Ruolo di irisina nella funzione endoteliale e nell’aterosclerosi

Diversi studi suggeriscono che uno dei meccanismi molecolari alla base dell'azione di irisina è la fosforilazione della via di segnalazione ERK.

I meccanismi attraverso i quali la funzione endoteliale è collegata a irisina sono stati studiati in vitro da Song et al, che hanno somministrato diverse concentrazioni di irisina nelle cellule endoteliali del cordone ombelicale umano (HUVEC), osservando che la somministrazione di 20 nM ha aumentato significativamente la proliferazione delle cellule endoteliali attraverso la via extracellulare della chinasi regolata dal segnale (ERK). In questo stesso studio è stato osservato che, alla stessa dose di irisina, l'apoptosi indotta da alte concentrazioni di glucosio era diminuita (Song et al, 2014).

Ulteriori studi dimostrano gli effetti proangiogenici di irisina, a concentrazioni tra 10 nM e 20 nM, in particolare nel processo di migrazione cellulare e stimolazione delle strutture capillari in HUVEC danneggiato, associando l'aumento dell'espressione delle metalloproteinasi (MMP), nello specifico MMP-2 e MMP-9, oltre a proteggere le cellule endoteliali in vivo attraverso l'attivazione della via di segnalazione ERK. Nello studio di Wu et al è stato indagato l'impatto positivo di irisina sull'angiogenesi, sia in vitro che in vivo. I risultati hanno mostrato che l'applicazione di irisina ha promosso in particolar modo l'angiogenesi, aumentando la migrazione e la formazione di strutture capillari in HUVEC, regolando l'espressione di mRNA e proteine (tra cui MMP-2 e MMP-9) e controllando la loro attività. Inoltre, l’effetto pro-angiogenico è stato confermato anche in vivo, in quanto irisina protegge dal deterioramento dell'angiogenesi indotta chimicamente nello zebrafish. È stato inoltre constatato che irisina in questo processo ha attivato la via di segnalazione ERK, come confermato dall’abolizione dei suoi effetti dopo pretrattamento con l’inibitore specifico (Wu et al, 2015).

Nel loro studio Zhang et al hanno utilizzato un modello di legatura parziale dell’arteria carotide in topi carenti di apolipoproteina-E (apoE), nutriti con una dieta ricca di colesterolo, per testare l'effetto anti-aterosclerosi di irisina. Il trattamento con irisina ha soppresso in modo significativo la formazione di neointima carotidea e questo è stato associato ad una maggiore proliferazione delle cellule endoteliali. Tale miochina ha inoltre promosso la sopravvivenza e la proliferazione delle HUVEC tramite la sovraregolazione dell'espressione di microRNA126-5p, dovuta alla via di segnalazione ERK; d’altra parte l'inibizione di microRNA126-5p, usando l'inibitore specifico, ha

abolito l'effetto protettivo. Irisina, quindi, riduce significativamente l'aterosclerosi nei topi carenti di apolipoproteina-E e gli stessi risultati sono stati dimostrati anche in vivo, poiché l'espressione del microRNA126-5p è notevolmente aumentata nell'arteria carotide legata dopo il trattamento (Zhang et al, 2016 B).

Inoltre è stato osservato che irisina ha ripristinato la funzione di HUVEC alterata dal trattamento con ox-LDL attraverso la riduzione dei livelli dei geni infiammatori, tramite l'inibizione della via delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) / p38 MAPK / NF-κB, e dell'apoptosi cellulare, tramite la up-regolazione Bcl-2 e la down-regolazione dell'espressione di Bax e caspasi-3 (Zhang et al, 2016 C). Anche altri autori hanno constato che irisina protegge dalle lesioni endoteliali e migliora l'aterosclerosi, in particolare nei soggetti diabetici con apolipoproteina E-Null. Irisina circolante aumenta il dispendio energetico e migliora la resistenza all'insulina sia nei topi che nell'uomo; di conseguenza il miglioramento della resistenza all'insulina migliora l'aterosclerosi e questo ha portato ad ipotizzare che irisina può alleviare l'aterosclerosi nel diabete. Gli esperimenti in vivo condotti da Lu et al hanno dimostrato che il trattamento con irisina ha migliorato significativamente la disfunzione endoteliale ed ha diminuito l'apoptosi endoteliale e l'area della placca aterosclerotica. Inoltre, in seguito al trattamento con irisina, nelle aorte dei topi sono stati ridotti anche i macrofagi infiltranti, i linfociti T all'interno della placca e i livelli di espressione di mRNA delle citochine infiammatorie. Gli esperimenti in vitro hanno rivelato che irisina ha inibito l'apoptosi indotta da elevate concentrazioni di glucosio, lo stress ossidativo e una maggiore espressione di enzimi antiossidanti in HUVEC. Infine, entrambi gli esperimenti (in vivo e in vitro) hanno dimostrato che irisina agisce attraverso la fosforilazione di AMPK, Akt ed eNOS (Lu et al, 2015). Risultati simili sono stati ottenuti da Hisamatsu et al, i quali hanno osservato che livelli sierici elevati di irisina erano associati ad una minore prevalenza e progressione dell'aterosclerosi coronarica. A questo scopo gli autori hanno condotto uno studio prospettico basato su una popolazione di uomini giapponesi di età compresa tra 40 e 79 anni senza malattia coronarica nota ed hanno osservato come livelli sierici più elevati di irisina fossero associati ad un minor carico di aterosclerosi coronarica (Hisamatsu et al, 2018).

La funzione endoteliale può dipendere anche da una condizione di obesità e a tal proposito Han et al hanno osservato che irisina ha migliorato la funzione endoteliale nei topi obesi attraverso la via AMPK-eNOS. Questo studio ha evidenziato che il trattamento di topi obesi con irisina ha portato ad un aumento significativo della funzione endoteliale aortica ed ha migliorato la produzione di NO e la fosforilazione di AMPK, Akt e eNOS nelle cellule endoteliali. Tale effetto benefico di irisina è stato parzialmente attenuato in presenza di inibitori selettivi (Han et al, 2015).

circolante nei soggetti obesi non ipertesi e non diabetici rispetto al gruppo di controllo, costituito da pazienti normopeso e sani (Hou et al, 2015).

Irisina è stata candidata anche come aiuto nelle malattie legate alla dispersione microvascolare. Bi et al hanno condotto uno studio in cui osservano che irisina mitiga la disfunzione della barriera endoteliale e le malattie legate alla dispersione microvascolare, un processo patologico coinvolto in molte malattie, tra cui asma, sepsi, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), anafilassi e retinopatia diabetica e in questo contesto l'aumento della permeabilità endoteliale è la principale causa di perdita microvascolare. L'esercizio fisico regolare è associato a una migliore funzione endoteliale e a un ridotto rischio di malattie cardiovascolari. Nel loro studio, Bi et al hanno scoperto che irisina ha notevolmente rafforzato le giunzioni endoteliali e la funzione di barriera, legandosi al recettore dell'integrina αVβ5 nelle cellule endoteliali trattate con LPS. L'effetto benefico di irisina è stato associato alla soppressione del pathway Src-MLCK-β-catenina, all'attivazione del pathway AMPK-Cdc42 / Rac1 e al miglioramento della funzione mitocondriale. Nei pazienti con ARDS, i livelli sierici di irisina sono diminuiti e sono risultati inversamente correlati alla gravità della malattia e alla mortalità. In conclusione, irisina potenzia la funzione di barriera endoteliale e mitiga le malattie legate alla dispersione microvascolare (Bi et al, 2020).