Ruolo degli HDACi nel trattamento del dolore neuropatico.

Il potenziale clinico dei composti appena menzionati come farmaci antineoplastici, è già notevolmente documentato da vari trials clinici effettuati in questi ultimi dieci anni, in cui HDACi, somministrati da soli o in associazione con chemioterapici convenzionali, hanno dato e continuano a dare risposte decisamente positive per il trattamento di tumori solidi o ematologici, portando infatti recentemente l’FDA ad approvare diversi rappresentanti di tale categoria, per il trattamento clinico di varie forme tumorali. La moltitudine di eventi cellulari e molecolari, ormai notevolmente comprovata, nella quale gli enzimi HDAC sono implicati, ha però portato la ricerca a rivolgere il proprio sguardo anche ad altri settori clinici, in cui l’utilizzo di HDACi come potenziali agenti terapeutici, sta portando ottimi ed incoraggianti risultati.

Infatti gli HDACi hanno mostrato, recentemente, una potenziale azione antivirale in cellule infettate dal virus dell’HIV,233 _{e sono risultati utili nel trattamento di numerosi disordini e patologie}

immunitarie ed infiammatorie, che vanno dall’artrite reumatoide alla sclerosi multipla, dal lupus eritematoso sistemico alla terapia antirigetto.234

In modo particolare, proprio in questi ultimi anni, un ramo della ricerca si è indirizzato al ruolo chiave che i meccanismi epigenetici svolgono nel dolore cronico e nell’analgesia, sia in termini di influenza sull’espressione di geni pro ed anti nocicettivi, sia sulla modulazione delle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche degli analgesici tutt’ora in uso.229,235

Recenti studi, hanno infatti evidenziato che la somministrazione di HDACi, od agenti acetilanti, è in grado di produrre una profonda analgesia in differenti modelli di dolore neuropatico, alleviando pertanto significativamente la condizione di iperalgesia tipica del dolore neurogeno, osservata sia nelle varie neuropatie conseguenti a lesioni nervose periferiche e centrali, sia nelle neuropatie iatrogene particolarmente indotte dai chemioterapici convenzionali(CIPN).236

Mediante questa serie di recenti studi, è stato infatti possibile appurare che a livello delle lamine superficiali del corno dorsale del midollo spinale, si evidenzia una elevata espressione di enzimi HDAC correlata probabilmente ai meccanismi di mantenimento del dolore persistente.230

Tale processo, giustifica come l’acetilazione istonica in particolare a livello della Lys 9 di H3 osservata nel MS, congiuntamente all’alterazione dell’espressione di mRNA, viene ritenuta notevolmente importante nei meccanismi di dolore neuropatico.211

I dati sperimentali attualmente ottenuti, concordano sul fatto che ad attenuare lo sviluppo dei tipici sintomi positivi del dolore neurogeno, siano prevalentemente gli HDACi appartenenti alle classi I e II, come confermato dai numerosi test preclinici in cui, la somministrazione di tali composti nel midollo spinale del ratto, determina una riduzione dell’iperalgesia e dell’allodinia della zampa di circa il 40% in differenti modelli analizzati che prevedono legatura del nervo sciatico, resezione di

130

differenti nervi spinali e condizioni neuropatiche farmaco-indotte.229,237 _{Per poter spiegare l’attività}

analgesica indotta dagli HDACi, i ricercatori hanno proposto differenti meccanismi epigenetici. Inizialmente, come responsabile dell’effetto analgesico osservato per i primi due HDACi saggiati (SAHA e MS275), è stato appurato un aumento sia in vitro che in vivo, dell’espressione di recettori metabotropi per il glutammato di tipo 2 (mGluR2), a livello del corno posteriore del midollo spinale e nei gangli delle radici dorsali. Il meccanismo alla base di tale over-espressione di mGluR2, indotta da HDACi, sembra essere correlato all’ attivazione del pathway NF-kB, mediante un aumento dell’acetilazione della subunità p65 a livello del residuo Lys 310.205

Il ruolo del fattore nucleare NF-kB in questo frangente, è chiaramente correlato alla sua capacità di iniziare una cascata di eventi, tra cui certamente un serie di meccanismi di up-regulation di differenti citochine, alcune delle quali ad azione pronocicettiva coinvolte in differenti processi patologici immunitari ed infiammatori, quali l’interferone-γ, l’interleuchina 6, l’interleuchina 1β, ed in particolare il TNF-α .238 _{Differenti evidenze sperimentali, hanno infatti ormai confermato che il dolore}

di tipo neuropatico è associato ad un notevole aumento, nella cascata citochinica, della produzione di TNF-α, considerato per l’appunto prototipo dei mediatori pro-infiammatori, per il suo ben documentato ruolo nei meccanismi di sensitizzazione centrale e periferica tipici del dolore neurogeno.239 _{Alla luce di quanto detto pertanto, la riduzione dei livelli di TNF-α, in seguito alla}

down-regulation dell’espressione di citochine pro-infiammatorie mediata dagli HDACi, sembra

essere il vero meccanismo responsabile degli effetti benefici, ottenuti nei differenti studi preclinici condotti sui ratti affetti da dolore neuropatico. Inoltre, Zang e collaboratori hanno recentemente dimostrato che nelle condizioni di dolore cronico di tipo neurogeno, la condizione di ipoacetilazione si ripercuote anche a livello del sistema GABAergico, portando infatti ad una soppressione dell’attività inibitoria mediata dal neurotrasmettitore GABA.205 _{La perdita dell’attività GABAergica}

a livello dei neuroni del corno dorsale del midollo spinale, associata per altro ad aumentati livelli di TNF- osservati in differenti colture neuronali, è chiaramente responsabile dei meccanismi di ipereccitabilità neuronale, alla base dei sintomi positivi registrati in questa condizione dolorifica.240

Tale meccanismo, giustifica quindi ulteriormente il responso positivo degli HDACi nei modelli di dolore neuropatico in quanto, riducendo i livelli di TNF-α, sono in grado di ristabilire anche la fisiologica attività GABAergica.241 _{I risultati sin ora ottenuti a tal proposto, grazie all’elevata mole di}

studi condotti e tutt’ora in atto, si sono rivelati quindi fondamentali, per poter meglio comprendere il coinvolgimento dei processi epigenetici nella condizione di dolore neuropatico. Sebbene, i meccanismi che portano a tale condizione dolorifica restino ancora in parte sconosciuti, i dati riportati suggeriscono che l’interferenza chimica, mediante acetilazione istonica a livello delle corna dorsali del midollo spinale, è in grado di migliorare non solo la condizione di sensibilizzazione sia centrale

131

che periferica associata a varie neuropatie, ma di ripristinare altresì gli effetti analgesici indotti dalla morfina, bloccando la condizione di down-regulation dei recettori MOP, mediata da meccanismi di ipoacetilazione istonica nei neuroni del corno posteriore in seguito alla lesione nervosa.242 _Questa

peculiare attività mostrata dagli HDACi, e valutata tramite i numerosi test preclinici effettuati in questi ultimi anni, sta pertanto facendo crescere sempre di più la speranza di poter ottenere nuovi potenziali strumenti terapeutici per il trattamento, tutt’ora carente, del dolore di origine neurogena.