Le numerose applicazioni della flupirtina per il trattamento di differenti stati del dolore nell’uomo hanno portato all’interesse nello studiare questo farmaco per l’utilizzo (off-label) nella pratica clinica veterinaria.
Oggigiorno gli animali (specialmente gli animali domestici) vengono trattati come membri della famiglia ed i proprietari di animali richiedono lo stesso livello di cura che si aspettano per sé stessi. Questo cambiamento di atteggiamento ha determinato una spinta allo sviluppo di terapie veterinarie più efficaci ed innovative (Giorgi et al.,
36 La farmacologia veterinaria ha ancora un armamentario ridotto di farmaci rispetto alla farmacologia umana. Tuttavia, i farmaci umani vengono sempre più studiati ai fini di un uso veterinario per colmare questo deficit (Lavy et al., 2011; Rouini et al.,
2012; Giorgi et al., 2012b).
Ciò ha stimolato le aziende farmaceutiche a commercializzare farmaci sviluppati specificamente per uso animale e le università ad eseguire studi sperimentali in specie veterinarie con farmaci umani.
Mentre esiste un notevole numero di prove sull'efficacia del flupirtina nell'uomo, in letteratura si trova solo un esiguo numero di studi sull'effetto analgesico della flupirtina negli animali da laboratorio (Gordon et al., 1987; Schwarz et al. , 1995,
Nielsen et al., 2004).
I suoi profili farmacocinetici sono stati recentemente descritti nel gatto (De Vito et
al., 2014a), nel cane (De Vito et al., 2014b) e nell’asino (Giorgi et al., 2015a) ed è
auspicabile che questo farmaco sarà lanciato sul mercato veterinario nel prossimo futuro.
Nello studio di De Vito e collaboratori sul gatto (De Vito et al, 2014a) sei gatti adulti di razza mista sono stati assegnati in modo casuale a due gruppi di trattamento secondo lo schema del quadrato latino 2x2, utilizzando un disegno cross-over aperto. Il gruppo 1 (n=3) ha ricevuto una singola dose di 5 mg/kg di flupirtinainiettato EV nella vena giugulare. Il gruppo 2 (n=3) ha ricevuto la stessa dose PO. Il periodo di wash-out è stato di 1 settimana. I campioni di sangue (1 mL) sono stati raccolti in tempi assegnati ed il plasma è stato analizzato mediante metodo HPLC convalidato. Non sono stati osservati effetti negativi al momento dell'iniezione, cambiamenti comportamentali o alterazioni nei parametri sanitari negli animali durante o dopo lo studio (fino a 7 giorni dopo completamento). La flupirtinaè stata rilevata nel plasma fino a 36 h. Dopo la somministrazione PO, le concentrazioni plasmatiche di flupirtinaerano inferiori a quelle EV, ma comunque rilevabili nello stesso intervallo di tempo. La parte terminale di entrambe le curve farmacocinetiche medie ha mostrato una simile tendenza di eliminazione. La biodisponibilità orale era circa il 40%. Questo è stato il primo studio sulla flupirtina in una specie di interesse veterinario. I profili farmacocinetici della flupirtina nel gatto sono risultati un po' diversi rispetto alla disposizione della flupirtina nell'uomo. Sebbene la
37 biodisponibilità della flupirtina dopo somministrazione PO fosse abbastanza bassa, una somministrazione di 5 mg/kg ha dato concentrazioni plasmatiche superiori quelle riportate negli esseri umani dopo il dosaggio clinico.
Per quanto riguarda il cane, nello studio di De Vito e collaboratori (De Vito et al.,
2014b) sono stati inseriti sei cani adulti interi di razza Labrador, assegnati in modo
casuale a quattro gruppi di trattamento. Il farmaco è stato somministrato secondo lo schema del quadrato latino 4x4 utilizzando 3 vie di somministrazione diverse (via intravenosa, EV; via orale, PO; via rettale, RC) e 2 formulazioni della somministrazione orale (a rilascio immediato, IR; a rilascio prolungato, PR).
Gli animali nei gruppi 1, 2 e 4 hanno ricevuto una singola dose di 5 mg/kg di flupirtinasomministrata per via EV, POIR e RC. Il gruppo 3 ha ricevuto una singola dose di 200 mg POPR. I periodi di wash-out sono stati di 1 settimana. I campioni di sangue (1 mL) sono stati raccolti in tempi assegnati per 48 ore e le concentrazioni di flupirtinanel plasma sono state analizzate mediante metodo HPLC convalidato. In questa specie sono stati osservati effetti indesiderati nei soggetti del gruppo EV, tra cui salivazione, tremori e vomito risolti spontaneamente entro 10 minuti. Questi effetti non si sono verificati negli altri gruppi. Le concentrazioni plasmatiche di flupirtina sono state rilevabili in tutti i gruppi di trattamento per 36 ore dopo la somministrazione. I profili farmacocinetici dopo somministrazione extravascolare hanno mostrato tendenze analoghe. I valori di biodisponibilità dopo POIR, POPR e RC sono stati rispettivamente pari al 41,93%, al 36,78% e al 29,43%. Non sono risultate differenze significative nei profili farmacocinetici tra le formulazioni POIR e POPR. Una dose di 5 mg/kg POIR o una dose di 200 mg POPR ha dato concentrazioni plasmatiche simili a quelle riportate nell’uomo dopo dosaggio clinico. Nello studio di Giorgi e collaboratori sull’asino (Giorgi et al., 2015a), sei asini adulti di razza amiatina sono stati assegnati in modo casuale a due gruppi di trattamento secondo lo schema del quadrato latino 2x2, utilizzando un disegno cross-over aperto. Il gruppo 1 (n=3) ha ricevuto una singola dose di 1 mg/kg di flupirtinainiettato EV nella vena giugulare. Il gruppo 2 (n=3) ha ricevuto la flupirtina(5 mg/kg) attraverso sonda nasogastrica. Il periodo di wash-out è stato di 1 settimana. I campioni di sangue (5 mL) sono stati raccolti in tempi assegnati ed il plasma è stato analizzato mediante metodo HPLC convalidato.
38 Nessun effetto avverso è stato osservato in entrambi i gruppi di somministrazione. Dopo le somministrazioni EV e PO, la flupirtinaè stata rilevabile nel plasma fino a 24 ore. L'emivita media di eliminazione è risultata più lunga PO (10,81 ore) rispetto alla somministrazione EV (0,90 ore). La clearance si è rivelata rapida e l'area sotto la curva concentrazione-tempo piccola, risultanti coerenti con una biodisponibilità di flupirtina PO inferiore a circa il 20%. L'andamento della farmacocinetica della flupirtinanegli asini, quindi, risultava diverso da quelli precedentemente riportati nei gatti e nei cani.
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3. SCOPO DEL LAVORO
Lo scopo del presente lavoro è stato valutare la farmacocinetica della flupirtina in cavalli adulti sani, a seguito di una singola somministrazione PO e EV.
La gestione e la manipolazione degli animali sono state eseguite in conformità al Decreto Legislativo 26/2014 sulla protezione degli animali utilizzati a fini scientifici.
Il protocollo è stato approvato dall’OBA dell’Ateneo di Pisa con protocollo numero 9069/2014.
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4. MATERIALI E METODI
Lo studio è stato sviluppato suddividendo il lavoro in 2 parti: 1° fase: sperimentazione animale sui cavalli;
2° fase: analisi dei campioni ed integrazione dei dati.