Lo studio clinico HannaH è uno studio di fase III, randomizzato, internazionale, in aperto, che ha comparato il profilo farmacocinetico, l'efficacia e la sicurezza di due diverse formulazioni di Trastuzumab (SC. vs EV.) nel trattamento neoadiuvante/adiuvante del tumore mammario HER2-positivo, operabile, localmente avanzato o infiammatorio.
Gli endpoint co-primari, per dimostrare la non-inferiorità della formulazione SC vs EV di Trastuzumab in termini di concentrazione minima nel siero e di risposta patologica completa, sono stati raggiunti, e i profili di sicurezza sono risultati comparabili ad un follow-up mediano di 12 mesi. La concentrazione di farmaco nel sangue misurata appena prima della chirurgia è risultata pari tra le due formulazioni (69,0 e 51,8 µg/mL, rispettivamente). Questo è importante per dimostrare un'efficacia comparabile. Inoltre, l'efficacia, determinata in base alla
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risposta patologica completa, e registrata nelle pazienti del braccio SC, è paragonabile con quella registrata nelle pazienti sottoposte al trattamento endovenoso (45,4% e 40,7% rispettivamente).
Gli endpoint secondari hanno incluso sicurezza e tollerabilità, profilo farmacocinetico, immunogenicità e sopravvivenza libera da eventi.
Lo studio ha coinvolto 596 pazienti, che sono state trattate con 8 cicli di chemioterapia neoadiuvante, somministrata in concomitanza con trastuzumab SC ogni 3 settimane (alla dose fissa di 600 mg), o secondo il metodo standard per via EV al dosaggio calcolato sul peso corporeo.
Dopo la procedura chirurgica, le pazienti hanno continuato il trattamento con trastuzumab per completare un anno di terapia. Sono state condotte analisi aggiornate dei dati di farmacocinetica, efficacia, sicurezza e immunogenicità. I risultati dello studio indicano che trastuzumab SC è stato generalmente ben tollerato e che l'incidenza di eventi avversi, inclusi quelli di grado 3 o 4, tra i due gruppi di trattamento era comparabile. Un'incidenza leggermente superiore di eventi avversi gravi, principalmente dovuta a infezioni, è stata riportata con il trattamento per via SC (n = 64, 21.5%, intervallo di confidenza [IC] 95%: 17.0 - 26.7; vs n = 42, 14.1%, IC 95%: 10.4 - 18.6 nel gruppo trattato con trastuzumab EV). Tuttavia, le differenze erano minime e soprattutto basate su eventi rari, senza schemi osservabili in tutti gli eventi riportati. Un'analisi iniziale della sopravvivenza libera da eventi ha indicato tassi del 95% in entrambi i gruppi un anno dopo la randomizzazione e analisi esplorative non hanno evidenziato alcuna associazione tra tossicità e peso corporeo o esposizione (41).
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Figura f: Programma di di svolgimento dello studio HannaH
Progettazione dello studio e trattamento previsto: le pazienti presentanti tumore
mammario HER-2 positivo, operabile, localmente avanzato o in stato infiammatorio, sono state randomizzate ad otto cicli di trattamento neoadiuvante con docetaxel, fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide somministrati in concomitanza con Trastuzumab con cadenza trisettimanale nella formulazione sottocutanea (al dosaggio prefissato di 600mg), oppure intravenosa (al dosaggio calcolato in base al peso corporeo). In seguito ad operazione chirurgica, le pazienti hanno proseguito con un trattamento in monoterapia di trastuzumab per un periodo di un anno. Lo studio è stato condotto secondo le linee guida di Good Clinical Practice e la dichiarazione di Helsinki, e tutte le pazienti hanno fornito il consenso. L’approvazione del protocollo e del materiale di accompagnamento fornita alle pazienti, è stata ottenuta dalle istituzioni partecipanti attraverso un comitato etico indipendente.
Efficacia: la risposta patologica completa è stata definita come l’assenza di
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La sopravvivenza libera da eventi, è stata definita come il periodo di tempo dalla randomizzazione alla data della progressione di malattia (locale, regionale, distale o controlaterale), o del decesso per qualsiasi motivazione.
Sicurezza: le analisi di sicurezza sono state condotte sulla popolazione di
pazienti che hanno ricevuto una o più dosi durante lo studio. Eventi avversi e eventi avversi gravi sono stati classificati e riportati secondo il National Cancer Institute Common Toxicity Criteria. A differenza da quanto accaduto nel gruppo di pazienti trattati con formulazione EV, la maggior parte di eventi avversi che hanno portato all’abbandono dello studio da parte di pazienti appartenenti al gruppo trattati con formulazione sottocutanea, sono stati eventi avversi di grado I o II (61% contro il 50% nel gruppo EV). Sedici pazienti appartenenti al braccio EV e undici pazienti appartenenti al braccio SC, sono deceduti in seguito a progressione della malattia. Due pazienti trattati per EV e quattro pazienti trattati per SC sono deceduti a causa di eventi avversi. I disordini cardiaci hanno contribuito maggiormente alla differente percentuale di uscita dallo studio (1,7% nel gruppo EV, 3% nel gruppo SC). La maggior parte degli eventi avversi cardiaci è stata di grado I o II e non vi è stata differenza di incidenza tra i due gruppi. Il numero delle riduzioni significative del valore di frazione di eiezione ventricolare sinistra (EF), è risultato simile nei due gruppi.
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Figura g: numeri e percentuali di eventi avversi e di eventi avversi gravi che si sono verificati durante lo studio HannaH
Considerazioni: lo studio HannaH ha dimostrato che il valore di concentrazione
minima di farmaco nel sangue calcolato precedentemente alla chirurgia, e la risposta patologica completa per la formulazione sottocutanea, non sono risultati inferiori a quelli riportati per la formulazione intravenosa, con un profilo di sicurezza similare. I risultati aggiornati, ottenuti con un follow up mediano di 20 mesi, hanno chiarito alcuni importanti questioni riguardanti il trastuzumab sottocutaneo. In particolare, gli effetti che una somministrazione con dosaggio prefissato può avere nei confronti di peso estremo (fortemente sottopeso o fortemente sovrappeso) (42). In tal caso è stato analizzato e poi successivamente dimostrato, come non vi sia un’alterazione di efficacia né di sicurezza in seguito ad utilizzo di formulazione SC con dosaggio fisso rispetto alla formulazione EV. Anche se il dosaggio fisso di trastuzumab somministrato
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per via sottocutanea ha riportato una più alta esposizione nei pazienti di basso peso corporeo, analisi esplorative non hanno identificato alcuna associazione clinicamente significativa tra l’incidenza di eventi avversi gravi di grado uguale o superiore a 3, ed esposizione o peso corporeo. Inoltre, i tassi di eventi avversi nei pazienti di peso corporeo molto basso e trattati con trastuzumab SC, sono stati coerenti con quelli riportati nel gruppo trattato con trastuzumab EV, fornendo ulteriore prova di quanto non vi sia aumento del rischio di sicurezza nei pazienti di basso peso corporeo relativo all’utilizzo di una dose fissa di trastuzumab SC.
I vantaggi della somministrazione sottocutanea di trastuzumab, includono miglioramento della semplicità della modalità di somministrazione, aumento della compliance della paziente, riduzione dei tempi di preparazione e allestimento da parte della farmacia e ottimizzazione delle risorse mediche.
Conclusioni: in accordo con i dati riportati dallo studio, è stato possibile quindi
affermare come il profilo di sicurezza relativo alla formulazione sottocutanea di trastuzumab ( incluso il profilo cardiaco), sia similare a quello della formulazione endovenosa gia precedentemente approvato.