A alelis turi didesnį

vumą ir reikšmę genų raiškai nei 6A alelis [173]. Ex vivo tyrimais taip pat nustatyta, kad MMP-3 mRNR ir baltymų aktyvumas skiriasi atsižvelgiant į genotipą, t. y. didžiausias esant 5A5A genotipui, vidutinis – 5A6A ir ma-žiausias – 6A6A [158, 173].

MMP-2 geno – 735 promotoriaus transkripcijos regione nustatyta

muta-cija (NCBI VNP identifikavimo Nr. rs2285053), kuri lemia šio geno promo-toriaus aktyvumą. MMP-2 koduojantis genas yra 16 chromosomos ilgojo peties 16q13-q21 regione. MMP-2 promotoriuje – 735 bazių poroje citidino (C) nukleotido pakeitimas timino (T) nukleotidu didina promotoriaus akty-vumą, nes suardoma SP-1 transkripcijos prisijungimo vieta [124].

MMP-2 geno – 1306 bazių porų promotoriaus transkripcijos regione

nu-statyta mutacija – citidino (C) nukleotido pasikeitimas timino (T) nukleotidu (NCBI VNP identifikavimo Nr. rs243865). Įvykus šiai mutacijai, MMP-2 geno promotorius praranda 50 proc. savo aktyvumo [215]. MMP-2 koduo-jantis genas yra 16 chromosomos ilgojo peties 16q13-q21 regione.

MMP-9 geno – 1562 bazių porų promotoriaus srityje nustatyta mutacija

(NCBI VNP identifikavimo Nr. rs3918242) – citidino (C) nukleotido pasi-keitimas timino (T) nukleotidu. Esant promotoriuje T nukleotidui, branduo-lio baltymų kompleksui daug sunkiau prisijungti prie DNR grandinės. Nustatyta, kad T alelis yra 1,5 karto aktyvesnis nei C alelis [296]. MMP-9 koduojantis genas yra 20 chromosomos ilgojo peties 20q11.2-q13.1 regione. Apibendrinant, MMP dalyvauja užląstelinės matricos ardyme ir krau-jagyslių remodeliavimosi procese. Jų raiška transkripcijos lygmeniu gali priklausyti nuo geno promotoriaus mutacijų ir tam tikrų transkripcijos veiks-nių. MMP-2, MMP-3 ir MMP-9 promotorinių sričių VNP mutacijų sąsajos su širdies ir kraujagyslių ligomis yra mažai ištirtos, ypač nagrinėjant jų reikšmę ŪIŠS patogenezei, o pateikti tyrėjų duomenys – prieštaringi. Lietuvoje šių tyrimų iki šiol nebuvo atlikta. 2.3.2.1 lentelėje pateikiami MMP genų polimorfizmai, galintys turėti didžiausią įtaką ŪIŠS etiopato-genezei.

2.3.2.1 lentelė. MMP ir RAAS genų polimorfizmai, lemiantys susirgimą širdies

ir kraujagyslių ligomis

Fermentai Geno polimorfizmas Chromosoma Aktyvusis alelis

MMP šeima MMP-2 (-735) C/T 16q13-q21 T

MMP-2 (-1306) C/T 16q13-q21 C

MMP-3 (-1171) 5A/6A 11q22.2–q22.3 5A

MMP-9 ( -1562) C/T 20q11.2–q13.1 T

RAAS AKF 287 I/D 17q22–q24 DD

AGT M235T 1q42–q43 T

ATR1 A1166C 3q21–q25 C

ATR2 A1675G Xq22-q23 nežinoma

MMP – matrikso metaloproteinazė; RAAS – renino, angiotenzino ir aldosterono sistema. 2.3.3. MMP genų polimorfizmas ir ŪIŠS

Kraujagyslių remodeliavimasis yra pripažintas kaip lemiamasis veiks-nys, sukeliantis kraujagyslių aterosklerozę ir restenozę [81]. Neabejojama, kad MMP reguliacijos sutrikimas, sukeliantis per didelę ar per mažą MMP gamybą, gali nulemti kraujagyslių remodeliavimosi bei aterosklerozės eigą bei baigtį [74, 249]. MMP-3 yra dažniausiai nustatomos aterosklerozinės plokštelės kraštuose, makrofaguose (taip vadinamosiose putliosiose ląste-lėse). Manoma, kad taip MMP-3 gali susilpninti aterosklerozinę plokštelę, skatinti jos irimą, ir taip dalyvauti ŪIŠS patogenezėje [118, 248].

MMP-3 5A/6A polimorfizmo ir aterosklerozės ryšys pirmąkart buvo

aprašytas 1995 m. Eksperimentiniais tyrimais įrodyta, kad 6A alelis yra susijęs su mažesniu geno transkripciniu aktyvumu ir 6A6A genotipas turi įtakos greitesniam aterosklerozės progresavimui [121]. Beyzadeas ir bendra-autoriai [23] ištyrė daugiau nei 1000 IŠL sergančių pacientų ir nustatė, kad pacientams, turintiems 6A6A genotipą, dažniau diagnozuojamos kliniškai reikšmingos, t. y. ryškesnės nei 50 proc., vainikinių arterijų stenozės. Pa-našūs duomenys buvo gauti atliekant ir kitus tyrimus [240, 293]. Nustatyta, kad MMP-3 6A6A genotipas didina ir miego arterijų aterosklerozės riziką [59, 80, 245]. Tačiau 5A5A genotipas maždaug 1,5–2 kartus didina riziką susirgti ūminiu MI [23, 131, 161, 122, 199, 262, 298]. Didinantis riziką su-sirgti ūminiu MI 5A alelio poveikis ir skatinantis aterosklerozinių plokštelių susidarymą 6A alelio poveikis gali būti paaiškinami skirtingu 5A ir 6A alelių transkripciniu poveikiu. 6A alelio transkripcinis aktyvumas mažesnis, todėl mažesnė MMP-3 geno raiška kraujyje, ir audiniuose cirkuliuoja ma-žesnės MMP-3 koncentracijos. Taip skatinamas jungiamojo audinio intimo-je kaupimasis, kuris ir lemia aterosklerozinės plokštelės susidarymą ir

jagyslės spindžio siaurėjimą. 5A alelis didina geno raišką, skatina MMP-3 kaupimąsi aterosklerozinėje plokštelėje ir MMP-3 fermentinį aktyvumą, todėl sukelia greitesnį aterosklerozinės plokštelės irimą [211]. Japonų klini-kinis tyrimas rodo, kad moterims yra svarbesnė 6A alelio įtaka ir 6A alelis didina galimybę susirgti MI [117].

Analizuojant, kokia sinergistinė MMP-3 ir tradicinių IŠL rizikos veiks-nių įtaka MI susirgimui, nustatyta, kad MI tikimybė dar labiau padidėja, jei tiriamieji turi MMP-3 5A alelį ir rūko [160]. Rūkymo ir 5A alelio sinergis-tinis veikimas, didinantis tikimybę susirgti MI, gali būti paaiškinamas tuo, kad nikotinas didina MMP gamybą kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse ir slopina fibrinolizinį aktyvumą endotelio ląstelėse. Taip sukeliamas atero-sklerozinės plokštelės plyšimas [161].

Nustatytos MMP genų sąsajos su vainikinių arterijų restenozėmis po perkutaninės transluminalinės vainikinių arterijų angioplastikos (PTVAA). Literatūroje nurodoma, kad restenozė po PTVAA, neatliekant stentavimo, galima iki 15 proc. ligonių, o po stentavimo – net 20–30 poc. [178]. Krauja-gyslių spindžio susiaurėjimą po minėtų procedūrų sukelia kraujaKrauja-gyslių remodeliavimasis ir neointimos hiperplazija. Atlikta keletas klinikinių tyrimų, kuriuose ištirta MMP-3 genų polimorfizmo įtaka vainikinių arterijų restenozėms po intervencinių procedūrų. Humphrieso ir de Maato atliktų tyrimų rezultatai rodo, kad vainikinių arterijų restenozės rizika po PTVAA didesnė 6A6A genotipą turintiems žmonėms [107, 111, 170].

Skaitydami mokslo literatūrą, atkreipėme dėmesį, kad MMP genotipų dažniai yra skirtingi tarp skirtingų populiacijų tiriamųjų, todėl ir atitinkamo geno įtaka susirgti ŪIŠS yra nevienoda skirtingų geografinių regionų žmo-nėms. Nevienodas genotipų dažnis skirtingose populiacijose gali paaiškinti prieštaringus tyrimų rezultatus. Apžvelgę kelių klinikinių tyrimų duomenis teigiame, kad sveikų žmonių populiacijose 5A alelis yra dažniau nustatomas kaukaziečiams nei azijiečiams (2.3.3.1 lentelė). Atsitiktinėje nesergančių IŠL kinų, taivaniečių, japonų populiacijoje 5A alelis nustatomas maždaug tik penktadaliui, o tarp kaukaziečių – net 40–50 proc. tiriamųjų. Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, 5A alelis turi labai didelę reikšmę progno-zuojant ŪIŠS Tolimųjų Rytų regiono žmonėms, o europiečių populiacijoje 5A alelio įtaka nėra toks reikšminga [23, 150, 159, 161, 283]. Vokiečių, italų tyrimais sąsajų tarp MMP-3 5A/6A polimorfizmo ir IŠL visai nenusta-tyta [140, 195].

Apibendrinant galima teigti, kad mažo aktyvumo 6A alelis lemia miego bei vainikinių arterijų aterosklerozės progresavimą, aterosklerozinių plokš-telių susidarymą, didina restenozės galimybę, o 5A alelis turi didesnę įtaką ŪIŠS sindromų raidai, lemia didesnį proteolizinių fermentų aktyvumą, ate-rosklerozinės plokštelės nestabilumą ir plyšimą. Dėl nevienodo genotipų