SEQUENZE T1 3D-GRE

Dopo la sequenza T2, viene eseguito lo studio dinamico, costituito da una sequenza pre-contrasto T1 pesata seguita da un numero definito (minimo 5) di sequenze post-contrasto, con i medesimi parametri tecnici della sequenza iniziale. Con l’utilizzo di sequenze GRE, soprattutto se

33 spoiled (eliminazione dell’influenza T2 nella generazione del segnale) e con acquisizione volumetrica (TR più brevi e flip angle più piccoli) si producono immagini fortemente pesate in T1 che permettono elevata sensibilità nel rilevare le aree in cui si distribuisce il mezzo di contrasto paramagnetico.

La sequenza GRE T1 3D (T1-FFE, GRASS, SPGR, FLASH) è utilizzata per lo studio dinamico con mdc e garantisce una buona risoluzione spaziale e temporale. Il TR e il TE devono essere quanto più brevi possibile, evitando l’opposizione di fase acqua/ grasso (meno di 1,2 o 3- 6 ms a 1,5 T).

La prima acquisizione è effettuata senza mezzo di contrasto; successivamente, dopo la rapida iniezione di gadolinio DTPA, sono ottenute cinque ulteriori acquisizioni (Fig.2).

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34 MEZZI DI CONTRASTO

I mezzi di contrasto usati in RM sono sostanze chimiche che, introdotte nell'organismo, alterano i tempi di rilassamento dei tessuti, permettendo in questo modo di differenziarli e di distinguere un tessuto normale da uno patologico. Esistono due tipi di mezzi di contrasto: negativi e positivi.

I mezzi di contrasto negativi non sono utilizzati per l'imaging delle mammelle, sono tipicamente ipointensi all'imaging e sono aggregati di piccole particelle, denominate SPIO (Superparamagnetic Iran Oxide). I mezzi di contrasto positivi agiscono riducendo il tempo di rilassamento T1 e determinano un incremento dell'intensità di segnale nelle immagini T1-pesate o immagini GRE, sono tipicamente iperintensi all'imaging; sono costituiti da composti a basso peso molecolare e contengono come elemento attivo gadolinio, manganese o ferro. Questi elementi hanno un elettrone spaiato nell'orbita più esterna e lunga relassività. I mezzi di contrasto più utilizzati in risonanza magnetica body, compresa la RM mammaria, sono a base di gadolinio (per esempio, acido gadopentetico, acido gadodenico, gadobutrolo, acido gadoxetico, eccetera).

Il gadolinio è un metallo delle cosiddette terre rare e fa parte della famiglia dei lantanidi. Lo ione Gd+++ è paramagnetico (dove per paramagnetismo s'intende una forma di magnetismo che alcune sostanze mostrano solo in presenza di campi magnetici e si manifesta

con magnetizzazione avente stessa direzione e verso di quella associata al campo esterno applicato al materiale diamagnetico stesso), perché ha

35 7e- spaiati nell'orbitale 4f (ciò rende conto della sensazionale stabilità dello ione).

La somministrazione di mezzo di contrasto deve essere per mezzo di un'iniezione rapida in bolo. Abitualmente si utilizza un iniettore risonanza-compatibile ad una velocità di 2 ml/s, seguito da 20 ml di soluzione isotonica di sodio cloruro con un sistema di iniezione a due vie.

Il tempo di iniezione è importante per la risonanza, a causa della variazione intrinseca e imprevedibilità della portata e intensità di enhancement delle lesioni. La maggior parte dei radiologi mirano ad acquisire un completo set di dati post-contrasto in 1-2 minuti, preferibilmente entro 30-60 secondi. Si calcola che l'iniezione parta circa 15 secondi prima di iniziare la prima sequenza di imaging dinamico in modo tale che il bolo di mezzo di contrasto arrivi in fase arteriosa nel tempo in cui le linee centrali di k-spazio vengono acquisite. Tuttavia, questo intervallo di tempo può variare per altri fattori, quali l'età del paziente e lo stato cardiovascolare, ma in generale questi problemi non sono particolarmente critici se almeno 1 set di dati viene acquisito entro 1-2 minuti dopo l'iniezione.

I mezzi di contrasto a base di gadolinio (gadopentetato dimeglumina, gadobenato dimeglumina, gadodiamide, gadoversetamide, gadoteridolo) possono dare reazioni allergiche con prurito, gonfiore e bruciore e inoltre causare nei pazienti con funzionalità renale severamente compromessa (GFR < 30 ml/min/l,73 m2) casi di fibrosi sistemica nefrogenica

(Nephrogenic Systemic Fibrosis, NSF) che si sviluppa in un arco di

36 5 per cento dei pazienti la malattia ha sviluppo molto rapido e progressivo, qualche volta con esito fatale [13].

Per ridurne la tossicità e permetterne l'eliminazione renale, il gadolinio viene chelato a molecole particolari, che vanno a formare intorno al gadolinio stesso un complesso stabile.

I mezzi di contrasto a base di gadolinio hanno buon profilo di sicurezza: le reazioni avverse sono infrequenti e in generale aumentano con l'incremento della dose (la dose usualmente utilizzata è di 0,1-0,2 mmol/kg) e dell'osmolarità del composto. Le reazioni avverse acute più frequenti sono sensazione di calore, nausea e vomito, ipotensione dovuta a vasodilatazione, che può progredire in shock e reazione anafilattica (molto rara).

Il loro utilizzo si basa sulla capacità della metodica di rilevare e quantificare il fenomeno della neoangiogenesi che si accompagna alla crescita di una lesione maligna che diventa quindi iperintensa rispetto al parenchima circostante.

37 FISIOPATOLOGIA DELL’ENHANCEMENT

L'aumento della perfusione locale e della diffusione capillare, tipiche delle lesioni maligne, è alla base dell'enhancement delle lesioni in RM, dove per enhancement s'intende l'aumento dell'intensità di segnale osservabile dopo l'iniezione di mdc. La stretta correlazione esistente tra la crescita tumorale invasiva e l’attività angiogenetica spiega l'elevata sensibilità della RM nella diagnosi di carcinoma duttale invasivo. Al contrario, la minima attività angiogenetica riscontrabile nella variante lobulare invasiva e nel carcinoma in situ spiega le difficoltà diagnostiche della RM nell'identificare queste due condizioni.

L'enhancement, tuttavia, non è patognomonico di lesione neoplastica maligna: infatti, un aumento dell'intensità di segnale non si verifica solo quando c'è aumento della densità dei vasi, ma anche in altre situazioni parafisiologiche e benigne, quali stimolazione ormonaIe in un tessuto fibroghiandolare normale o flogosi. La lesione maligna s'identifica grazie all'effetto massa, determinato dalla lesione maligna occupante spazio e dalla dinamica di enhancement caratterizzata da rapido wash-in e altrettanto rapido wash-out di mdc, mentre il tessuto fibroghiandolare normale presenta enhancement progressivo. La maggiore discriminazione tra tessuto maligno e background ghiandolare normale si verifica nelle prime fasi post-contrasto e tende progressivamente a ridursi nelle fasi successive.

L'esame con mdc consente un'analisi di aree o lesioni occupanti spazio rispetto ai tessuti normali circostanti sia dal punto di vista qualitativo (architettura di contrast enhancement e sue variazioni tra i successivi frame dinamici) sia quantitativo (valutazione della cinetica di

38 enhancement, selezionando una regione di interesse -ROI- all'interno della lesione e tramite un software dedicato che calcola le curve di intensità segnale/tempo utili per la caratterizzazione della lesione). La dettagliata analisi dei reperti richiede una risoluzione spaziale adeguata e comparabile con la durata delle singole acquisizioni, la quale dipende dalla scelta della matrice di pixel e dalle dimensioni di FOV che determinano il numero di pixel/mm.

E' necessario ricordare che essa è indirettamente proporzionale al rapporto segnale/rumore (SNR) e che varia sulla base del piano di scansione impiegato.

L'analisi dei vari frame dinamici comprende le fasi cinetiche di aumento del segnale secondario all'impregnazione di contrasto (wash-in), di mantenimento (plateau) e dismissione del contrasto (wash-out). La cinetica contrastografica tipica delle lesioni maligne, caratterizzata da rapida impregnazione di contrasto con elevata intensità di segnale rispetto al tessuto mammario normale contiguo e raggiungimento del plateau nella fase post-contrastografica precoce (entro 2 min) con eventuale successivo wash-out, richiede l'utilizzo di sequenze dinamiche con una risoluzione temporale dell'ordine di 60-120 secondi. Nei successivi frame dinamici la differenza di contrasto esistente tra lesioni maligne e lesioni benigne/tessuto normale si riduce rapidamente e quindi sono sufficienti 4-5 scansioni; le successive porterebbero a evidenziare wash-out tardivi del tutto aspecifici. Oltre alla risoluzione temporale anche la risoluzione spaziale deve essere corretta perché se troppo elevata ridurrebbe la possibilità di ottenere frame dinamici di breve durata, con il pericolo di non individuare lesioni maligne a rapido wash- out con la sola soglia di enhancement.

39 POST-PROCESSING

Fase di elaborazione delle immagini (post-processing) consiste nell'elaborazione delle immagini acquisite ed è fondamentale nella tipizzazione delle lesioni.

I programmi di post-processing più utilizzati sono:

● sottrazione: dalle immagini ottenute dopo l’iniezione del mezzo di contrasto si sottrae la prima acquisizione, per evidenziare in maniera ottimale la lesione impregnata di mezzo di contrasto;

● Multiplanar reconstruction (MPR): la ricostruzione multiplanare permette di orientare la lesione nei diversi piani dello spazio;

● Maximum intensity Projection (MIP): sommatoria di tutte le immagini sottratte in un’unica immagine tridimensionale;

● analisi funzionale: permette la selezione di ROI e la successiva elaborazione di una curva intensità del segnale/ tempo;

● soppressione del grasso.

Una volta ottenute le immagini dinamiche, per ottenere immagini diagnostiche , si esaspera il contrasto, cancellando le componenti che sono rimaste invariate, rappresentando in questo modo solo le strutture che sono impregnate di mdc; ciò si ottiene sottraendo pixel per pixel le immagini ottenute nella sequenza di base precontrasto, allo scopo di annullare il segnale proveniente dal tessuto adiposo e dalla ghiandola e di evidenziare unicamente i tessuti che si sono impregnati di mdc e i vasi. La sottrazione d'immagine, rispetto all'acquisizione di sequenze per la soppressione del grasso, non richiede impulsi aggiuntivi e non è

40 influenzata da disomogeneità di campo magnetico; tuttavia, non è scevra da potenziali artefatti: lo svantaggio principale della sottrazione è che risente molto dei movimenti del paziente.

La MPR consente la ricostruzione delle immagini acquisite nei vari piani dello spazio con spessore variabile, utile per la valutazione multiplanare dei reperti garantendo una più precisa definizione topografica dell'estensione del processo di malattia e delle strutture circostanti coinvolte.

La MIP effettua la somma delle immagini delle sezioni ottenute, solitamente di quelle sottratte. Questo permette di creare un'unica immagine in cui sono rappresentate tutte le strutture anatomiche con incremento dell'intensità di segnale . La ricostruzione delle immagini può essere biplanare secondo piani ortogonali o volumetrica con possibilità di rotazione graduale dell'immagine su un asse prescelto; si realizza così la possibilità di osservare l'immagine in più proiezioni, secondo varie angolazioni. Questa tecnica è utile per distinguere le strutture vascolari dalle lesioni nodulari e consente migliore analisi di estensione della lesione e dei rapporti con i tessuti circostanti.

Lo scopo contrastografico dinamico è fondamentale per individuare aree o lesioni occupanti spazio che si impregnano di mdc e valutarne la dinamica di potenziamento del segnale (contrast enhancement) rispetto ai tessuti normali circostanti. L’elevato segnale del tessuto adiposo deve essere eliminato per aumentare la cospicuità delle lesioni vascolarizzate e seguirne il comportamento contrastografico nei frame dinamici successivi. Questo si può ottenere utilizzando l’algoritmo di sottrazione d’immagine.

41 Si estrapolano quindi dati riguardanti sia la morfologia della lesione, in particolare forma, margini, dimensioni e multiplanarità (che possono essere sfruttati per ottenere le coordinate chirurgiche), che l’enhancement, che correla con la neoangiogenesi, l’aumento di permeabilità capillare e l’ingrandimento del comparto interstiziale. L'analisi semiquantitativa dell'immagine consiste nella misurazione numerica dell'intensità del segnale nel tempo, in determinate regioni di interesse (ROI) appositamente selezionate dall'operatore o dal CAD. I valori numerici derivanti dall'analisi in sequenza di una ROI di piccole dimensioni (consigliata di 3 x 3 pixel pari a 9 pixel), centrata nell'area di maggiore impregnazione di contrasto della lesione, costituiscono una curva d'intensità del segnale in funzione del tempo . Per quantificare l'enhancement, viene misurato l'incremento dell'intensità di segnale nell'immagine dopo infusione di mdc rispetto all'intensità di segnale nelle immagini precontrasto, secondo la seguente formula:

ER = (IS post - IS pre)/ IS pre x 100

dove ER rappresenta l'enhancement relativo, IS post e IS pre i valori, rispettivamente, di intensità di segnale post- e precontrasto.

Sono descritti tre tipi di curve IS/T (Fig.3):

- Curva tipo I : raramente associato a tumori maligni, è caratterizzata da

un aumento di intensità di segnale continuo, di oltre il 10% rispetto al picco dei primi tre minuti;

42

- Curva tipo II : presenta un iniziale aumento di intensità, seguito da un

plateau (deviazione dell’ intensità di segnale a tre–otto minuti di +/ - 10% rispetto al picco di intensità iniziale);

- Curva tipo III: peculiare il wash-out, con un decremento del segnale di

intensità maggiore del 10% rispetto al picco iniziale a tre-otto minuti. Questa curva è altamente predittiva di malignità se associata ad un wash- in precoce (entro i primi tre minuti).

Figura 3

I processi neoplastici sono accompagnati da un’intensa attività neoangiogenetica, che si caratterizza per l’aumento della vascolarizzazione, per la maggiore permeabilità capillare e per l’ampliamento degli spazi interstiziali. Per questa ragione, in corso di studio dinamico, le lesioni infiltranti sono caratterizzate da intenso e

43 precoce wash-in, espressione dei processi di neoangiogenesi tumorale. Gli shunt artero-venosi e l’incremento della permeabilità endoteliale sono responsabili del successivo rapido wash-out. Mentre la crescita invasiva si associa costantemente alla presenza del contrasto, poiché l’attività neoangiogenetica sembra essere un prerequisito della invasione tissutale, questo non è necessariamente vero nel caso del carcinoma in situ, considerato uno stato pre-invasivo, o dei carcinomi lobulari, caratterizzati da crescita cellulare.

Il pattern di wash-out si associa ad una probabilità di lesione maligna nell’87% dei casi, mentre un pattern di tipo plateau è visibile sia nelle lesioni maligne che nelle benigne, con un rapporto 3:2. Il pattern di continuo incremento della SI si associa ad una probabilità di lesione maligna del 6%. E’ necessario ricordare che la mammella può presentare enhancement di grado variabile per densità e differente fase mestruale. L’enhancement benigno (fibroadenomi, malattia fibrocistica, mastiti) e quello delle lesioni ad alto rischio (CLIS, papillomi, radial scar) può presentare caratteristiche sovrapponibili alle lesioni maligne sia morfologicamente che dal punto di vista della cinetica.

4.3 VANTAGGI E LIMITI DELL’USO DELLA RM NELLO STUDIO