RISPOSTA mRECIST

La percentuale cumulativa di pazienti che a 6 mesi presentavano una stabilità di malattia (SD) o una risposta parziale o completa (PR + CR) rispetto allo stadio basale, e valutata sulla base di criteri radiologici (mRECIST), era del 43,7% (14/32).

L’analisi univariata (Tabella 8) ha mostrato come tali pazienti non differivano rispetto al gruppo senza risposta a 6 mesi per sesso (p = 0.702); etnia (p = 0,999); presenza di cirrosi (p = 0,702); infezione HCV-correlata (p = 0,476); stadio Child- Pugh (p = 0,854); score MELD (p = 0,249); numero di lesioni neoplastiche (p = 0,277); massimo diametro tumorale totale (p = 0,095) o precedenti trattamenti (p = 0,854). Le unici variabili significativamente differenti tra i due gruppi erano l’età media (58,5 versus 67,4 anni; p = 0,020), il livello sierico medio di AFP (79,8 versus 5593,3 ng/mL; p = 0,048), e la percentuale di pazienti allo stadio BCLC-C (28,6% versus 66,7%; p = 0,032) (Tab. 8).

Tabella 8: Comparazione univariata dei pazienti con risposta alla TARE a 6 mesi versus mancata risposta

Variabile Risposta

#14 No risposta #18 p

Età media (DS), anni 58,5 (12,1) 67,4 (6,9) 0,020

Sesso (femmina), n (%) 1 (7,1) 2 (11,1) 0,702 Etnia (caucasica), n (%) 13 (92,8) 18 (100) 0,999 Cirrosi (sì), n (%) 13 (92,8) 16 (88,9) 0,702 HCV, n (%) 8 (57,1) 8 (44,4) 0,476 Child-Pugh A, n (%) 12 (85,7) 15 (83,3) 0,854

MELD score medio (DS) 9.1 (2,3) 10 (2,1) 0,249 AFP (ng/mL) media (DS) 79,8 (145,4) 5593,3 (11020,9) 0,048 Numero medio (DS) di noduli 1,4 (1,1) 1,6 (1,1) 0,277 Diametro tumorale massimo medio (DS), (cm) 6,79 (3,5) 8,56 (2,3) 0,095 BCLC-C 4 (28,6) 12 (66,6) 0,032 Precedenti trattamenti (sì), n (%) 5 (35,7) 7 (38,9) 0.854

NOTE: AFP, alfafetoproteina; BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer; DS,

deviazione standard; HCV, virus dell’epatite C; MELD, model for end-stage liver disease.

4. DISCUSSIONE

La presente tesi ha avuto l’obiettivo di analizzare retrospettivamente l’efficacia della TARE nel trattamento dell’HCC in stadio intermedio-avanzato sec. BCLC, con l’obiettivo di individuare le variabili predittive di efficacia e di meglio definire il ruolo della procedura tra le tecniche ponte e/o di retro-stadiazione tumorale pre- trapianto di fegato.

Seppur non ancora incorporata nell’algoritmo BCLC, la TARE si è rapidamente diffusa nella pratica clinica per il trattamento dell’HCC, in quanto tale metodica possiede il vantaggio di superare alcune limitazioni della TACE. La TACE presenta alcune controindicazioni assolute e/o relative che includono la soggiacente

funzionalità epatica - con particolare riguardo ai pazienti affetti da epatopatia cronica cirrogena -; l’ipertensione portale del paziente epatopatico; lo stimolo pro-

angiogenetico prodotto dall’embolizzazione di territori parenchimali arteriosi; le dimensioni della massa neoplastica da sottoporre a trattamento embolizzante e il numero di procedure che possono essere eseguite nello stesso paziente.

A tale riguardo, la letteratura sottolinea come la TARE – che appare priva di effetto ischemico pari a quello della TACE – sia associata a minore compromissione della funzionalità epatica residua e possa essere impiegata per il trattamento di lesioni tumorali di diametro maggiore rispetto a quelle sottoposte a trattamento con TACE. Pertanto, la popolazione di pazienti che usualmente è sottoposta a trattamento con TARE è costituita da pazienti in fase intermedia con lesioni di dimensioni tali da controindicare la TACE (>7-8 cm), pazienti con un grado moderato di

compromissione della funzionalità epatica residua (Child-Pugh B) o pazienti in fase avanzata per infiltrazione vascolare portale. Queste considerazioni devono essere tenute in mente nell’analizzare i dati delle casistiche internazionali di TARE, poiché

la popolazione dei pazienti che si avvantaggia di tale procedura non è identica a quella che viene sottoposta a TACE.

Altra questione dibattuta in letteratura è se la TARE possa garantire migliori risultati rispetto alle terapie orali a target molecolare (inibitori VEGFR) per pazienti affetti da HCC in fase avanzata e se possa essere combinata a tali terapie nell’intento di

garantire un miglior controllo della progressione tumorale. A tal riguardo, i risultati preliminari di studi recentemente condotti e non ancora licenziati in letteratura non sembrerebbero conferire alla TARE una superiorità rispetto alla chemioterapia orale (comunicazione personale).

Un ruolo potenzialmente molto interessante della TARE è il controllo della malattia neoplastica nei pazienti candidati o da candidare a LT. In tale contesto la TARE potrebbe sia esercitare il ruolo di trattamento ponte (bridging) per ridurre il rischio di progressione tumorale durante l’attesa in lista, sia quello di consentire una retro- stadiazione entro o verso i criteri di Milano. Ad oggi, esistono informazioni preliminari provenienti da casistiche monocentriche, studi retrospettivi o studi di coorte e che sembrano confermare un ruolo potenziale della TARE nella

retrostadiazione pre-trapianto. Tuttavia, mancano ancora studi randomizzati che possano contribuire a risolvere il dibattito.

Pur con le limitazioni dovute alla ridotta numerosità campionaria, la presente casistica offre alcuni spunti interessanti di discussione. Innanzitutto, la nostra esperienza conferma la validità stadiativa dell’algoritmo BCLC. Lo stadio C appare essere associato a un più elevato rischio di progressione neoplastica e di mortalità ad essa correlata. Si conferma, pertanto, il ruolo sfavorevole dell’infiltrazione macro- vascolare portale nella prognosi dell’HCC. Per quanto la TARE abbia la potenzialità di produrre regressione delle lesioni trombotiche vascolari portali, la presenza di

infiltrazione è probabilmente segno biologico di malattia neoplastica più aggressiva, come sottolineato da un tasso più elevato di progressione neoplastica e da un

intervallo più breve alla progressione per i pazienti BCLC-C. Il fatto che all’analisi multivariata sec. Cox il livello sierico di AFP non sia risultato essere predittivo di mortalità dipende, a nostro avviso, dalla presenza di pazienti con infiltrazione portale non associata ad elevati livelli di AFP. Quest’ultima, infatti, può essere del tutto normale o solo lievemente aumentata anche in condizioni di macro-infiltrazione portale, sia essa segmentaria o lobare o del tronco principale. Si può speculare, infatti, che i livelli di AFP e l’infiltrazione portale siano espressione di diversi meccanismi genetici, molecolari e biologici dell’HCC. Ciò spiega come, nella nostra esperienza, la sopravvivenza globale attuariale sia significativamente inferiore in pazienti sottoposti a TARE in stadio BCLC-C versus BCLC-B. Il fatto che nessuna delle altre variabili prese in considerazione nel modello di Cox sia risultata

significativa nel predire il rischio di mortalità conferma ulteriormente la validità dell’algoritmo BCLC e sottolinea come il loro ruolo sia secondario nella prognosi dell’HCC intermedio-avanzato.

Una questione irrisolta nella nostra esperienza è se pazienti con HCC avanzato sec. BCLC traggano un beneficio dalla TARE rispetto alle terapie orali con inibitori VEGFR. I dati della nostra casistica indicano che la quasi totalità dei pazienti in progressione hanno ricevuto trattamento con sorafenib (19/24). Sarebbe interessante poter condurre studi mirati per verificare se la prognosi di tali pazienti si avvantaggi dell’impiego di inibitori VEGFR in presenza di progressione post-TARE.

L’obiettivo secondario del nostro studio, che nasce in ambiente trapiantologico epatico, era di poter individuare quali pazienti potessero avvantaggiarsi di strategie di bridging o di retro-stadiazione pre-trapianto di fegato. Sia pure con le dovute cautele

derivanti dalla scarsa numerosità campionaria, la nostra esperienza sottolinea come pazienti in stadio intermedio BCLC e con valori più bassi di AFP presentino una maggiore probabilità di risposta efficace a 3-6 mesi dalla TARE, valutata secondo i criteri mRECIST come percentuale cumulativa di stabilità di malattia, risposta completa o risposta parziale (SD+CR+PR). Nell’ottica della utility del trapianto di fegato – ossia nella prospettiva di offrire il trapianto ai pazienti con criteri predittivi favorevoli di sopravvivenza – la nostra esperienza suggerisce di rivolgere l’impiego di tali strategie a pazienti più giovani BCLC-B con livelli più bassi di AFP. Tuttavia, occorre ricordare, che nell’ottica opposta del beneficio di trapianto (transplant benefit) sono i pazienti più anziani, BCLC-C e con livelli più elevati di AFP a beneficiare di strategie ponte.

5. CONCLUSIONI

Sia pure in presenza di una limitata numerosità campionaria, i risultati della nostra esperienza dimostrano che la TARE è un valido strumento per il controllo dell’HCC intermedio-avanzato e suggeriscono che lo stadio BCLC-C sia il principale criterio predittivo di un outcome più sfavorevole.

Nella prospettiva di impiegare la TARE quale strategia di bridging o retrostadiazione pre-trapianto di fegato, i nostri dati suggeriscono che una risposta efficace è raggiunta in pazienti BCLC-B con più bassi livelli di AFP. Ampi studi prospettici sono necessari per confermare queste conclusioni preliminari.

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7. RINGRAZIAMENTI

Ringrazio innanzitutto il Prof. Paolo De Simone, per la grande opportunità che mi ha concesso e per la disponibilità dimostrata nei miei confronti.

Ringrazio la mia famiglia che mi ha dato sostegno e la possibilità di raggiungere questo traguardo.