La sintesi inizia dalla 3-bromo-5-nitrochinolina (5)(91) come intermedio chiave
(schema 1). Si segue per prima la procedura di Porter(91) per preparare la 3-(4- metilpiperazin-1-il)_5-(3-nitrobenzilossi)chinolina (4a). La riduzione della chinolina (5) con Fe/AcOH, seguita da diazotizzazione e idrolisi acida (reazione di Sandmeyer(92)) porta alla formazione di 3-bromo-5-idrossichinolina (6)) con una resa complessiva del 30%. L’alchilazione della chinolina (6) con 3- nitrobenzilbromuro porta alla formazione dell’etere (7)(91) con una resa dell’85%.
La successiva reazione di coupling C-N di Buchwald-Hartwig(93) (Pd2 (dba)3,
BINAP, NaOtBu) tra il bruomuro di (7) e la N-metilpiperazina è molto lenta e conduce al prodotto (4a) con basse rese (5-10%) anche dopo due giorni di reflusso. Non si hanno miglioramenti significativi neppure aumentando la
quantità di catalizzatore o passando ad un altro sistema catalitico (Pd(PPh4)4/BINAP, Pd(PPh3)4/(o-tolil)3P, Pd2(dba)3/dppf)(93) o usando altre basi
(Cs2CO3, K3PO4, KOtBu). Mentre si ha accumulo di prodotto de-bromurato.
Come prima menzionato, la bassa efficienza della reazione di copulazione è dovuta, probabilmente, all’effetto sterico ed elettron donatore del sostituente in 5 sulla chinolina (7). A questo riguardo si è deciso di condurre la reazione di copulazione C-N prima di eseguire la reazione di Sandmeyer. Fortunatamente la reazione tra 5-nitro-3-bromochinolina (5) e la piperazina N-sostituita, sotto sistema catalitico (dba)3/BINAP/Cs2CO3, procede senza intoppi e porta alla
formazione dei prodotti (8a) e (8b) con una resa rispettiva del 70% e 72%. La riduzione di (9a) e (9b) con Fe/NH4Cl porta alla formazione di amminochinoline
con rendimenti moderati. Dopo aver introdotto il sostituente desiderato in 3 con successo, si sono attivate prontamente le reazioni di diazotizzazione ed idrolisi acida secondo la procedura di Porter, così è stata convertita l’amminochinolina
(9a) nell’idrossiamminochinolina (10) con una resa superiore al 30%.
L’alchilazione di (10) con 3-nitrobenzil bromuro fornisce il composto desiderato
(4a) con una resa del 73%. Quindi, saltando alcuni passaggi nella reazione, il
prodotto (4a) di Porter è stato preparato in quattro passaggi a partire dalla 3- bromo-5-nitrochinolina (5). Seguendo questo processo migliorato, l’alchilazione di (10) con altro bromuro offre chinoline 3,5 sostituite (4b,c) con una resa dell’88% (Schema 1). La condensazione(95) di 5-idrossichinolina (10) con l’acido 1-(4-fluorofenil)-2-ossi-1,2-dididropiridina-3-carbossilico o l’acido 3- nitrobenzoico, fornisce i rispettivi esteri (4d) e (4e) con una resa dell’83%. L’esterificazione(96) della 5-idrossichinolina con 3-nitrobenzene-1-solfonil cloruro conduce alla chinolina 3,5 sostituita (4f) con una resa dell’81%.
L’amminazione riduttiva(97) delle 5-amminochinoline (9a) e (9b) con 3- nitrobenzaldeide porta alla formazione delle corrispondenti 3,5- diamminochinoline (11a) e (11b) con una resa rispettiva del 67% e del 59%
(Schema 2). Trattando le 5-amminochinoline (9a) e (9b) con un isocianato o un
isotiocianato appropriato(98) si ottengono i composti (12a-g) con una resa da moderata a buona (52-85%). La diazzotazione(99) della 5-amminochinolina (9a) seguita dal trattamento con KI porta alla formazione di ioduro con una resa del 70%. La copulazione di Suzuki(100) del composto (13) con un appropriato acido aril boronico porta alla formazione di 5-aril-3-amminochinoline (14a-f) con una resa del 81-87%.
Da quando Porter ha segnalato che l’introduzione del sostituente CF3 sull’analogo di chinossalina (1a), conduce ad un aumento di potenza enzimatica su c-Met, è stato ipotizzato un trasferimento di CF3 sulla struttura chinolinica. Pertanto sono state preparate una serie di chinoline 3,5,7 sostituite che portano CF3 come sostituente sul C7. Come descritto nello Schema 3, seguendo la
procedura descritta da Belcher(101) nel 1954, è stata sintetizzata la 5-nitro-7- (trifluorometil)chinolina (17), trattando la 3-nitro-5-(trifluorometil)anilina (15) rintracciabile in commercio, con glicerolo, acido solforico e il pentossido d’arsenico con una bassa resa (15%), e parallelamente è stato isolato il regioisomero (18) come prodotto marginale (5%). La bassa resa in questa reazione di ciclizzazione è attribuibile principalmente alle dure condizioni di reazione e alla difficoltà nel separare i prodotti dall’enorme complesso gommoso. Gli sforzi per sostituire il pentossido d’arsenico che è tossico, con altri ossidanti che di solito si utilizzano nella sintesi di Skraup(102a,b) (come il sodio 3- nitrobenzene solfato o vitriolo verde) non hanno avuto successo. Al contrario, il prodotto di doppia ciclizzazione 5-(trifluorometil)-1,7- fenantrolina (16)(103) è stato isolato come il composto principale.
Allo stesso modo, trattando la chinolina (17) con NBS in AcOH si ottiene il bromuro (19) con una resa del 90% (Schema 3). La copulazione C-N della chinolina (19) con un’appropriata piperazina sostituita in 4, porta alla formazione delle 5-nitro-7-trifluorometilchinoline (20a-d) con una resa del 75-80%.
Trattando i composti (20a-c) con Fe/NH4Cl e facendo un’amminazione riduttiva con un’appropriata arilaldeide e NaBH4, si ottengono le corrispondenti chinoline
3,5,7 sostituite (21a-j) con una resa complessiva del 55-73%. La copulazione del bromuro (19) con la piperidina e la morfolina, conduce ai prodotti (20e) e (20f) con una resa rispettiva del 75% e 85%. Questi ultimi sono stati poi sottoposti ad una riduzione mediata dal Fe, seguita da una amminazione riduttiva, per arrivare alle chinoline (21k) e (21l) con una resa del 68% (Schema 4). In aggiunta, trattando la 5-amminochinolina (20a) con Fe/NH4Cl e successivamente condensando con 3-nitrobenzensolfonilcloruro si ottiene un ammide solfonica
(22) con una resa del 85% (Schema 4). Allo stesso modo, la riduzione della 5-
amminochinolina (20a) seguita dalla reazione di Sandmeyer, conduce alla 5- idrossichinolina (23) con una resa superiore al 30%. Dall’alchilazione del composto (23) con il 3-nitrobenzil buomuro, si ottiene con una resa del 90% l’etere (24).
Sono stati inoltre sintetizzati composti con sostituenti diversi sulla posizione N 4 del nucleo piperazinico (Schema 5). Deproteggendo il composto (20d) e trattando con un appropriato cloruro o bromuro, sono state ottenute le chinoline (26a-d) con una resa del 89-94%. Riducendo il gruppo nitro e facendo un’amminazione riduttiva, sono state ottenute chinoline 3,5,7 sostituite (27a-d) con una resa complessiva del 50-53%. L’acido (27e) è stato ottenuto mediante idrolisi dell’estere (27c) con LiOH.
Nel frattempo, il regioisomero (18), che si è formato nella ciclizzazione dell’anilina (15), è stato anche convertito nella corrispondente chinolina trisostituita (Schema 6). Trattando quindi il composto (18) con NBS è stato ottenuto il bromuro (28) con una resa del 90%. La copulazione C-N del bromuro
(28) con i sostituenti N-Me o N-Et sulla piperazina, è risultata scorrevole e ha
portato alla formazione di chinoline 3,5,7 sostituite (29a,b) con una resa rispettiva del 78% e dell’82%. La riduzione di (29a,b) con il Fe/NH4Cl seguita
da amminazione riduttiva ha portato ad ottenere i composti finali (31a,b) con rese moderate.
Schema 2 sintesi dei composti 11a,b 12a-g, 14a-f
Schema 4 sintesi dei composti 22 e 24a
Schema 5 sintesi dei composti 27a-d
CONCLUSIONI.
Negli ultimi anni, l’introduzione di agenti strutturalmente mirati nel cancro, ha dato risultati impressionanti. L’inibizione di RTK iniziatori (ad esempio Brc-abl nella leucemia mieloide) o promotori (ad esempio EGFRmut nel NSCLC; c-Kit nel tumore dello stroma gastrointestinale) della sopravvivenza tumorale, attraverso piccole molecole mirate come agenti singoli, ha mostrato diversi benefici clinici in pazienti affetti da cancro in differenti circostanze. Anticorpi monoclonali altamente selettivi, hanno mostrato di essere efficaci in un gran numero di tumori umani se combinati con altri agenti, in particolare, con chemioterapici citotossici. L’inibizione di molti fattori e delle vie di segnalazione coinvolte nell’angiogenesi, ottenuta grazie agli inibitori tirosin-chinasici, (VEGFR2, PDGFR) ha portato a benefici clinici nel cancro delle cellule renali. L’asse HGF/c-Met sembra essere un bersaglio interessante per lo sviluppo di farmaci antitumorali. Sebbene HGF/c-Met rappresenti la mutazione guida nel cancro papillare renale ereditario, è presente anche in alcuni glioblastomi, tumori gastrici, tumori epatocellulari e tumori dei tessuti molli, una sovraespressione di HGF e c-Met in una percentuale molto alta di pazienti con tumori solidi, è associata a prognosi infausta e si possono avere dei benefici dalle terapie che mirano a Met. Le conseguenze biologiche conosciute dell’attivazione di c-Met sono: invasione, morfogenesi cellulare, motilità, metastasi, immortalizzazione e angiogenesi che rappresentano le proprietà maggiormente indesiderate associate al cancro. Inoltre, il segnale c-Met promuove l’angiognesi tumorale mediata dall’asse VEGF. La risposta all’ipossia che aumenta il rilascio di HGF e il segnale di c-Met, promuove la metastatizzazione nei tumori non trattati e può essere importante nella resistenza agli agenti antitumorali che hanno come bersaglio VEGF. L’associazione di inibitori di EGRF e di Met in combinazione può portare ad un sinergismo di azione simultanea su c-Met e VEGF, se
realizzata in maniera bilanciata sia con una combinazione di più agenti sia con un solo agente con effetto duale, si possono avere benefici maggiori rispetto all’inibizione di un singolo bersaglio alla volta.
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