La risposta patologica completa

Oltre agli obiettivi clinici, la terapia neoadiuvante rappresenta un formidabile modello per la ricerca traslazionale e clinica, grazie alla disponibilità di campioni tissutali pre e post terapia e grazie alla precoce evidenza di efficacia di cura, valutata in base alla risposta e in particolare al conseguimento della risposta patologica completa (pCR). A questo proposito, va ricordato che la definizione più ampiamente accettata di pCR osservabile dopo terapia neoadiuvante,

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prevede l'assenza di malattia invasiva residua a livello mammario e l'assenza di malattia misurabile in qualsiasi linfonodo ascellare (ypT0ypN0). Poiché l’eventuale persistenza di carcinoma in situ non influisce sul rischio di recidiva a distanza, il caso di esclusiva malattia intraduttale residuale continua a corrispondere alla definizione di pCR (ypT0/is ypN0).

La pCR documentata alla chirurgia dopo NACT riveste un significato prognostico rilevante.67-69 _{Nel 2014 una metanalisi per singola paziente ha analizzato 11.955}

pazienti incluse in 12 studi clinici randomizzati di neoadiuvante (CTneoBC): l’eradicazione del tumore dalla mammella e dai linfonodi (ypT0ypN0 o ypT0/is ypN0) era associata ad una migliore EFS e OS rispetto all’eradicazione del tumore invasivo dalla sola mammella. L’associazione tra pCR (ypT0/is ypN0) ed outcome a lungo termine è risultata più forte nelle pazienti con tumori a rapida crescita, tra cui i sottotipi TNBC e HER2-positivi.67 _{La metanalisi ha permesso di}

confermare questo effetto prognostico a livello individuale (“per paziente”) ma non a livello di protocollo chemioterapico (“per trial”).

Strategie terapeutiche neoadiuvanti

Le strategie terapeutiche a disposizione nel setting neoadiuvante non differiscono da quelle comunemente usate dopo la chirurgia e sono rappresentate dalla chemioterapia, dalla terapia biologica e dalla ormonoterapia. Lo studio dell’assetto molecolare della malattia è perciò imprescindibile per la scelta terapeutica più corretta la quale deve essere adeguatamente condivisa con la paziente.

La chemioterapia

I regimi comunemente usati per i pazienti con malattia HER2-negativa includono cicli a base di antraciclina (A) e ciclofosfamide (C) seguiti o preceduti da un taxano (docetaxel o paclitaxel), accanto ai regimi senza antracicline, come per esempio la combinazione di docetaxel e ciclofosfamide (TC), ragionevolmente proposti nei casi in cui le antracicline siano controindicate. In particolare, lo schema comunemente utilizzato nell’ Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana prevede quattro cicli trisettimanali a base di Epirubicina e Ciclofosfamide seguiti da 12 cicli settimanali di Docetaxel.

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Regimi con antracicline. Nelle pazienti HER2-negative sono tipicamente

proposti 4 cicli di antraciclina e ciclofosfamide, eventualmente secondo schema a “dose-dense” (EC o AC ogni due settimane), seguiti dai taxani nello schema che considera paclitaxel settimanale per 12 cicli ovvero paclitaxel o docetaxel bi/tri- settimanale per 4 cicli. Altri schemi, meno utilizzati, prevedono combinazioni concomitanti di antracicline e taxani (TAC).

La preferenza per schemi di combinazione di Antraciclina e Taxano (sequenziale o concomitante) deriva primariamente dalla meta-analisi di Oxford condotta sui dati di chemioterapia adiuvante.70

Inoltre, diversi studi di neoadiuvante hanno dimostrato come l'aggiunta di un taxano a un regime a base di antracicline, in modo concomitante o sequenziale, sia associato a maggiori tassi di risposta.61,71-76 _{Ad esempio, nello studio NSABP-}

B27, 2.411 pazienti hanno ricevuto 4 cicli di AC neoadiuvante e quindi sono state randomizzate a non ricevere altra chemioterapia ovvero a ricevere ulteriori 4 cicli di docetaxel neoadiuvante (100 mg/m2 q3w) o ancora a ricevere chirurgia seguita da 4 cicli di docetaxel adiuvante.61 _{A un follow-up di 8 anni, rispetto a solo AC,}

l'incorporazione di docetaxel nel setting neoadiuvante ha portato a tassi più elevati di risposta clinica (91% contro 86%) e pCR (26% contro 13%) e nessuna differenza in sopravvivenza (OS: 75% vs. 74%; DFS: 62% e 59%).

Regimi senza antraciclina. Come nel setting adiuvante, anche nel setting

neoadiuvante un regime senza antracicline può essere un'opzione ragionevole in pazienti selezionate, in particolare nei casi di malattia cardiaca, età avanzata, fattori di rischio cardiaco (i.e. ipertensione e diabete mellito). La combinazione TC (docetaxel e ciclofosfamide) è ampiamente utilizzata nel contesto adiuvante per la malattia HER2-negativa e l'impiego di questo regime in neoadiuvante è accettabile, anche se riportato in limitate esperienze.77,78

Incorporazione di altri agenti chemioterapici. Quanto l'aggiunta di ulteriori

agenti chemioterapici agli schemi a base di Antraciclina e Taxano possa migliorare i tassi di risposta, è ancora oggetto di ricerca. Nello studio GBG GeparQuattro, non sono stati osservati benefici dall'aggiunta di capecitabina al trattamento standard a base di A-T, sia in termini di incremento della chirurgia conservativa che di incremento del tasso di pCR.79 _{Analogamente, nello studio}

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o capecitabina a docetaxel (T) seguita da doxorubicina e ciclofosfamide (AC), sia in termini di risposta clinica completa (cCR) o pCR che di chirurgia conservativa. Allo stesso modo, la sopravvivenza (OS e DFS) non è stata influenzata dall'aggiunta di capecitabina o gemcitabina.80,81

2.2.1. Setting neoadiuvante nel tumore triplo negativo TNBC

Accanto alle strategie chemioterapiche sopra riportate e di efficacia consolidata, nella strategia neoadiuvante del carcinoma mammario triplo negativo si stanno accostando nuovi regimi terapeutici contenenti platino. L'aggiunta di carboplatino alla chemioterapia neoadiuvante a base di antracicline e taxani in caso di carcinoma mammario triplo negativo è stata valutata in diversi studi.

Una recente revisione sistematica e metanalisi ha incluso 9 studi randomizzati (n=2109) che hanno confrontato regimi chemioterapici neoadiuvanti contenenti platino vs regimi privi di platino per pazienti con carcinoma mammario triplo negativo.82 _{Dei 9 studi inclusi, 7 confrontavano carboplatino + antracicline e}

taxani vs antracicline e taxani, di cui 5 (GEICAM/2006-3, GeparSixto GBG66, CALGB 40603 Alliance, UMIN000003355 and BrighTNess) presentavano lo stesso backbone chemioterapico con antracicline e taxani nei due bracci di randomizzazione. La metanalisi di questi 5 studi ha mostrato come l’aggiunta di platino si associ ad un’aumentata probabilità di ottenere una risposta patologica completa (54.2% vs 37.1% OR 2.04; 95% CI 1.39-3.00). Tuttavia, l’utilizzo del platino non è risultato associato ad una significativamente migliore sopravvivenza in termini di event-free survival o overall survival.

Nel CALGB 40603, l'aggiunta di carboplatino ogni tre settimane a paclitaxel settimanale seguita da AC “dose-densa” non ha dimostrato a distanza di 3 anni alcun beneficio in EFS83_{; al contrario, nello studio GeparSixto l’aggiunta di}

carboplatino, a uno schema chemioterapico non convenzionale, ha permesso di osservare un miglioramento assoluto del 10% in termini di sopravvivenza (EFS).84 _{Infine, dall’analisi di tutti e 9 gli studi inclusi, il trattamento con platino è}

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2.2.2. La risposta patologica dopo chemioterapia neoadiuvante nelle

pazienti BRCA mutate con tumore triplo negativo.

Una grossa metanalisi pubblicata nel 2019 si è preposta di verificare se la presenza della mutazione di BRCA in donne con carcinoma mammario triplo negativo aumentasse i tassi di risposta patologica completa (pCR) a seguito di chemioterapia neoadiuvante con schemi contenenti derivati del platino. Un’estesa ricerca è stata eseguita sui database di MEDLINE, EMBASE e LILACS, su WHO (WHO International Clinical Trials Registry Platform) e nel Cochrane Controlled Trials Register Database. La misurazione della pCR è stata eseguita tramite valutazione del tessuto mammario e dei linfonodi. Sette studi sono stati inclusi comprendenti un totale di 808 pazienti con tumore triplo negativo delle quali 159 sono risultate BRCA mutate. Di quest’ultime 93 pazienti hanno ottenuto la pCR (93/159; 58,4%) mentre 410 pazienti wild-type (410/808; 50,7%) hanno ottenuto la pCR (OR 1.459 CI 95% [0.953-2.34] p = 0.082) ma questi risultati non hanno raggiunto valenza statistica. In conclusione, questa metanalisi mostra che l’aggiunta di platino ai regimi chemioterapici neoadiuvanti aumenta i tassi di pCR in pazienti BRCA mutate rispetto alle pazienti con TNBC wild-type. Tuttavia, questo trend non raggiunge la valenza statistica. 85

Il ruolo del carboplatino in termini di pCR nelle pazienti BRCA mutate e wild-type è stato valutato anche da un’altra estesa metanalisi comprendente 9 diversi studi. Secondo tale metanalisi la chemioterapia neoadiuvante con platino incrementa significativamente il tasso di pCR da 37% a 52,1% (OR 1.96, 95% CI 1.46-2.62, P < 0.001). Al contrario non si è registrato nessun significativo aumento del tasso di pCR nelle pazienti BRCA mutate (OR 1.17, 95% CI 0.51-2.67, P = 0.711). Per quanto concerne le tossicità si è registrato un significativo aumento delle tossicità ematologiche di grado 3 e di grado 4 mentre non c’è stato nessun incremento delle neurotossicità di grado 3 e 4. 82