Figura 23- Vitamina D2 e vitamina D3 (23a)
Gli enzimi che metabolizzano la vitamina D e i suoi recettori sono presenti in molti tipi di cellule comprendenti varie cellule immunitarie, come cellule presentanti l'antigene (APC), cellule T, cellule B e monociti. Dati in vivo su animali e studi di supplementazione di vitamina D hanno mostrato effetti benefici sulla funzione immunitaria.
Le classiche azioni ormonali della vitamina D sono legate al metabolismo minerale e alla salute scheletrica.
Questa infatti aumenta l'assorbimento intestinale di calcio e fosfato, stimola la differenziazione degli osteoclasti
e stimola il riassorbimento di calcio dalle ossa, promuovendone la mineralizzazione.
La carenza di vitamina D (Figura 24) provoca rachitismo e osteomalacia, inoltre è associata allo sviluppo di malattie cardiovascolari, vari tipi di cancro e malattie autoimmuni, come il diabete mellito di tipo 1 (T1D), sclerosi multipla (SM) e malattia infiammatoria intestinale (44).
Nell'ultimo decennio, la prospettiva su come la vitamina D influenza la salute umana è cambiata drammaticamente, questo perchè è stato scoperto che il recettore della vitamina D (VDR) e l'enzima che la attiva (1- α-idrossilasi, CYP27B1) sono espressi in molti tipi di cellule come intestino, pancreas,
prostata e cellule del sistema immunitario.
Ciò suggerisce un impatto importante della vitamina D su un aspetto molto più ampio della salute umana, precedentemente sconosciuto. Soprattutto nel campo dell'immunologia umana, la sintesi extra-renale del calcitriolo-1,25 (OH) 2D- da cellule immunitarie e tessuti periferici è stato proposto di avere
proprietà immunomodulatorie simili a citochine attive localmente. 5.1. Fonti di vitamina D
La vitamina D può provenire da tre fonti potenziali: fonti nutrizionali, produzione endogena UVB-dipendente e integratori.
Nell'uomo, la vitamina D viene principalmente sintetizzata nella pelle dopo l'esposizione a raggi UVB mentre solo una minima parte deriva da fonti alimentari. Pochissimi alimenti come il pesce grasso (salmone, sgombro, sardine, olio di fegato di merluzzo) o alcuni tipi di funghi (Shiitake), specialmente se seccato, contengono quantità rilevanti di una delle due forme principali, colecalciferolo (vitamina D3) o ergocalciferolo (vitamina D2).
5.2. Metabolismo della vitamina D
Nella pelle umana il colecalciferolo viene sintetizzato dal 7-diidrocolesterolo quando esposto ai raggi UVB.
Il colecalciferolo è biologicamente inattivo e si lega immediatamente all' albumina. Entra quindi in circolo ed è idrossilato nel fegato, catalizzato dagli enzimi CYP2R1 e CYP27A1, che portano alla formazione della forma inattiva 25-idrossivitamina D-25 (OH) D- che rappresenta il principale metabolita circolante ed è il più affidabile parametro per definire lo stato di vitamina D umano.
Nel rene, 25 (OH) D è ulteriormente convertito in un composto biologicamente attivo, il calcitriolo (1,25 (OH) 2D), dall'enzima 1-α-idrossilasi (CYP27B1).
I livelli di calcitriolo sono strettamente regolati da un sistema a feedback negativo presente a livello renale.
Alti livelli di calcitriolo infatti provocano l'inattivazione dell ' enzima CYP27B1, la stimolazione dell'enzima CYP24A1 che trasforma il calcitriolo nella sua forma
inattiva, che viene poi escreta con la bile.
Oltre alle cellule renali sono presenti altre cellule, incluse
quelle immunitarie, in grado di esprimere CYP27B1 e convertire la forma inattiva ossidrilata esclusivamente nella posizione 25, in forma attiva.
Nei macrofagi e nelle cellule dendritiche, la mancanza di meccanismi di feedback (rispetto alle cellule renali) consente la produzione di alte concentrazioni locali di calcitriolo necessarie per l' immunomodulazione.
Figura 24- Cause e conseguenze della carenza di vitamina D (24a)
5.3. Vitamina D e immunità acquisita
L' espressione del VDR (recettore vitamina D) da parte delle cellule T e B è molto bassa in condizioni di riposo, ma in seguito all' attivazione e proliferazione, le cellule T e B attivano l'espressione di VDR in modo significativo, permettendo la regolazione di più di 500 geni responsivi alla vitamina D che influenzano la differenziazione e la proliferazione di queste cellule (45,46).
differenziazione, della proliferazione,
l'inizio dell'apoptosi e la diminuzione della produzione di immunoglobuline erano inizialmente considerati come
mediati esclusivamente indirettamente dalle cellule T helper (Th) (45).
Studi più recenti hanno confermato ulteriori effetti diretti del calcitriolo sull'omeostasi delle cellule B, compresa l'inibizione delle cellule della memoria e del plasma, nonché promozione dell'apoptosi delle cellule B che producono immunoglobuline (47,48,49).
Questo controllo dell'attivazione e della proliferazione delle cellule B può essere clinicamente importante nelle malattie autoimmuni.
Le cellule B che producono anticorpi reattivi contro strutture proprie svolgono un ruolo importante nella patofisiologia dell'autoimmunità.
Anche l'altro tipo principale di cellule immunitarie adattive, le cellule T, è considerato un obiettivo importante per gli effetti immunomodulatori di diverse forme di vitamina D.
In una recente revisione (50) sono stati proposti 4 potenziali meccanismi con cui la vitamina D può influenzare la funzione delle cellule T (Figura 25):
1. effetti endocrini diretti sulle cellule T mediate da calcitriolo sistemico. 2. conversione diretta, intracrina di 25 (OH) D a calcitriolo mediante cellule T. 3. effetti paracrini diretti del calcitriolo su cellule T in seguito alla conversione di 25 (OH) D a calcitriolo mediante monociti o cellule dendritiche.
4. effetti indiretti del calcitriolo sulla presentazione dell'antigene alle cellule T mediate dalla via dell' APC.
Figura 25- Meccanismi delle risposte immunitarie innate e adattative alla vitamina D (25a)
L'esposizione alla vitamina D porta a un passaggio da uno stato proinfiammatorio ad uno più tollerogenico.
Il calcitriolo sopprime le cellule T helper (Th), la proliferazione cellulare, differenziazione e modulazione della produzione di citochine (51).
In particolare, il trattamento di cellule T con calcitriolo o analoghi inibisce la secrezione da parte dei linfociti Th1 di sostanze proinfiammatorie (IL2, interferone-γ, TNF alfa), inibisce la secrezione di citochine da Th9 (IL9) e quelle prodotte da Th22 (IL22) (52,53), ma promuove la produzione di citochine anti- infiammatorie prodotte da Th2 (IL3, IL4, IL5, IL10) (54).
Anche le cellule Th17 che producono IL17 sono influenzate dalla vitamina D. L'inibizione dell'attività delle cellule Th17 sembra svolgere un ruolo importante nel trattamento di malattie autoimmuni come mostrato nei topi diabetici non obesi (NOD) (55).
produzione di IL17 a livello trascrizionale (56) ed è stato visto (Figura 26) che cellule T umane attivate esposte al calcitriolo hanno prodotto livelli significativamente diminuiti di IL17, interferone-γ e IL21 (57).
Figura 26- (A) Il calcitriolo inibisce la produzione di IL-17 e IFN-γ . (B) Viene inoltre inibita la produzione di IL-21 da parte delle cellule T .
(C) Indica chiaramente che 1,25(OH) 2 D3 è in grado di inibire la produzione di IL-17, IL-21 e IFN- γ attraverso un effetto diretto sulle cellule T.
(D) E' possibile notare che la somministrazione di calcitriolo porta ad un incremento di IL-10. L' azione inibitoria è selettiva per le citochine pro-infiammatorie (26a)
tollerogenico, inclusa una maggiore espressione di
geni tipici delle cellule T regolatorie (Tregs), aggiungendo una combinazione di calcitriolo e IL2 alle colture di cellule T umane.
Le Tregs agiscono per sopprimere le risposte proinfiammatorie di altre cellule immunitarie e mirano a prevenire risposte esagerate o autoimmuni (58).
Sono potenzialmente indotte da diverse forme di vitamina D (59).
La supplementazione di vitamina D potrebbe fornire un futuro sicuro e utile per la terapia nelle malattie autoimmuni o dopo il trapianto (60).
5.4. Vitamina D e malattie autoimmuni
Le malattie autoimmuni sono caratterizzate da una perdita di omeostasi immunitaria con conseguente distruzione del tessuto corporeo da parte di cellule immunitarie autoreattive.
Una combinazione di predisposizione genetica, fattori di rischio epidemiologici e ambientali contribuiscono allo sviluppo di malattie autoimmuni.
Un fattore importante potrebbe essere la presenza di insufficienti livelli di vitamina D (61,62) poiché vari studi epidemiologici suggeriscono associazioni tra carenza di vitamina D e una maggiore incidenza di malattie autoimmuni, come diabete mellito tipo 1 (T1D), MS (sclerosi multipla), lupus eritematoso sistemico (LES), artrite reumatoide (RA) e malattia infiammatoria intestinale (IBD).
In modelli animali per T1D, MS, SLE, IBD e uveite autoimmune, la somministrazione di calcitriolo ha prevenuto o migliorato l'autoimmunità.
Studi effettuati su animali che presentano una carenza di vitamina D o una carenza di VDR mostrano una maggiore infiammazione e suscettibilità al T1D e alla malattia di Crohn, cellule T anomale
e mancanza di protezione dell'ospite da infezioni batteriche (63).
Negli ultimi 40 anni, diversi studi clinici hanno affrontato la questione se i livelli di vitamina D negli esseri umani sono associati al rischio di sviluppare autoimmunità e se lo sviluppo e
la progressione delle malattie autoimmuni possono essere influenzate dall'integrazione di vitamina D.
Un recente revisione sistematica ha analizzato i risultati di 219 studi pubblicati e ha concluso che la vitamina D sembra
svolgere un ruolo benefico nella prevenzione dell'autoimmunità. 5.5. Vitamina D e Diabete mellito di tipo 1
La malattia autoimmune cronica T1D di solito deriva da una distruzione, mediata da cellule T, di cellule β pancreatiche (responsabili della produzione di insulina) con un tipico inizio nell'infanzia o nell' adolescenza.
Nel mondo il tasso di incidenza del T1D è in costante aumento e i dati raccolti mostrano che è correlato con una carenza di vitamina D (64,65). D'altra parte, ci sono prove che la supplementazione di vitamina D all'inizio della vita è un fattore protettivo contro lo sviluppo del T1D (66,67).
Ad esempio, un sottostudio di EURODIAB ha rivelato un rischio ridotto del 33% di sviluppare T1D per i bambini che hanno
ricevuto supplementazione di vitamina D durante il loro primo anno di vita (68). Una meta-analisi di quattro grandi studi ha anche supportato questi risultati e ha mostrato un rischio significativamente ridotto (odds ratio pari a 0,71) nei bambini di sviluppare T1D quando ricevono la supplementazione di vitamina D (67).
Inoltre, nel modello animale, come i topi NOD (diabetici non obesi), la somministrazione di analoghi di calcitriolo o vitamina D ha prevenuto o ritardato l'inizio del diabete (69,70).
Recentemente la perdita di cellule β è stata attenuata in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo utilizzando 2000 UI di colecalciferolo per 18 mesi in 38 pazienti T1D (71).
Negli ultimi decenni, la ricerca sulla vitamina D ha confermato importanti interazioni tra vitamina D e le cellule del sistema immunitario innato e adattativo. I dati hanno dimostrato che un ampio spettro di cellule, incluse le cellule immunitarie, esprimono gli enzimi che metabolizzano la vitamina D, fornendo
un meccanismo biologicamente plausibile per la conversione della vitamina D nella sua forma attiva. Questo processo sembra essere essenziale per la
normale funzione immunitaria e
pertanto livelli di vitamina D compromessi o insufficienti possono portare a una disregolazione delle risposte immunitarie.
Una recente revisione sistematica (72) è arrivata alla conclusione che diversi studi eseguiti nel corso degli ultimi 40 anni supportano il ruolo della vitamina D nella prevenzione delle malattie autoimmuni ma che esiste ancora la mancanza di studi clinici controllati randomizzati in questo campo.
Finora, non c'è consenso a livello mondiale sul livello sierico raccomandato e la modalità ottimale di integrazione di vitamina D.
In futuro, sono necessari ulteriori e più ampi studi clinici per determinare come la supplementazione di vitamina D influisce sulla fisiopatologia di diverse malattie in vivo e su come
può contribuire ad una migliore efficacia delle terapie convenzionali, mediante immunomodulazione.
In questi studi devono essere inoltre risolti problemi relativi alle modalità e dosaggi ottimali per la supplementazione.
Però, prendendo tutte le prove attuali, la vitamina D emerge come un nutriente promettente e relativamente sicuro per nuove strategie nella prevenzione e nel trattamento aggiuntivo delle malattie causate da problemi a carico del sistema immunitario.