studio RE-VERSE AD

The Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD) è uno studio in corso di fase 3, globale, prospettico,

di coorte che studiato idarucizumab in 2 gruppi di pazienti trattati con dabigatran (Figura 6): coloro che presentano sanguinamenti incontrollati o potenzialmente letali (gruppo A) e coloro che non sanguinano ma richiedono un intervento chirurgico di emergenza o

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altre procedure invasive che non possono essere ritardate di almeno 8 ore e per le quali è auspicabile una emostasi normale ( gruppo B). È stato scelto un progetto di coorte perché è stato ritenuto non etico includere un gruppo di controllo che ha ricevuto placebo o nessun trattamento attivo in assenza di un'alternativa nota a idarucizumab (Pollack CV ed al, 2015). Tutti i pazienti ricevono 5 g di idarucizumab somministrati come 2 boli endovenosi di 2,5 g, ciascuno somministrato come infusione rapida, non più di 15 minuti a parte. L'end point primario è l'inversione percentuale massima dell'effetto anticoagulante di dabigatran entro 4 ore dal completamento delle infusioni di idarucizumab sulla base della misurazione di laboratorio centrale del dTT o ECT, test scelti perché hanno mostrato un'eccellente correlazione con le concentrazioni di dabigatran misurate mediante spettrometria di massa .

Figura 6. Progettazione degli effetti di inversione di Idarucizumab sullo

studio di Dabigatran attivo (RE-VERSE AD) (Pollack CV ed al, 2015) . Sono stati riportati i dati per i primi 90 pazienti che hanno ricevuto idarucizumab nello studio di fase 3. Oltre il 90% dei pazienti aveva

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una diagnosi di fibrillazione atriale e riceveva dabigatran per la prevenzione dell'ictus. Il gruppo A comprendeva 51 pazienti, di cui 16 erano emodinamicamente instabili. In questo gruppo sono stati arruolati 18 pazienti con emorragia intracranica, 20 con sanguinamento gastrointestinale e 9 con trauma. Il gruppo B comprendeva 39 pazienti che richiedevano procedure urgenti (di cui 8 con fratture ossee e 5 con colecistite acuta) ma non presentavano sanguinamento alla presentazione. L'età media era di 77 anni nel gruppo A e 76 anni nel gruppo B. Il tempo mediano riportato dal paziente dall'ultima dose di dabigatran era rispettivamente di 15,2 e 16,6 ore nei gruppi A e B. Le concentrazioni plasmatiche mediane di dabigatran erano rispettivamente 132 e 114 ng/mL nei gruppi A e B.

Complessivamente, 68 (76%) e 81 (90%) dei 90 pazienti presentavano un dTT o ECT elevato all'ingresso nello studio. Nei pazienti con sanguinamento del gruppo A, 11 hanno eseguito test di coagulazione normali e nei pazienti non sanguinanti del gruppo B, 11 hanno presentato test normali. Tuttavia, l'arruolamento dei pazienti si basava solo sulla presentazione clinica e questi test sono stati eseguiti centralmente in un momento successivo e non sono stati utilizzati per guidare la terapia. Dopo la somministrazione di idarucizumab, la riduzione massima mediana di questi saggi entro 4 ore è stata del 100% (intervallo di confidenza al 95%, 100–100;

(Figura 7). L'inversione è stata evidente immediatamente dopo la

somministrazione della prima fiala di idarucizumab e l'inversione del 100% è stata raggiunta in tutti tranne 1 paziente. Idarucizumab ha normalizzato questi test nell'88% (ECT) al 98% (dTT) di pazienti che avevano livelli elevati al basale. A 4 ore dopo il trattamento, 83 degli 86 pazienti con elevati livelli di dabigatran al basale presentavano una concentrazione di dabigatran non legato che era ≈1 ng/mL, il limite inferiore di quantificazione (Figura 8). Entro 24 ore, il 79% dei

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pazienti presentava concentrazioni plasmatiche di dabigatran attivo <20 ng/mL, un livello che produce un'attività anticoagulante scarsa o nulla.

Figura 7. Effetti di inversione di Idarucizumab sui risultati dell'endpoint

primario dabigatran attivo (RE-VERSE AD). Andamento temporale del tempo di coagulazione all'ecarina e tempo di trombina diluito prima e dopo la somministrazione di idarucizumab. Le analisi hanno incluso 51 pazienti nel gruppo A con sanguinamento grave ( A e C ) e 39 nel gruppo B che hanno richiesto un intervento chirurgico o un intervento urgente ( B e D).

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Idarucizumab è stato somministrato come 2 infusioni di bolo endovenoso. Sono stati ottenuti campioni di sangue al basale; dopo la prima infusione; tra 10 e 30 minuti dopo la somministrazione della seconda infusione; e successivamente a 1, 2, 4, 12 e 24 ore. I dati sono presentati come grafici a scatola e baffo in cui le parti superiore e inferiore dei rettangoli indicano rispettivamente il 75° e il 25° percentile; le linee orizzontali all'interno dei rettangoli, il 50° percentile; le linee sopra e sotto i rettangoli, rispettivamente il 90° e il 10° percentile; e i punti sopra e sotto le linee, rispettivamente il 95° e il 5° percentile. Le linee tratteggiate indicano il limite superiore dell'intervallo normale per i test. dTT indica il tempo di trombina diluito; ed ECT, tempo di coagulazione all'ecarina.

Figura 8. Concentrazioni plasmatiche di dabigatran non legato prima e

dopo la somministrazione di idarucizumab. Le analisi includono 51 pazienti nel gruppo A con sanguinamento grave ( A ) e 39 pazienti nel gruppo B che hanno richiesto un intervento chirurgico o un intervento urgente ( B ). I dati sono presentati come grafici a scatola e baffo in cui le parti superiore e inferiore dei rettangoli indicano rispettivamente il 75° e il 25° percentile; le linee orizzontali all'interno dei rettangoli, il 50° percentile; le linee sopra e sotto i rettangoli, rispettivamente il 90° e il 10° percentile; e i punti sopra e sotto le linee, rispettivamente il 95° e il 5° percentile.

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Nei pazienti del gruppo A, l'arresto del sanguinamento potrebbe essere determinato in 38 pazienti (13 pazienti avevano sanguinamento in siti non facilmente accessibili). Il tempo mediano riferito dallo sperimentatore alla cessazione del sanguinamento era di 11,4 ore. Nel gruppo B, è stata riportata una normale emostasi intraoperatoria nel 92% dei 36 pazienti sottoposti a procedure dopo la somministrazione di idarucizumab. Il tempo mediano tra la somministrazione di idarucizumab e l'inizio della procedura è stato di 1,7 ore e non sono state segnalate complicanze emorragiche post- chirurgiche nelle 24 ore successive all'intervento.

Eventi trombotici (inclusi trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto del miocardio o ictus ischemico) si sono verificati in 5 pazienti: 1 dopo 48 ore di somministrazione di idarucizumab e il resto >72 ore dopo la somministrazione. Nessuno dei 5 pazienti aveva ripreso la terapia anticoagulante al momento dell'evento tromboembolico e, in ciascuno di questi casi, l'evento trombotico poteva essere attribuito alle condizioni mediche sottostanti. Dei 90 pazienti, 18 sono deceduti (9 in ciascun gruppo). Pertanto, il tasso di mortalità era del 20%, con circa la metà dei decessi causati da eventi vascolari. La metà dei decessi si è verificata >96 ore dopo la somministrazione di idarucizumab e tutti i decessi sembravano essere associati a condizioni mediche preesistenti.

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5. ESPERIENZA NEL MONDO REALE CON IDARUCIZUMAB PER

INVERTIRE L’EFFETTO ANTICOAGULANTE NEI PAZIENTI TRATTATI CON DABIGATRAN: RAPPORTO DI 11 CASI DA TAIWAN