3. Materiali e metodi
3.2 Selezione dei pazienti
Abbiamo arruolato nello studio tutti i pazienti con linfoma di Hodgkin (27 pazienti con BEAM, 23 con FEAM) e Linfoma non Hodgkin (69 pazienti con R-BEAM, 32 con R-FEAM) sottoposti a trapianto autologo dal 2002 al maggio 2017. (1 paziente è stato trapiantato con BEAM per sclerosi multipla).
I pazienti erano ricaduti o erano in remissione parziale dopo una prima linea di chemioterapia; sono pertanto stati sottoposti ad una chemioterapia di salvataggio con recupero di cellule staminali autologhe, ristadiazione per verificare la chemiosensibilità e la risposta al “salvataggio” e successivo trapianto autologo.
Ciascun paziente è stato ricoverato in una camera a bassa carica microbica.
Dal 2002 al febbraio 2011 il regime di condizionamento (chemioterapia pre-trapianto) impiegato è stato il BEAM.
Dal marzo 2011 al maggio 2017 invece è stato utilizzato il regime FEAM.
Al termine del condizionamento ciascun paziente ha ricevuto un adeguato numero di cellule staminali periferiche (> 2.0 x106 CD34/Kg).
40
L’attecchimento è stato definito seguendo le direttive EBMT che definiscono come attecchimento dei neutrofili: il primo di tre giorni consecutivi con neutrofili > 500/µL, leucociti > 1000/µL e piastrine >20.000/µL (in assenza di trasfusione per almeno 7 giorni precedenti)
Per quanto riguarda la profilassi antibiotica, i pazienti arruolati nello studio sino al 2014 hanno ricevuto una profilassi con Levofloxacina 500mg al giorno e Fluconazolo 400 mg al giorno dal primo giorno post trapianto sino all’attecchimento; Aciclovir 400mg due volte al giorno fino al giorno +90 post trapianto, e
Cotrimossazolo/Trimetoprim 2 compresse/die per 2
volte/settimana, dal giorno dell’attecchimento fino al giorno +90
Dal 2014 ad oggi 2017 i pazienti sono stati tutti sottoposti a trapianto in assenza di profilassi con Levofloxacina e Fluconazolo. La profilassi con Aciclovir e Cotrimossazolo/Trimetoprim è invece rimasta invariata.
3.3 Analisi ecografica
Ogni paziente ricoverato per esser sottoposto a trapianto autologo è stato sottoposto ad una ecografia addominale prima di ricevere la chemioterapia.
Metodologia dell’esame:
Lo studio ecografico è stato fatto analizzando gli organi addominali e l’intestino98,99.
La metodologia utilizzata è stata sempre la stessa per evitare bias, avvalendosi pertanto di una ecografia bed-side eseguita mediante apparecchio trasportabile Esaote My-Lab 25 munito di sonda convex con frequenza da 3.5-5 MHz per lo studio dei parenchimi addominali e dell’intestino e con sonda lineare da 7.5 MHz per l’analisi dettagliata dell’intestino.
41
L’apparecchio è anche munito di tecnologia specifica CNTI che consente di utilizzare il mezzo di contrasto ecografico quando necessario.
L’ecografo è munito di stampante e di un apposito carrello trasportatore che ne rende facile l’accesso bed-side per i pazienti ricoverati.
I pazienti pertanto non lasciano la camera a bassa carica microbica durante l’indagine ecografica.
I dati ottenuti dalla analisi ecografica sono stati descritti e salvati nel database dedicato, della nostra U.O. di Ematologia.
Ogni eventuale anomalia ecografica apprezzata, è stata descritta nel referto e le immagini salvate nel pc interno all’ecografo e poi esportate nel database per non perdere informazioni e per un’analisi successiva.
L’analisi dei pazienti è stata condotta dal medesimo operatore membro e docente e coordinatore di Servizio della Scuola Italiana di ecografia di base e di emergenza-urgenza SIUMB.
I pazienti sono stati pertanto analizzati prima di ricevere la chemioterapia di induzione.
L’esame ecografico addominale pre-trapianto è sempre stato esteso anche all’intestino (tenue e colon100).
L’ ecografia è stata ripetuta quando uno o una combinazione dei seguenti sintomi è comparsa: febbre e/o diarrea e/o dolore addominale
Per la definizione di NEC abbiamo utilizzato i parametri suggeriti da Gorschluter60:
Febbre e/o presenza di almeno uno dei sintomi addominali: diarrea o dolore addominale. Doveva poi essere presente il riscontro ecografico di un ispessimento della parete intestinale > 4 mm
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Se i requisiti venivano soddisfatti ed un paziente veniva diagnosticato come affetto da NEC l’ecografia veniva ripetuta nei giorni successivi nel caso vi fosse la comparsa di un nuovo sintomo oppure, in caso di stabilità del paziente, veniva ripetuta in dimissione per verificare lo stato dell’intestino.
I parametri da noi analizzati sono stati:
1. Presenza/assenza di patologia degli organi addominali
2. Presenza/assenza di liquido libero in addome
3. Distensione delle anse dell’intestino
4. Motilità, definita come: normo-peristalsi, iper-peristalsi, assenza di peristalsi
5. Contenuto (solido, liquido, misto)
6. Spessore della parete intestinale: misurato dalla sierosa all’interfaccia mucosa-lume. Definito patologico se > 4mm
7. Sede/i del tratto coinvolto (digiuno, ileo, cieco, colon ascendente, trasverso discendente, sigma, retto)
8. Stratificazione della parete intestinale101,102: dall’esterno verso il lume verificando la presenza dei 5 strati ecografici riconoscibili: sierosa, muscolare, sottomucosa, mucosa, interfaccia mucosa-lume. Ecograficamente appaiono come (rispettivamente) iperecogeno, ipoecogeno, iperecogeno, ipoecogeno, iperecogeno. La assenza di stratificazione della parete intestinale in caso di NEC indica una flogosi maggiore rispetto ad un medesimo ispessimento di parete ma con stratificazione conservata
9. Lunghezza del tratto coinvolto
Le scansioni utilizzate per definire i parametri della parete intestinale di cui sopra sono sempre scansioni sia longitudinali che trasversali sull’ansa coinvolta
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1. Non è necessario che il paziente sia sottoposto ad alcuna preparazione.
2. Non è richiesto il digiuno
3. L’analisi viene prima condotta mediante sonda convex e successivamente, una volta individuata una potenziale area intestinale patologica viene condotta l’analisi mediante sonda lineare per una maggior definizione dei dettagli
4. La sonda viene posta sull’addome con una graduale compressione in modo da spostare l’aria che potrebbe rendere difficoltoso l’esame
5. Eventuali immagini ritenute patologiche, venivano salvate
nell’hard-disk interno dell’apparecchio ecografico e
successivamente esportate nel nostro data-base. Le relative fotografie venivano invece inserite in cartella assieme al referto ecografico
Il gruppo di pazienti diagnosticati come NEC è stato il nostro gruppo di studio.
Abbiamo inoltre utilizzato un gruppo di controllo per verificare che un ispessimento della parete intestinale fosse patognomonico di NEC e non si riscontrasse anche in assenza di segni/sintomi addominali.
Come gruppo di controllo abbiamo pertanto utilizzato pazienti neutropenici in assenza di sintomi intestinali e/o febbre. Nel gruppo di controllo sono stati studiati dal 2003 al 2017 N= 509 pazienti.
I pazienti erano:
a. Pazienti con linfoma che dovevano essere ristadiati in corso di chemioterapia (non sottoposti a trapianto autologo) mediante ecografia. L’eco è stata eseguita dopo almeno 3 giorni di neutropenia, in assenza di sintomi addominali.
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b. Pazienti con leucemia acuta, in assenza di sintomi, dopo almeno 3 giorni di neutropenia legata alla chemioterapia
c. Pazienti sottoposti a trapianto autologo o allogenico, con diarrea secretiva, dovuta alla mucosite intestinale legata alla chemioterapia, in assenza di sintomi intestinali, salvo la diarrea, e di infezioni documentate da coprocolture ripetute.
L’ecografia bed-side è stata sempre eseguita entro 12 ora dall’inizio di una eventuale sintomatologia addominale.
Nei casi nei quali sia stato necessario verificare se la porzione intestinale colpita fosse ischemica o vi fosse una intensa flogosi o vi fossero aree necrotiche nel contesto della parete stessa, che potessero suggerire un potenziale pericolo di perforazione, abbiamo utilizzato il mezzo di contrasto ecografico (mdc) di seconda generazione (SonoVue®).
Il mdc è costituito da microbolle di un gas inerte (esafluoruro di zolfo) con un guscio di fosfolipidi. Tali microbolle sono blood- pool, non escono dal letto vascolare e ciascuna bollicina ha un diametro pari ad un globulo rosso. Pertanto passano il letto vascolare polmonare e si distribuiscono sino alla rete capillare. Vengono eliminate mediante il respiro (in 11 minuti circa) ed il guscio di fosfolipidi viene metabolizzato dal fegato. Dopo 11 minuti circa il mdc non è più presente nel paziente. Non viene eliminato dal rene e pertanto è utilizzabile sia nei pazienti in insufficienza renale che nei pazienti che hanno allergia al mdc iodato utilizzato dalla TC.
Il mdc viene somministrato previo consenso informato. Viene fatto un bolo mediante accesso periferico o centrale, seguito da un flush di 5-10 cc si soluzione fisiologica. Viene quindi acquisita una clip di almeno 2 minuti di registrazione. Viene analizzata l’area di interesse rilevata dall’ ecografia convenzionale. L’ingresso del mdc
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nell’intestino avviene dopo circa 10 secondi dall’iniezione (questa fase arteriosa viene definita wash-in) con dismissione del mdc durante la successiva fase venosa (wash-out)103. Tale indagine consente di verificare (fino al letto capillare) la vascolarizzazione della parete dell’ansa intestinale patologica, la distribuzione del flusso sanguigno agli strati della parete, ed eventuali aree di necrosi/ascessuali. In caso di riscontro di microbolle nel lume intestinale, la CEUS diventa una evidenza della fragilità della mucosa intestinale con fuoriuscita del mdc da capillari beanti.
Una volta posta la diagnosi di NEC in entrambi i gruppi, stante per definizione la presenza di neutropenia, i pazienti iniziano immediatamente un trattamento (protocollo interno della nostra U.O. di Ematologia ideato appositamente per i casi di NEC) volto a coprire Gram positivi, Gram negativi, anaerobi, funghi. La terapia viene iniziata empiricamente, in attesa di emocolture (in caso di febbre) o rilievi colturali da feci o tamponi rettali. La terapia antifungina deve coprire la candida soprattutto ceppi potenzialmente resistenti agli azoli, e l’Aspergillus, anche se questo è più raro.
I pazienti ricevono inoltre: fattore di crescita granulocitario, riposo intestinale mediante nutrizione parenterale totale, trasfusioni di emazie concentrate, piastrine ed eventualmente di plasma fresco congelato per necessità. In casi di sepsi severa con febbre non controllata sono stati infusi anticorpi arricchiti in IgM e trasfusione di granulociti da donatori volontari
La ricerca di eventuali patogeni responsabili della sintomatologia dei pazienti di questo studio è stata fatta mediante
1. emocolture seriate sia da catetere venoso centrale (se presente) che da sangue periferico (secondo una istruzione operativa del nostro Reparto di Ematologia).
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2. Coprocolture con ricerca di germi comuni, miceti, Clostridium Difficilis e sua tossina, Astrovirus, RotaVirus, Calicivirus, CMV.
3.4 Analisi statistica
I dati categorici (FEAM, BEAM, NEC sì, NEC no, sigle per definire la risposta al trattamento) sono stati descritti mediante frequenza e percentuale, mentre I dati continui attraverso la mediana e l’intervallo interquartile (IQR). Per comparare l’incidenza, l’outcome e la mortalità è stato utilizzato lo z-test per due proporzioni. Per valutare la normalità della distribuzione dei dati quantitative (giorni di ricovero) è stato impiegato il test di Kolmogorov-Smirnov. Successivamente, la variabile quantitative è stata analizzata con il test di Mann-Whitney a due code. Le differenze sono state ritenute significative per un valore di p < 0.05. Per valutare l’associazione tra il condizionamento impiegato e le risposte pre e post trapianto è stato utilizzato il test del Chi-quadro. Infine, il fattore BEAM/FEAM è stato analizzato per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia (PFS), e la sopravvivenza totale (OS), mediante l’applicazione del test long- rank. Tutte le analisi, descrittive e inferenziali, sono state effettuate con la tecnologia SPSS v.24.
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4. RISULTATI
Dal 2002 al maggio 2017 sono stati trapiantati 97 pazienti con BEAM e R-BEAM e 55 pazienti con FEAM e R-FEAM. I risultati sono riportati nella tabella 4.1
TABELLA 4.1 Condizionamento Episodi di NEC Incidenza Mortalità NEC correlata Mortalità non-NEC correlata Mortalità globale BEAM (n=97) 24/97 24,7% 2/24 (8,3%) 4/97 (4,1%) 6/97 (6,1%) P= 0,02 P= 0,968 P= 0,771 P= 0,794 FEAM (n=55) 23/55 41,8% 2/23 (8,7%) 2/55 (3,6%) 4/55 (7,2%)
Vi è una diversa incidenza di NEC, statisticamente significativa tra i due gruppi BEAM vs FEAM (P=0.02)
Non vi è una differenza statisticamente significativa per quanto riguarda la mortalità NEC correlata (P= 0,968), per quanto riguarda la mortalità non correlata alla NEC (P= 0,771), per quanto riguarda la mortalità globale (P= 0,794)
Per verificare se la differenza tra la incidenza di NEC nel gruppo BEAM vs FEAM fosse tempo-dipendente negli anni di
arruolamento prospettico (2002-2017), abbiamo diviso in 2 blocchi temporali sia i BEAM che i FEAM. I BEAM sono stati suddivisi in episodi diagnosticati dal 2002 al 2006 e dal 2007 al 2011. I FEAM dal 2011 al 2013 e dal 2014 al 2017. I risultati sono riportati nella tabella 4.2
48 TABELLA 4.2 CONDIZIONAMENTO/ GRUPPO Anno Numero di episodi di NEC Incidenza BEAM (n=97) Gruppo (a) 2002- 2006 4/45 11,1% Gruppo (b) 2007- Febbraio 2011 19/52 36,5% FEAM (n=55) Gruppo (c) Marzo 2011- 2013 13/30 43,3% Gruppo (d) 2014- Maggio 2017 10/25 40%
49
Abbiamo poi verificato se vi fosse una differenza statisticamente significativa tra l’incidenza della NEC tra:
Gruppo (a), e gruppo (b) P = 0,003
Gruppo (c), e gruppo (d) P = 0,802
Gruppo (b), e gruppo (c) P = 0,541
Gruppo (b), e gruppo (d) P = 0,771
L’unica differenza statisticamente significativa è stata riscontrata tra gruppo (a) e gruppo (b).
Non vi è differenza statisticamente significativa tra l‘incidenza di NEC nei restanti gruppi (b), (c) e (d); ossia tra l’incidenza della NEC con BEAM o con FEAM dal 2007 al 2017
Non vi è differenza statisticamente significativa nella incidenza di NEC tra i pazienti sottoposti a profilassi antimicrobica con Levofloxacina e Fluconazolo (fino al 2014) ed i pazienti che non hanno ricevuto profilassi (dal 2014 al 2017), sia confrontando BEAM/FEAM che confrontando FEAM profilassi/FEAM senza profilassi. La profilassi pertanto non modifica l’incidenza della NEC.
È stata poi effettuata l’analisi della sintomatologia presentata dai pazienti che hanno sviluppato NEC al momento della diagnosi, i cui risultati sono riportati nelle figure 4.1 e 4.2
50
Figure 4.1 e 4.2 Grafici a barre che riportano la frequenza dei sintomi associati alla NEC secondo i criteri di Gorschluter54.
51
Sono state documentate infezioni in 18 pazienti affetti da NEC (39,1%); di esse 13 sono state documentate mediante la sola emocoltura, 1 mediante la sola coprocoltura. I patogeni riscontrati all’emocoltura sono stati: Escherichia Coli (4 riscontri),
Staphylococcus Epidermidis (3 riscontri), Klebsiella Pneumoniae
(2 riscontri, in uno KPC), Enterococcus faecalis (2 riscontri) e un riscontro per i seguenti batteri: Staphylococcus hominis, Klebsiella
Ornithinolytica e Enterobacter cloacae, Corynebacterium jeikeium
(assieme a E. Coli), Staphylococcus capitis, Staphylococcus
aureus. Il riscontro esclusivamente coprocolturale è stato quello di Norovirus e Rotavirus. I due riscontri emocolturali e coprocolturali
sono stati: Staphylococcus xylosus e Candida Albicans;
Pseudomonas Aeruginosa e Candida Glabrata. Il riscontro
emocolturale e al tampone cutaneo su zona perineale ha dato come risultati la positività a: Staphylococcus epidermidis, Proteus
Mirabilis e Klebsiella Pneumoniae ssp Pneumoniae.
Sono stati poi analizzati i tempi di ricovero (considerando i giorni intercorsi dalla data in cui sono state reinfuse le cellule staminali ematopoietiche alla data di dimissione del paziente); i risultati di tale analisi sono presentati nella tabella 4.3 e nella figura 4.3
52 TABELLA 4.3
Mediana dei giorni di ricovero
Range
Pazienti con diagnosi di NEC 13 9-32
Pazienti senza diagnosi di NEC 12 8-38
Figura 4.3 Box-plots che rappresentano la distribuzione dei dati relativi ai giorni di ricovero dei due gruppi (BEAM e FEAM). Il p-value è espressione della differenza tra le due mediane.
Le informazioni riguardanti i giorni di ricovero sono poi state suddivise in funzione dei periodi temporali sopra definiti, come riportate nella tabella 4.4 e nella figura 4.4 (le figure rappresentano soltanto i dati risultati statisticamente significativi)
53 TABELLA 4.4
BEAM 2002-2006
Mediana Range
Pazienti con diagnosi di NEC
20 12-32
Pazienti senza diagnosi di NEC
12 8-38
P = 0,014
BEAM 2007-2011
Pazienti con diagnosi di NEC
13 11-29
Pazienti senza diagnosi di NEC
12 9-22
P = 0,158
FEAM 2011-2013
Pazienti con diagnosi di NEC
13 9-19
Pazienti senza diagnosi di NEC
11 9-30
P = 0,905
FEAM 2014-2017
Pazienti con diagnosi di NEC
12 10-20
Pazienti senza diagnosi di NEC
11 10-20
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Figura 4.4 Box-plots che rappresentano la distribuzione dei dati relativi ai giorni di ricovero dei due gruppi (BEAM NEC 2002-2006 e BEAM NO-NEC 2002-2006). Il p-value è espressione della differenza tra le due mediane.
È stato poi analizzato il tasso di risposte alle terapie al momento del trapianto e a 100 giorni dal trapianto; i risultati ottenuti sono
55 TABELLA 4.5
RISPOSTE BEAM PRE-TMO (PZ VALUTABILI n=92)
RISPOSTE BEAM POST-TMO (PZ VALUTABILI N=92) CR 56 CR 76 PR 29 PR 2 SD 5 SD 0 PD 2 PD 5 DT 9
RISPOSTE FEAM PRE-TMO (PZ Valutabili N=55) RISPOSTE FEAM POST-TMO (PZ VALUTABILI N=53) CR 38 CR 43 PR 16 PR 1 SD 0 SD 3 PD 1 PD 2 DT 4
56
Figure 4.5 e 4.6 Grafici a barre affiancate che rappresentano gli stati di malattia dei pazienti al momento di effettuare il trapianto e a 100 giorni dalla data del trapianto. Il p-value è espressione del confronto fra le due proporzioni.
I due campioni (pazienti trapiantati con BEAM e pazienti trapiantati con FEAM) risultano omogenei al momento del trapianto, come riportato nella tabella 4.6
TABELLA 4.6
Tavola di contingenza Risposta pre TMO Totale
PR CR SD PD
BEAM 29 56 6 2 93
FEAM 16 38 0 1 55
Totale 45 94 6 3 148
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La conversione dello stato di malattia da remissione parziale (PR) al momento del trapianto, a remissione completa (CR) 100 giorni dopo il trapianto è stato del 76,9% nei pazienti condizionati con regime BEAM (20/26), e del 60% nei pazienti condizionati con FEAM (9/15). Non c’è differenza statisticamente significativa tra le due proporzioni (P = 0,430). Sono stati considerati anche i pazienti in condizioni di malattia stabile (SD), presenti solo nel gruppo BEAM al momento del trapianto che evolvono a remissione completa, e sono il 60% (3/5). Tra quelli condizionati con FEAM non erano presenti pazienti in stato di SD al momento del trapianto (tale differenza non ha un impatto statisticamente significativo sulla omogeneità del campione di studio nella analisi dello status-pre trapianto tra BEAM e FEAM). Nei pazienti condizionati con regime BEAM in stato di PR o SD, la remissione completa è stata ottenuta nel 74,9% dei casi (23/31). Il confronto con la conversione a risposta completa nei pazienti condizionati con FEAM rimane tuttavia non statisticamente significativo (P = 0,523), come si può vedere nella tabella 4.7
TABELLA 4.7
Tavola di contingenza CR post-TMO
Sì No Totale
PR pre-TMO BEAM 23 8 31
PR pre-TMO FEAM 9 6 15
Totale 32 14 46
Condizionamento PR pre-TMO vs CR post-TMO: p=0,523
Infine sono stati valutate la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza totale (OS) con un tempo di follow-up di 72 mesi nei pazienti condizionati con regime BEAM e nei pazienti condizionati con regime FEAM, al fine di valutare se uno dei due regimi sia più efficace in questi termini. I risultati ottenuti sono riportati nelle figure 4.7 e 4.8
58
Figure 4.7 e 4.8 Grafici di PFS e OS dei pazienti condizionati con regime BEAM e regime FEAM. La significatività delle differenze, valutata con il test long-rank, è espressa dai p-value.
59
5. DISCUSSIONE
1. L’ecografia bed-side effettuata all’insorgenza di uno o più sintomi (febbre, dolore, diarrea), consente di effettuare una diagnosi precoce di NEC, riducendo pertanto la mortalità conseguente a tale patologia all’8,5%, garantendo pertanto la
sopravvivenza nel 91,5% dei casi, intraprendendo
immediatamente un’adeguata terapia.
2. L’ecografia bed-side consente al paziente di non lasciare la camera a bassa carica microbica limitando i rischi potenziali legati allo spostamento, riducendo il disconfort peri il paziente stesso e, in ultima analisi, riducendo sia la spesa che il tempo per porre diagnosi
3. L’ecografia può essere facilmente ripetuta durante la degenza, qualora si renda necessario.
4. L’ecografia, a differenza della TC, non espone il paziente a radiazioni, ed ha un costo minore (36 euro vs 520 euro).
5. I risultati dell’analisi dell’intestino mediante ecografia bed-side sono sovrapponibili a quelli ottenuti anche con la TAC (figure 2.3 e 2.4)
6. L’incidenza di NEC risulta, apparentemente, significativamente più alta nei pazienti che vengono sottoposti al regime di condizionamento FEAM, rispetto ai pazienti che vengono sottoposti al regime di condizionamento BEAM.
7. Tale differenza è però stata ulteriormente studiata suddividendo i pazienti sulla base dell’anno solare in cui hanno effettuato il trapianto autologo di cellule staminali; questa valutazione ha consentito di riconoscere che il significativo aumento di incidenza di NEC con il condizionamento FEAM rispetto all’incidenza con il condizionamento BEAM dipende
60
dall’aumento dell’expertise ecografica, che consente di riconoscere la patologia più frequentemente.
8. L’ampia casistica di neutropenia valutata nel reparto, non soltanto nei pazienti che effettuano trapianto autologo di midollo osseo, ma in tutti i pazienti che, in seguito alla somministrazione di farmaci antitumorali vanno incontro a neutropenia, ha permesso di accrescere in maniera decisiva l’expertise ecografica, consentendo di rilevare un significativo aumento dell’incidenza della NEC, e di riconoscere perciò molto più frequentemente l’insorgenza di tale condizione, e di conseguenza, di iniziare tempestivamente una adeguata terapia, determinando una contestuale riduzione della mortalità ad essa legata.
9. Non vi è invece una riduzione significativa dell’incidenza di NEC in ragione della somministrazione di una profilassi antibiotica durante la neutropenia. Pertanto non risulta utile somministrare farmaci antimicrobici a tutti i pazienti in neutropenia al fine di prevenire l’insorgenza di NEC
10. I pazienti con insorgenza, durante il ricovero, di NEC hanno in media un tempo di degenza ospedaliera (considerato come il numero di giorni che intercorre tra la data del trapianto autologo e la data di dimissione) significativamente superiore rispetto ai pazienti che non presentano la suddetta patologia, qualunque sia il condizionamento effettuato.
11. Tale differenza di giorni/ricovero, tuttavia, è statisticamente significativa soltanto nei pazienti sottoposti al regime di condizionamento BEAM, e non nei pazienti sottoposti al regime di condizionamento FEAM.
12. In ragione del significativo aumento di incidenza della NEC con il condizionamento BEAM dai primi anni (2002-2006), agli anni successivi (2007-2011), sono stati confrontati i tempi di
61
ricovero dei pazienti che hanno avuto NEC con i tempi di ricovero dei pazienti che non hanno avuto NEC. Tale differenza è risultata significativa soltanto nel periodo 2002-2006, e non nel successivo periodo 2007-2011.
13. Si può pertanto ritenere che l’expertise ecografica, sia fondamentale per riconoscerne la reale incidenza della NEC, consente di rendere più precoce la diagnosi, e pertanto, mediante l’avvio più rapido dell’adeguata terapia di supporto, consente, ai pazienti colpiti durante la neutropenia da NEC, di avere un tempo di ricovero sostanzialmente sovrapponibile a