Secondo i criteri di Wallace et al. 5 pazienti hanno raggiunto la remissione clinica durante il trattamento con JADAS- REM ≤ 1; tra questi troviamo la paziente in terapia con tocilizumab, la paziente in terapia con abatacept e 3 pazienti in terapia con etanercept.
Le due pazienti in terapia con adalimumab non hanno raggiunto la remissione clinica, una di questi ha presentato una recidiva di uveite; la quarta paziente in terapia con etanercept non è attualmente in remissione ma ha recentemente discontinuato il trattamento.
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Discontinuazione del trattamento
Nella nostra osservazione 3 pazienti hanno discontinuato il trattamento presentando successivamente ricadute di malattia. In media il trattamento è stato discontinuato dopo 1,8 ± 1,9 anni di remissione clinica; la ricaduta di malattia si è verificata in media dopo 0,5 ± 0,1 anni.
In particolare la paziente in terapia con abatacept ha discontinuato il trattamento dopo 4 anni di remissione ed ha presentato una ricaduta di malattia dopo 6 mesi.
Le due pazienti in terapia con etanercept hanno discontinuato il trattamento in media dopo 0,7 ± 0,3 anni di remissione ed hanno presentato una ricaduta di malattia dopo 0,5 ± 0,1 anni.
I motivi della discontinuazione sono stati nella paziente in terapia con abatacept il lungo periodo di remissione, nelle pazienti in terapia con etanercept la scarsa compliance e infezioni in corso di trattamento (Tabella 6).
Etanercept n=4 Abatacept n=1 Discontinuazione (n) 2 1 Motivo remissione - 1 scarsa compliance 1 - infezioni 1 -
Ricaduta di malattia alla
discontinuazione (anni, media ± DS)
0,5 ± 0,1 0,5
Durata remissione alla discontinuazione
(anni, media ± DS)
0,7 ± 0,3 4
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Effetti collaterali
La terapia è stata ben tollerata da tutti i pazienti. Gli effetti collaterali comparsi durante la terapia con etanercept sono stati una sinusite, tonsilliti ricorrenti e una infezione da EBV a decorso protratto che ne ha reso necessario la temporanea sospensione del trattamento; in una paziente è insorta una tiroidite autoimmune giovanile durante il trattamento.
La paziente trattata con abatacept ha sviluppato una tiroidite di Hashimoto in corso di trattamento. La paziente trattata con adalimumab ha presentato dermatite maculo- papulosa persistente. Non ci sono stati effetti collaterali nella paziente in terapia con tocilizumab (Tabella 7).
Etancercept Abatacept Adalimumab Tocilizumab
EBV decorso protratto Tiroidite di Hashimoto dermatite maculo-papulosa persistente - Sinusite Tonsilliti ricorrenti Tiroidite autoimmune giovanile
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DISCUSSIONE
L’utilizzo di farmaci biologici è entrato nella pratica clinica per la gestione dell’AIG solo dagli anni 2000, per tale motivo è importante continuare ad effettuare studi che valutino l’efficacia di tali farmaci, che forniscano indicazioni più precise sul loro uso e che monitorizzino gli effetti collaterali in periodi di follow-up sempre più lunghi. Data la bassa incidenza dell’AIG gli studi più significativi vengono effettuati utilizzando dati di registri nazionali o internazionali come Pharmachild, British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR), German BiKeR registry e altri, di modo da poter usufruire di un campione numericamente più elevato di pazienti 84.
In questo lavoro sono stati analizzati i pazienti afferenti al Centro di Reumatologia Pediatrica della Clinica Pediatrica di Pisa. La popolazione di questo studio è stata ristretta ai pazienti che rientravano nella categoria di AIG oligoarticolare e poliarticolare FR negativa; sono stati esclusi i pazienti che appartenevano alle altre categorie ILAR di AIG per rendere più omogeneo il campione studiato e per il differente utilizzo dei farmaci biologici in queste forme. In particolare sono stati esclusi i pazienti con AIG sistemica perché negli ultimi anni è stato evidenziato come tale forma abbia caratteristiche simili alle sindromi autoinfiammatorie poligeniche 85.
In questo studio i valori del JADAS-10, VAS del medico, VAS del paziente e VES si sono progressivamente ridotti dall’inizio della terapia con farmaci biologici fino al termine del follow-up. Il fatto che queste differenze non siano risultate statisticamente significative nel nostro campione è probabilmente da correlare al basso numero di pazienti inclusi nello studio; infatti in altri lavori è riportata una significativa riduzione di tali indici dopo il trattamento con etancercept, adalimumab e tocilizumab 38. Il miglioramento di questi parametri è citato in numerosi studi anche se, come è risultato
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in questo lavoro, ciò non significa necessariamente il raggiungimento dell’attività minima di malattia o della remissione 86.
La differenza tra la media dei valori del CHAQ, n° articolazioni attive e n° articolazioni con limitazione funzionale all’inizio della terapia con farmaci biologici e al termine del follow-up è risultata statisticamente significativa (p-value < 0,05). Questo dimostra come i farmaci biologici siano importanti per migliorare la qualità di vita dei pazienti con AIG. Un recente studio ha evidenziato come pazienti attualmente in età adulta, che avevano effettuato trattamento con farmaci biologici in età pediatrica, abbiano raggiunto un’ottima qualità di vita, un’educazione scolastica pari ai loro compagni e un tasso di occupazione sovrapponibile a quello della popolazione generale 87.
Nel nostro studio è stata riscontrata una correlazione positiva tra JADAS-10 e VES prima dell’inizio della terapia e durata della terapia con il farmaco biologico al momento della remissione ovvero maggiori erano il JADAS-10 e la VES all’inizio della terapia, maggiore è stato il tempo impiegato per raggiungere la remissione della malattia. Secondo i risultati ottenuti da questo studio tali indici potrebbero essere utilizzati come parametri precoci di prognosi e risposta alla terapia. Il razionale di questo risultato potrebbe essere che questi indici, all’inizio del trattamento, sono risultati più elevati nei pazienti che rientravano nelle categorie poliarticolare e oligoarticolare estesa che sono in effetti le categorie con prognosi peggiore e maggiore resistenza alle terapie.
Confrontando i vari farmaci risulta che l’etanercept è il farmaco che determina un miglioramento del 90% dei sintomi secondo l’American College of Rheumatology
pediatrica (ACRPedi 90) in 3 pazienti su 4 già dopo 3 mesi di trattamento quindi precocemente rispetto agli altri farmaci; in altri studi invece è riportato un tasso di risposta al trattamento in termini di miglioramento secondo i criteri ACRPedi uguale
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per l’etancercept, l’adalimumab e il tocilizumab con una risposta stabile o che incrementa nel tempo 38. Nel nostro campione questo risultato è stato raggiunto nelle pazienti in terapia con abatacept e tocilizumab che hanno presentato un miglioramento del 90% dei sintomi dopo 6 mesi di terapia con una risposta stabile nel tempo.
Per quanto riguarda la discontinuazione del trattamento con etanercept, nelle 2 pazienti di questo studio, è stata seguita da una riaccensione della malattia e questo risultato è stato ottenuto anche in altri studi con casistiche più ampie 88. In un altro studio invece sono riportati risultati più ottimistici con il 50% dei pazienti che rimangono in remissione dopo il termine del trattamento 33. La differenza con il nostro campione é probabilmente dovuta al fatto che in questo studio l’etanercept era stato interrotto dopo che i pazienti avevano raggiunto la remissione clinica mentre le motivazioni della discontinuazione del farmaco nelle nostre pazienti erano la scarsa compliance e infezioni frequenti e prolungate. Questi dati pongono l’attenzione sull’importanza della modalità di discontinuazione del trattamento che ancora oggi non è stata standardizzata; sembra però che i fattori prognostici positivi per una stabile remissione dopo la sospensione del farmaco siano un lungo periodo di remissione clinica durante il trattamento e uno scalo progressivo del farmaco 40.
Il primo trial controllato randomizzato sull’utilizzo dell’adalimumab nelle uveiti associate ad AIG risale al 2015. In questo studio, i pazienti di età pediatrica con uveite attiva nonostante il trattamento con metotrexato venivano divisi in due gruppi, uno trattato con placebo e uno con adalimumab. Lo studio è stato interrotto precocemente per l’efficacia significativamente più elevata dell’adalimumab rispetto al placebo. Anche i dati provenienti dal registro nazionale italiano mostrano l’efficacia e la sicurezza del trattamento delle uveite refrattarie associate ad AIG con adalimumab, con un tasso di remissione notevolmente più alto rispetto alla terapia con infliximab 34.
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L’efficacia dell’adalimumab è stata dimostrata da una riduzione statisticamente significativa del numero di cellule infiammatorie nella camera anteriore e nel corpo vitreo e dello spessore maculare 89.
Anche nel nostro studio, come in altri riportati in letteratura 90, l’adalimumab è risultato efficace nel ridurre la progressione della malattia e il numero di uveiti con un notevole miglioramento della qualità di vita delle pazienti che tuttavia non hanno raggiunto la remissione clinica. Questo risultato è concorde con altri studi che riportano una percentuale di 20-35% dei casi, soprattutto con una lunga storia di uveite, resistenti a questo trattamento 73.
Per quanto riguarda gli effetti collaterali in questo studio abbiamo rilevato solo l’insorgenza di dermatite persistente. Altri casi simili sono riportati in letteratura sebbene gli effetti collaterali più frequenti dell’adalimumab siano infezioni e sintomi gastrointestinali 91.
La nostra paziente affetta da pAIG resistente alle terapie standard e agli anti TNF (etanercept e adalimumab) ha presentato una pronta e duratura risposta alla terapia con tocilizumab, con un cambiamento radicale della qualità di vita già dopo 3 mesi di terapia (CHAQ da 2 a 0) e un raggiungimento dell’ACRPedi 90 a 6 mesi. Attualmente ci sono solo due trial clinici che dimostrano l’efficacia del tocilizumab nella AIG a decorso poliarticolare. Il primo è uno studio multicentrico effettuato in Giappone su 19 pazienti che non avevano risposto alla terapia con metotrexato. Dopo 48 settimane di trattamento con 8 mg/kg di tocilizumab somministrato ogni 4 settimane il 73,4% dei pazienti ha raggiunto i criteri per la remissione di malattia 47. L’altro è lo studio CHERISH condotto dai membri del Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) e del Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG) in 58 centri in Australia, Canada, Europa, America Latina, Russia e USA che
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ha dimostrato che il tocilizumab somministrato per via endovenosa alla dose di 10 mg/kg ogni 4 settimane in pazienti sotto i 30 kg e alla dose di 8 mg/kg in pazienti sopra i 30 kg con AIG a decorso poliarticolare determina un miglioramento significativo dell’attività di malattia, stabile nel tempo e in totale sicurezza 92
.
Per quanto concerne l’abatacept la nostra paziente aveva sperimentato un lungo periodo di remissione clinica durante il trattamento (4,8 anni). Nonostante ciò alla sospensione ha presentato una riaccensione della malattia. Una possibile spiegazione a questo dato può derivare dai risultati dello studio AWAKEN (Abatacept Withdrawal study to Assess efficacy and safety in Key ENdpoints) che ha evidenziato come i pazienti che rispondono meglio all’abatacept e mantengono una stabile remissione anche dopo la sospensione della terapia siano quelli “naive” per gli agenti anti TNF-α; la nostra paziente era invece stata precedentemente trattata con adalimumab.
Recenti studi hanno evidenziato come la terapia con abatacept migliori molti aspetti della qualità di vita dei pazienti tra cui la salute globale, la stanchezza, la qualità del sonno e gli aspetti emozionali e questo dato è stato riscontrato anche nella nostra paziente 12. Infatti il CHAQ all’inizio della terapia era pari a 1 (range 0-3) e già dopo sei mesi di trattamento si era completamente negativizzato.
La limitazione principale di questo studio è la bassa numerosità del campione e la differente ripartizione dei farmaci tra le varie categorie di AIG che ci ha permesso di poter effettuare solo uno studio di statistica descrittiva per confrontare l’efficacia dei vari farmaci tra loro e all’interno delle categorie ILAR.
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CONCLUSIONI
Uno dei limiti del trattamento dell’AIG può essere riconducibile al fatto che tale patologia non può essere considerata come una singola entità ma come un gruppo eterogeneo di malattie infiammatorie a patogenesi immuno-mediata e ancora non del tutto compresa.
Nonostante le terapie standard e lo sviluppo delle terapie biologiche abbiano notevolmente migliorato la storia naturale di questa patologia, permane la necessità di sviluppare trattamenti più specifici e individualizzati per ciascun paziente al fine di evitare terapie inefficaci e ottenere una rapida remissione della malattia.
Nel nostro studio etanercept, adalimumab, tocilizumab e abatacept si sono dimostrati nel complesso efficaci nel trattamento dell’AIG resistente alle terapie convenzionali determinando una significativa riduzione del numero delle articolazioni interessate dalla malattia e un significativo miglioramento della qualità di vita dei pazienti osservati; la discontinuità del trattamento ha però determinato una ricaduta nella malattia. La tollerabilità e la compliance al trattamento sono state soddisfacenti.
Ulteriori studi serviranno a dimostrare l’efficacia e la sicurezza di tali farmaci nel follow-up a lungo termine e le modalità per discontinuare la terapia.
Terapie cellulari, terapie con piccole molecole e l’utilizzo di farmaci biosimilari rappresentano nuove aree di interesse ancora poco studiate in campo pediatrico ma che, dai primi studi effettuati, sembrano dare risultati incoraggianti.
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