DI FARMACI NUOVA
Valsecchi C.[
Responsabile Subacute Soncino ~ Azienda Ospedaliera Crema
Apixaban , Dabigatran e Rivaroxaban sono tre nuovi anticoagulanti orali (NAO) approvati dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) per la prevenzio- ne di ictus e tromboembolismo sistemico in soggetti con fibrillazione atriale (FA) non valvolare e con uno o più fattori di rischio, quali insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio. Tali farmaci sono altresì autorizzati per la prevenzione di episodi tromboembolici in caso di chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio. Di recente, rivaroxaban è stato au- torizzato anche per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e la prevenzione della TVP recidivante e dell’embolia polmonare –TEP - dopo TVP acuta. La prescrizione è fatta on line sul sito AIFA ma medici specialisti nomi- nati a livello Regionale. Il medico di medicina generale (MMG) è elemento costitutivo e fondamentale di questi tavoli di lavoro. Sebbene la diagnosi della fibrillazione atriale non valvolare, così come la definizione del trattamento anticoagulante, siano attualmente affidati in prima battuta a specialisti della materia, spettano poi in buona parte al MMG la gestione e monitoraggio del paziente a livello territoriale e, probabilmente, lo saranno sempre di più in quanto i NAO necessitano, come vedremo, di minori riferimenti specialistici continuativi rispetto ai farmaci antivitamina K (AVK), warfarin ed acenocu- marolo . rrea, piccole emorragie, ecc. È intenzione di InfoFarma presentare i vari aspetti che riguardano i punti citati. Si ritiene tuttavia di fondamentale importanza che, innanzitutto, il MMG sia a conoscenza delle principali ca- ratteristiche farmacologiche e cliniche dei NAO e, in particolare, quali siano i vantaggi e i limiti di tali farmaci rispetto agli AVK.
TERMINE Nel recente update (2012) delle linee guida ESC del 2010 il termine “FA valvolare” è stato utilizzato per definire i pazienti con protesi valvolare o patologia valvolare reumatica (prevalentemente stenosi mitralica). Le patologie sono in primi la prevenzione dell’ictus da FA, la TVP, e la TEP. Con una delle seguenti condizioni: 1) Precedente ictus cerebrale, TIA, Embo- lismo sistemico 2) Frazione Eiezione Ventricolo SX < 40% 3) Insufficienza Cardiaca (Classe =>2 classificazione NYHA) 4) Età > 75 anni 5) Eta > 65 anni e con una delle seguenti condizioni: a) Diabete mellito b) Ipertensione arteriosa c) Cardiopatia ischemicaLa decisione di iniziare un trattamento an- titrombotico deve avvenire dopo accurata valutazione del rischio trombotico ed emorragico individuale. Un valido supporto per tale decisione è l’impiego di “score” validati scientificamente che indirizzano al grado di rischio trom- botico come gli “score” CHADS2 e CHA2DS2-VASC.
Raccomandazione linea di indirizzo RER, pag 5-9) Per quanto riguarda
la definizione del rischio emorragico l’indice HASBLED può essere di aiuto ma deve essere utilizzato verificando accuratamente anche il rischio trombotico individuale . Sarà quindi necessario quando si prescrive un trattamento antitrombotico, qualsiasi esso sia, considerare che: 1) qualsiasi trattamento antitrombotico ha come riflesso un aumento del rischio emorragico. 2) L’in- dice HAS BLED può dare un supporto decisionale 3) In caso in cui il rapporto rischio/beneficio non è favorevole è necessario considerare il diverso peso
delle più probabili complicanze che potrebbero verificarsi nel SINGOLO CASO CLINICO (vedi QUESITO 1 RACCOMANDAZIONE LINEA DI INDIRIZZO RER, CONTRO-INDICAZIONI ASSOLUTE AL TRATTAMENTO ANTITROMBOTICO Gravidanza. Età inferiore ai 18 anni (solo per NAO) Ipersensibilità al far- maco Emorragia maggiore in atto Diatesi emorragica congenita o acquisita nota Grave piastrinopenia ( < 30.000 plt/mmc) SOLO PER DABIGATRAN: Clearance Creatinina < 30 ml/min RIVAROXABAN: Clearance Creatinina < 15 ml/min APIXABAN: Clearance Creatinina < 15 ml/min Si rimanda, per una corretta decisione, al “Documento regionale di indirizzo sul ruolo dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) nella prevenzione del cardioembolismo nel paziente con fibrillazione atriale non valvolare” .
Scelta del trattamento antitrombotico. Per la scelta del trattamento anti-
trombotico il “Documento regionale di indirizzo” indica sulla base delle evi- denze attualmente disponibili, che gli AVK siano il trattamento di riferimento per la maggior parte dei pazienti con FANV e che i NAO possano essere una opportunità per alcune categorie di pazienti (vedi QUESITO 5 RACCOMAN- DAZIONE LINEA DI INDIRIZZO RER, pag 34). AVK RACCOMANDATI il trat- tamento con AVK è raccomandato in (vedi QUESITO 3 RACCOMANDAZIONE LINEA DI INDIRIZZO RER, pag 29). a) Pazienti > 80 anni già in AVK con buon controllo terapeutico b) Pazienti in doppia antiaggregazione c) Pazienti con pregressa emorragia maggiore gastrointestinale NAO PREFERIBILI : il tratta- mento con NAO è preferibile per (vedi QUESITO 2 RACCOMANDAZIONE LINEA DI INDIRIZZO RER, pag 20) Pazienti già in trattamento con AVK quando : a) negli ultimi sei mesi TTR < 60% o percentuale controlli rispetto al range 60% SE :(a)difficoltà logistiche-organizzative (VEDI DEFINIZIONE AZIENDALE) b) Dosaggio AVK basso (warfarin < 8.75 mg/w, acenocumarolo < 6 mg/w. NAO non utilizzabili. il trattamento con NAO non è raccomandato : a) Pazien- ti con ridotta funzionalità renale (valutare FG < 30 ml/min Pradaxa, I dosag- gi dei NAO, derivati dagli studi attualmente disponibili, devono essere valutati con attenzione, rispetto alle condizioni cliniche individuali del paziente. Si consiglia di valutare farmaci potenzialmente interferenti la cui associazione consiglia utilizzo con cautela ed adeguamento del dosaggio NAO. PRECAU- ZIONI DI IMPIEGO SECONDO I CRITERI DI ESCLUSIONE UTILIZZATI NEGLI STUDI CLINICI SUI NAO. Per l’utilizzo di DABIGATRAN non esistono evidenze scientifiche per il suo impiego nelle condizioni previste dai criteri di esclusio- ne dello studio RE_LY, in quanto non vi è esperienza oggettiva. RIVAROXABAN Per l’’utilizzo di Rivaroxaban non esistono evidenze scientifiche per il suo im- piego nelle condizioni previste dai criteri di esclusione dello studio ROCKET AF, in quanto non vi è esperienza oggettiva. Per l’utilizzo di Apixaban , non esistono evidenze scientifiche per il suo impiego nelle condizioni previste dai criteri di esclusione dello studio ARISTOTLE, in quanto non vi è esperienza.
Studio operativo nel nostro reparto
Nel nostro reparto di Soncino Subacute sono stati valutati 38 pazienti per i quali sono stati somministrati i nuovi NAO, per un periodo che va dal 1 ottobre 2014 al 30/06/15.
Le patologie più frequenti erano la FA per 28 pazienti ( 73,68%), la TVP 6 (15,78),TEP 4, TVP e TEP associate 3.
Donne 26, Uomini 12, con età media di circa 81 anni.
Tutti avevano avuto grossi problemi di coagulazione ( in alcuni casi con INR > 6) e alcuni sintomatici con epistassi, suffusioni emorragiche e ematuria. Parecchi avevano anche grossi problemi legati al prelievo settimale. Il pz ha dato il consenso scritto a procedere all’assunzione del nuovo farmaco. Nei 38 casi 20 sono stati trattati con Rivaroxiban con dosaggio prevalente di 15 mg, 16 sono stati trattati con Dabidagran 160 1cx2, 2 con Apixaban 2,5 mg.
Sono sempre stati eseguiti prima di cominciare il trattamento i seguenti esami:
– Emocromo con formula
– Glicemia
– Creatinina e Clearence della Creatinina – PT, PTT, INR,
– Na, K, Ca, Mg, P – Elettroforesi sieroproteica, – Epatici completi – PCR, TSH
I pz sono stati stati controllati con esami settimanali (vista la degenza ospe- daliera) , in caso di bisogno l’esame ematochimico veniva eseguito anche a più breve tempo.
Il pz è stato dichiarato eleggibile e sottoposta a CHADS-VASC.
Per la maggior parte dei paziente non vi sono stati problemi, i farmaci sono ben tollerati con buona compliance dei pazienti.
Anche gli indici coagulativi sono sempre stati discreti.
Dall’ossrvazione si è evidenziato un lieve peggioramento della Creatinina/ Clearince creatinina passata in media da 1.2 a 1.4 senza alcun sintomo particolare.
Drop out:
– Una paziente ha dovuto sospendere il trattamento (Dabidagran 110 1cx2 ), dopo circa due giorni dall’inizio di terapia per importante malessere generale, melena, ematura e proctorragia.
– Una pz ha sospeso il farmaco per vomito incoercibile (Xarelto 15). – Un caso di epistassi imponente (Dabigatran 110 1cx2).
– Due casi di ematuria (una con Dabigatran e uno con Xarelto), procto- ragia importanti.
– Un decesso per edema polmonare acuto (pz in terapia con Apixaban, la cui morte non è dipesa dal farmaco).
– Un caso di importante peggioramento della funzione renale con pas- saggia da Creatinina 1.3 (Clearence Creatinina 33) a Creatinina 3.5 con oliguria e malessere generale.La pz, dopo aver sospeso il farmaco nell’ar- co di 7/8 giorni è tornata a star bene con valori di Creatinina quo ante. Effetti collaterali comuni, ma senza drop out.
Epigastralgia, Vomito, dispepsia, ematuria e proctoriagia di lieve entità, tosse con escreato chiazzato di sangue, lieve melena, addominalgia diffusa. Comunque il farmaco è ben tollerato , non presentando particolari effetti, è ovvio che il pz ha sospeso il controllo TAO, che avveniva in alcuni casi anche con frequenza settimanale, o mensili in altri.
Il curante sa che deve comunque far svolgere al pz controlli almeno seme- strali o quadrimestrali, stando attento, alla funzione renale.
I pz comunque accedono ad un ambulatorio, di Medicina Interna, dove ese- guono ECG, visita medica, valutazione esami con frequenza quadrimestrale, o inferiore se vi sono particolari problemi.
BiBliografia
1 Da Weitz JI, Gross PL. New oral anticoagulants: which one should my patient use?
Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 2012: 536-40 doi: 10.1182/ asheducation-2012.1.536
2 Considerazioni del Comitato Esecutivo della Società Italiana per lo Studio dell’E-
mostasi e della Trombosi (SISET) sul Concept Papaer AIFA relativo ai nuovi farmaci anticoagulanti orali. In http://www.sisetonline.com/commento-sisetaifa.pdf
3 Lip GYH et al. Improving stroke risk stratification in atrial fibrillation. Am J Med
2010; 123: 484-88
4 Pisters R et al. A novel user-friendly score (HASBLED) to assess 1-year risk of major
bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010; 138: 1093–1100
5 AIFA - Concept Paper su Nuovi anticoagulanti orali. In: http://www.agenziafarmaco.
gov.it/sites/default/files /version_2012_09_24_cp_noacs_1.pdf
6 De Caterina R et al. Improving Stroke Risk Stratification in Atrial Fibrillation. JACC