Idarucizumab, il nuovo antidoto all'anticoagulante Dabigatran

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UNIVERSITÀ DI PISA

DIPARTIMENTO DI FARMACIA

Corso di laurea specialistica in Farmacia

Tesi di Laurea :

Idarucizumab, il nuovo antidoto all’anticoagulante Dabigatran

RELATORE : CANDIDATO :

Prof.Vincenzo Calderone Vasylyna Holovach

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INDICE

1. LA TERAPIA ANTICOAGULANTE

1.1

.

1.2.confronto ” vecchi ” e nuovi anticoagulanti orali………6

2.

2.2. dabigatran per la prevenzione e il trattamento della TEV.……..…….13

2.3. dabigatran nel trattamento della fibrillazione atriale..………15

2.4. l’uso di dabigatran come anticoagulante nell’impianto di valvole cardiache meccaniche.………18

2.5. considerazioni pre - operatorie per i pazienti con dabigatran…….18

3.

3.2. farmacologia di idarucizumab……….22

3.2.1. meccanismo di azione di idarucizumab……….………23

3.2.2. formulazione……….25

3.2.3. farmacocinetica………..….26

3.2.4. farmacodinamica………30

4. STUDI SU IDARUCIZUMAB 4.1. studi sugli animali……….31

4.2. studi su volontari sani………...……32

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5. ESPERIENZA NEL MONDO REALE CON IDARUCIZUMAB PER INVERTIRE L’EFFETTO ANTICOAGULANTE NEI PAZIENTI TRATTATI CON DABIGATRAN: RAPPORTO DI 11 CASI DA TAIWAN

5.1. introduzione……….………41

5.2. presentazione del caso………43

5.2.1.

5.2.2. pazienti di gruppo B: sanguinamento o frattura correlate alla caduta……….………45

5.2.3. pazienti di gruppo C:necessità di trombolisi sistemica per ictus ischemico………48

6. IMPLICAZIONI PER LA RICERCA FUTURA ………..………50

7. CONCLUSIONI ……….……….51

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1.La terapia anticoagulante

1.1 introduzione

La terapia anticoagulante è utilizzata comunemente, e sempre più frequentemente, per la profilassi e il trattamento delle complicanze tromboemboliche associate alla fibrillazione atriale (FA), al tromboembolismo venoso profondo (TVP), alle valvulopatie cardiache e alle protesi valvolari cardiache meccaniche e biologiche (Finazzi ed al., 2000).

Le condizioni patologiche che necessitano un trattamento anticoagulante sono prevalentemente appannaggio dei soggetti anziani; con la progressiva crescita percentuale della popolazione senile stiamo assistendo a un incremento dell’incidenza di queste patologie e, di conseguenza, a un parallelo aumento delle prescrizioni dei farmaci anticoagulanti, sia tradizionali che di nuova generazione.

Lo scopo principale della terapia è quello di ridurre il potere coagulativo del sangue in modo da renderlo più “fluido”. Ciò permette di evitare formazioni di coaguli e protegge il paziente da eventi tromboembolici, quali infarto al miocardio, ictus, embolie arteriose periferiche, trombosi venose ed embolie polmonari. Al fine di minimizzare il rischio emorragico, la riduzione della coagulabilità del sangue deve avvenire in modo controllato e reversibile, per ottimizzare l’efficacia e garantire contemporaneamente la sicurezza

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della terapia. I sistemi fisiologici che regolano la fluidità del sangue sono estremamente complessi. Nel momento in cui si forma un trombo intravascolare, la sistema di fibrinolisi viene attivato allo scopo di ripristinare la fluidità. In condizioni fisiologiche, un delicato equilibrio previene sia la trombosi che l’emorragia. I farmaci anticoagulanti hanno meccanismi d’azione diversi (Figura 1), ma tutti alterano l’equilibrio tra pro-coagulazione e anticoagulazione. Con questi farmaci tossicità ed efficacia sono purtroppo necessariamente intrecciate, poiché l’effetto terapeutico desiderato dell’anticoagulante, non può essere scisso dall’effetto tossico dovuto alla somministrazione di una dose eccessiva di farmaco (Goodman e Gilman, 2003).

Figura 1. Una panoramica della cascata della coagulazione e gli

obiettivi della terapia antitrombotica

Figura 1. Obiettivi della terapia a cascata coagulativa e antitrombotica.

Warfarin inibisce la sintesi di fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K, tra cui FII (protrombina), FVII, FIX (non raffigurato) e FX. Gli inibitori diretti della trombina, incluso Dabigatran, inibiscono l'FIIa (trombina). Gli inibitori del fattore Xa diretto tra cui Apixaban, Edoxaban e

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Rivaroxaban inibiscono FXa. Le eparine facilitano l'anticoagulante fisiologico antitrombina (AT). Eparina a basso peso molecolare (LMWH) e Fondaparinux lavora preferibilmente attraverso l'inibizione di (AT) di FXa mentre Unfractionated Heparin (UFH) lavora preferibilmente attraverso l'inibizione di (AT) di FIIa (trombina). Lavorando per interrompere l'aggregazione piastrinica, l'aspirina inibisce la generazione di TxA2 mentre Clipidogrel inibisce il recettore ADP P2Y12.

1.2. confronto vecchi e nuovi anticoagulanti orali

Fino a qualche anno fa, i farmaci anticoagulanti maggiormente utilizzati erano gli antagonisti dei fattori coagulativi vitamina K -dipendenti (il warfarin) e le eparine; poiché queste classi di farmaci agiscono su molteplici componenti della cascata coagulativa

(Figura1) il loro effetto farmacologico è poco prevedibile, avendo, inoltre, molte e ben note interazioni con altri farmaci e con il cibo.

In più, tali farmaci hanno una ristretta finestra terapeutica (valori target di INR pari a 2-3) ed implicano la necessità di un routinario monitoraggio dell’assetto coagulativo, diventando, così, poco maneggevoli, oltre che dal punto di vista posologico e dei costi sanitari, anche dal punto di vista partecipativo da parte del paziente. Se, poi, a tutto ciò si aggiungono casi di resistenza farmacologica (soprattutto nei giovani), si intuisce come tutte queste limitazioni rendano difficile l’utilizzo dei “vecchi” anticoagulanti.

Il limite più grande degli AVK è l’aumento del rischio di sanguinamento, sia maggiore sia minore: generalmente, gli episodi emorragici presentano un’incidenza del 18-20% di pazienti in un anno, mentre le sole emorragie maggiori del 3,5% di pazienti, sempre in un anno (Di Minno et al., 2013; Schulman et al., 2008; Sorensen et al., 2009).

Sebbene questi regimi anticoagulanti siano stati utilizzati nella pratica clinica per molti anni, hanno numerosi limiti. Le caratteristiche

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di un anticoagulante ideale comprendono un regime di dosaggio semplice con un'ampia finestra terapeutica che elimina la necessità di frequenti controlli clinici, facile somministrazione orale , interazioni minime con alimenti e farmaci e la disponibilità di un antidoto che inverte rapidamente ed efficacemente l'anticoagulazione. Di recente, le aziende farmaceutiche hanno sviluppato nuovi anticoagulanti orali (NOAC) con molti di questi attribute.

Tre dei 4, apixaban, edoxaban e rivaroxaban, sono inibitori diretti del fattore Xa. Sebbene le eparine raggiungano l'anticoagulazione aumentando l'inibizione del fattore Xa da parte dell'antitrombina, questi farmaci inibiscono direttamente il fattore Xa. Il quarto NOAC, dabigatran etexilato, è il profarmaco di dabigatran, che è un inibitore diretto della trombina. Assunti una o due volte al giorno a dosi orali fisse, questi 4 farmaci sono approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per una varietà di regimi anticoagulanti nel trattamento e nella profilassi della TEV, nonché nella prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare. La (Figura 2) descrive le attuali raccomandazioni di somministrazione e somministrazione della FDA relative alla terapia anticoagulante NOAC per le condizioni cliniche correlate alla TEV.

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Figura 2. Regimi anticoagulanti nel trattamento e / o nella prevenzione della

TEV. I regimi sono conformi alle raccomandazioni di prescrizione della FDA negli Stati Uniti. Da notare che Edoxaban non è attualmente approvato dalla FDA per il trattamento esteso di TEV o trattamento profilattico a seguito di protesi totali di ginocchio o anca (TKA / THA). Inoltre, Dabigatran Etexilate non è approvato dalla FDA per il trattamento profilattico a seguito di una TKA. * La dose ridotta di 30 mg è destinata a pazienti con CRCL 15-50 ml / min, peso corporeo 60 kg o che assumono concomitanti inibitori della P-gp. ** La dose ridotta di 2,5 mg è destinata a pazienti con almeno 2 delle seguenti caratteristiche: età ≥80, peso corporeo 60 kg o sierocreatinina ≥ 1,5 mg / dL.

I benefici dell'anticoagulazione con i NOAC comprendono la facilità della loro somministrazione orale, meno interazioni farmacologiche e dietetiche e proprietà farmacocinetiche prevedibili che non richiedono un monitoraggio clinico (vedere la Tabella I per un confronto completo dei regimi anticoagulanti). Tuttavia, poiché si sa di meno su questi nuovi farmaci e vi sono ricerche limitate per parlare del loro comportamento nella pratica clinica, i tassi di efficacia e di complicazione rispetto alle tradizionali terapie con VKA o eparina sono di grande interesse. Sebbene questi farmaci abbiano grandi

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promesse, sono necessarie ulteriori indagini per stabilire con fermezza il loro posto nella pratica clinica e definire il ruolo oi ruoli ottimali per ciascuno dei 4 agenti.

Tabella I . Confronto di anticoagulanti.

Variabile eparine Antagonisti della

vitamina K. Nuovi orali anticoagulanti somministrazione Parenterale

(endovenosa o sottocutanea)

Orale Orale

dosaggio Dose aggiustata a INR 2.0–3.0 che richiede un monitoraggio frequente a causa di una finestra terapeutica ristretta e di una varia risposta della dose Dose aggiustata a INR 2.0–3.0 che richiede un monitoraggio frequente a causa di una finestra terapeutica ristretta e di una varia risposta della dose

L'ampia finestra terapeutica e la risposta prevedibile alla dose consentono un dosaggio fisso

Interazioni

cibo-droga Meno farmacologiche interazioni Molte farmacologiche interazioni e direttamente influenzate da alimenti ricchi di vitamina K Basso potenziale di interazioni farmacologiche e non influenzato dalla dieta

Agente di inversione Solfato di protamina Vitamina K Andexanet alfa, ∗idarucizumab † Affidabilità clinica Usato in modo

affidabile per anni nella pratica clinica

Usato in modo affidabile per anni nella pratica clinica

Breve storia di uso clinico

INR = rapporto internazionale normalizzato

*

Antidoto per inibitori del fattore Xa, approvato dalla US Food and Drug Administration nel 2018 come agente di inversione di apixaban e rivaroxaban.

†

Antidoto per inibitori diretti della trombina, approvato dalla US Food and Drug Administration nel 2015 come agente di inversione dell'etexilato di dabigatran.

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2.

2.1. farmacologia di dabigatran

Dabigatran è un farmaco anticoagulante il cui meccanismo d’azione consiste nell’inibire l’enzima trombina diretta. Il farmaco è autorizzato per la prevenzione dell'ictus ischemico negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare e uno o più dei seguenti fattori: ictus precedente, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica; frazione di eiezione ventricolare sinistra <40%; insufficienza cardiaca sintomatica superiore al grado 2 della New York Heart Association (NYHA), età superiore ai 75 anni o inferiore ai 65 anni associata a diabete mellito, malattia coronarica o ipertensione. Il farmaco viene somministrato per via orale, sotto forma di profarmaco dabigatran etexilato e ha un'emivita tra 12 e 14 h. L'80% del farmaco viene escreto dai reni. A differenza dei VKA, dabigatran ha una farmacocinetica e una farmacodinamica prevedibilie pertanto non richiede il monitoraggio della coagulazione.

Dato che dabigatran è indicato per l'uso a lungo termine nella prevenzione dell'ictus ischemico, è importante condurre studi osservazionali che confrontino i risultati degli studi clinici con quelli osservati nella pratica clinica standard, sia in termini di efficacia del

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farmaco nella prevenzione di eventi ischemici cerebrali e il suo profilo di tolleranza e sicurezza.

Dabigatran etexilato è disponibile in capsule formulate con acido tartarico per ridurre al minimo la variabilità dell'assorbimento intestinale. Sebbene richieda un ambiente acido per l'assorbimento, non è influenzato in modo significativo dalla somministrazione concomitante di un inibitore della pompa protonica (J. Stangieret al, 2008). Questo profarmaco viene attivato dopo somministrazione orale di esterasi non specifiche nel dabigatran, che è un antagonsista della trombina competitivo(WG Eisert et al, 2010). Dabigatran si lega al sito attivo della trombina e quindi può inibire la trombina indipendentemente dal fatto che sia legata alla fibrina o no. L'antagonismo della trombina legata alla fibrina è un vantaggio importante del dabigatran rispetto all'eparina poiché la trombina legata è ancora in grado di innescare la formazione di trombi. L'effetto anticoagulante dei picchi di dabigatran è in media circa 1,5 ore dopo la somministrazione orale (JI Weitz et al, 1998) .

Il metabolismo epatico del dabigatran non coinvolge il sistema enzimatico del citocromo P450, quindi il dabigatran non è soggetto a interazioni farmacologiche e alimentari a questo livello. La coniugazione epatica di dabigatran con acido glucoronico rappresenta circa il 20% dell'escrezione di dabigtran attraverso il sistema biliare (J. Stangier et al, 2010). L'emivita di dabigatran varia da 12 a 14 ore. Il principale percorso di eliminazione è attraverso il rene. Di conseguenza, la disfunzione renale aumenta i livelli plasmatici di dabigatran e prolunga sostanzialmente la sua emivita. Interazioni farmacologiche sono possibili a livello della glicoproteina di permeabilità all'efflusso trasportatore, che influenza il riassorbimento di dabigatran etelixato nel tratto gastrointestinale. I potenti inibitori del trasportatore della glicoproteina, come chinidina, chetoconazolo,

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amiodarone e verapramil, possono aumentare i livelli plasmatici di dabigatran a causa del ridotto riassorbimento intestinale. Inoltre, gli induttori del trasportatore della glicoproteina, come la rifampicina, possono ridurre i livelli plasmatici di dabigatran a causa dell'aumentato riassorbimento intestinale.

Dabigatran prolunga il tempo di trombina, il tempo di coagulazione all’ecarina il tempo di tromboplastina parziale attivato (GJ Hankey, JW Eikelboom, 2011). Il tempo di trombina è il test più sensibile di dabigatran. Esiste già un dosaggio del tempo di trombina certificato in Europa per la determinazione dei livelli plasmatici di dabigatran (Hemoclot Test; Hyphen Biomed, Neuville-Sur-Oise, Francia). Sebbene il dabigatran abbia in genere un effetto minimo sul tempo di protrombina a concentrazioni cliniche, può prolungare il tempo di protrombina in modo lineare a concentrazioni plasmatiche elevate (J. Van Ryn et al, 2010). Al contrario, l'effetto di dabigatran sulla tromboplastina parzialeil tempo è curvilineo, con l'appiattimento di questa curva di risposta a concentrazioni più elevate. A causa della sua farmacologia unica, dabigatran offre soluzioni ai limiti tradizionali degli antagonisti della vitamina K per via orale (GJ Hankey, JW Eikelboom, 2011). La sua rapida insorgenza d'azione rende obsoleto il collegamento con l'eparina. Non sono richiesti test di coagulazione di routine perché dabigatran ha un profilo anticoagulante prevedibile e affidabile. Il suo basso potenziale di interazioni alimentari e farmacologiche libera i pazienti dalle restrizioni dietetiche e farmacologiche.

A differenza di ximelagatran, dabigatran sembra essere privo di tossicità epatica. Questa osservazione clinica si basa su un ampio monitoraggio della funzionalità epatica in quasi 40.000 pazienti arruolati in recenti studi clinici. (GJ Hankey, JW Eikelboom, 2011). Una possibile spiegazione di questo fenomeno è che il profarmaco

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dabigatran etexilato viene convertito in dabigatran in tutto il corpo da esterasi non specifiche nel tratto gastrointestinale, nel plasma e nel fegato. Questa diffusa conversione del profarmaco si traduce in livelli appena rilevabili di dabigatran etexilato nel plasma. Al contrario, l'attivazione del profarmaco ximelagatran sul metabolita attivo melagatran si verifica principalmente nel fegato, causando alte concentrazioni epatiche elevate di ximelagatran, che è epatotossico (O. Sergent et al, 2009).

2.2. dabigatran per la prevenzione e il trattamento della TEV DABIGATRAN PER LA PREVENZIONE DELLA TROMBOEMBOLIA VENOSA (TEV)

Sono stati condotti quattro studi randomizzati e controllati su valutazione del dabigatran per la prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) dopo importanti interventi di chirurgia ortopedica elettiva. Il primo studio europeo (n = 2.101) pazienti randomizzati sottoposti ad artroplastica del ginocchio con enoxaparina, 40 mg una volta al giorno o dabigatran, 150 mg o 220 mg una volta al giorno, per un massimo di 10 giorni dopo l'intervento. Le percentuali di TEV, morte e sanguinamento erano simili in tutti i gruppi di studio. Il secondo studio europeo (n = 3.494) pazienti randomizzati sottoposti ad artroplastica totale dell'anca con enoxaparina, 40 mg una volta al giorno o dabigatran, 150 mg o 220 mg una volta al giorno, fino a 35 giorni dopo l'intervento. I tassi di TEV, morte e sanguinamento erano equivalenti in tutti i gruppi di studio. Lo studio nordamericano (n = 1.896) pazienti randomizzati sottoposti ad artroplastica del ginocchio con enoxaparina, 30 mg due volte al giorno o dabigatran, 150 mg o 220 mg una volta al giorno, per un massimo di 15 giorni dopo l'intervento. Dabigatran a entrambe le dosi era significativamente inferiore a enoxaparina per la prevenzione di TEV (dabigatran, 220 mg 31% [ p = 0,02 v enoxaprin]; dabigatran, 150 mg 34% [ p <0,001 venoxaparina]; enoxaparina, 24%. I tassi di sanguinamento

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erano simili in tutti i gruppi di studio. Gli autori hanno concluso che dabigatran era inferiore all'enoxaparina in questo studio a causa della terapia enoxaparina più intensa rispetto all'approccio europeo. Il terzo studio europeo (n = 2.055) pazienti randomizzati sottoposti ad artroplastica totale dell'anca con enoxaparina, 40 mg una volta al giorno o dabigatran, 220 mg una volta al giorno, per un massimo di 35 giorni dopo l'intervento (BI Eriksson et al, 2011 ). La scoperta principale è stata che il dabigatran ad alte dosi era equivalente all'enoxaparina per ridurre l'incidenza combinata di TEV e la mortalità correlata, ma era superiore all'enoxaparina per ridurre il rischio di TEV maggiore, definito come trombosi venosa profonda prossimale o embolia polmonare non fatale (differenza di rischio, −1,9%; intervallo di confidenza al 95%, da −3,8% a −0,2%; p = 0,03) (BI Eriksson et al, 2011 ). I tassi di sanguinamento erano simili in tutti i gruppi di studio. Una recente meta-analisi di questi quattro studi ha mostrato che il dabigatran (220 mg al giorno) rispetto all'enoxaparina (40 mg al giorno o 30 mg due volte al giorno) era equivalente per la prevenzione della TEV totale e della mortalità per tutte le cause (rapporto di rischio 1,03; intervallo di confidenza al 95%; 0,93-1,15) senza aumento del rischio di sanguinamento maggiore (rapporto di

rischio, 1,09; intervallo di confidenza al 95%, 0,74-1,61) ( BI Eriksson, DJ Quinlan, 2011).

Di conseguenza, dabigatran è attualmente approvato in oltre 75 paesi in tutto il mondo per la prevenzione della TEV dopo artroplastica di ginocchio e anca (GJ Hankey, JW Eikelboom, 2011). Non è ancora stato approvato per questa indicazione negli Stati Uniti. La dose di dabigatran approvata per la maggior parte dei pazienti è di 220 mg una volta al giorno. La dose più bassa di dabigatran (150 mg al giorno) è stata approvata per i pazienti a rischio più elevato di sanguinamento, come quelli di età> 75 anni, quelli con disfunzione

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renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml al minuto) o quelli che assumono inibitori della glicoproteina della permeabilità, come l'amiodarone o il verapamil. Dabigatran è attualmente controindicato nei pazienti ortopedici con grave disfunzione renale, definito come una clearance della creatinina inferiore a 30 ml al minuto.

DABIGATRAN PER IL TRATTAMENTO DELLA TROMBOEMBOLIA VENOSA (TEV)

Un recente studio prospettico (n = 1.274) ha randomizzato i pazienti con TEV acuta a mantenimento anticoagulante orale con dabigatran (150 mg due volte al giorno) o con warfarin per mantenere il rapporto internazionale normalizzato nell'intervallo da 2,0 a 3,0 (S. Schulman et al, 2009). L'outcome primario è stato definito come l'incidenza a 6 mesi di TEV ricorrente e mortalità correlata. L'endpoint primario ha avuto un'incidenza simile in entrambi i gruppi di studio (hazard ratio, 1,10; intervallo di confidenza al 95%, 0,65-1,84) (S. Schulman et al, 2009). Le complicanze emorragiche erano anche equivalenti tra i gruppi di studio (hazard ratio, 0,82; intervallo di confidenza al 95%, 0,45-1,48). Gli autori hanno concluso che il dabigatran è sicuro ed efficace come il warfarin per il trattamento della TEV acuta con l'ulteriore vantaggio che non è necessario un regolare monitoraggio della coagulazione. Sebbene questi dati siano incoraggianti, ulteriori studi di fase III in corso aggiungeranno probabilmente ulteriore impulso a stabilire dabigatran come alternativa al warfarin per il trattamento della TEV.

2.3. dabigatran nel trattamento della fibrillazione atriale

La logica e il design dello studio RELY (valutazione randomizzata della terapia anticoagulante a lungo termine: dabigatran contro warfarin in pazienti con fibrillazione atriale) sono stati pubblicati per delineare la metodologia di questo studio cardine (MD Ezekowit et al, 2009 ). In

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questo studio di non inferiorità (n = 18.113: 951 centri medici in 44 paesi), i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare a rischio di ictus sono stati randomizzati a dabigatran (110 mg o 150 mg due volte al giorno) o con warfarin per mantenere il rapporto internazionale normalizzato in l'intervallo da 2,0 a 3,0. L'endpoint primario era l'ictus o l'embolia sistemica. Il follow-up mediano delle materie di studio è stato di almeno 2 anni ( SJ Connolly et al, 2009 ).

L'endpoint primario nel gruppo warfarin era l'1,69% all'anno rispetto all'1,53% all'anno nel gruppo dabigatran 110 mg (rischio relativo, 0,91; intervallo di confidenza al 95%, 0,74-1,11; p<0,001 per non inferiorità) e 1,11% per anno nel gruppo dabigatran 150 mg (rischio relativo, 0,66; intervallo di confidenza al 95%, 0,53-0,82; p <0,0001 per superiorità). Dabigatran alla dose di 110 mg presentava un rischio emorragico significativamente più basso ( p = 0,003) rispetto al warfarin e dabigatran alla dose di 150 mg. Dabigatran a entrambe le dosi aveva un rischio significativamente più basso di ictus emorragico rispetto al warfarin ( p<0,001). I tassi di mortalità tra i gruppi di studio erano simili ( p> 0,05) ( SJ Connolly et al, 2009). Gli autori hanno concluso che il dabigatran alla dose di 110 mg due volte al giorno era equivalente al warfarin per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nella fibrillazione atriale ma con un rischio significativamente più basso di sanguinamento maggiore. Sebbene dabigatran alla dose di 150 mg due volte al giorno sia stato superiore al warfarin per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nella

fibrillazione atriale, non ha ridotto il rischio di sanguinamento ( SJ Connolly et al, 2009 ).

Una considerazione importante in questo studio è stata la qualità dell'anticoagulazione del warfarin come riflesso da un rapporto terapeutico internazionale normalizzato. In questo studio di alta qualità, questo obiettivo è stato raggiunto solo per il 64% della

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durata dello studio, evidenziando le difficoltà dell'anticoagulazione a lungo termine con warfarin ( SJ Connolly et al, 2009 ). Una recente analisi dello studio RELY ha mostrato che i vantaggi di dabigatran sono stati diluiti in centri con una condotta di anticoagulazione di alta qualità con warfarin, come riflesso dal tempo trascorso nel range terapeutico obiettivo.

Inoltre, numerosi studi recenti hanno supportato il rapporto costo-efficacia di dabigatran per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nella fibrillazione atriale (SV Sorensen et al, 2011 ). Sulla base di tutti questi dati positivi, dabigatran è stato approvato nel 2010 sia in Canada che negli Stati Uniti per la terapia anticoagulante nella fibrillazione atriale (GJ Hankey et al, 2011). L'approvazione canadese ha raccomandato il dosaggio da 150 mg con il dosaggio da 110 mg di dabigatran riservato ai pazienti ad alto rischio di sanguinamento, come gli anziani. L'approvazione degli Stati Uniti è stata limitata alla dose di 150 mg con una dose di 75 mg due volte al giorno riservata ai pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml / min. (GJ Hankey et al, 2011). La recente linea guida dell'American College of Cardiology e dell'American Heart Associazione sostiene fortemente anche il dabigatran come alternativa al warfarin per anticoagulanti croniche nella fibrillazione atriale in pazienti senza valvola cardiaca protesica, significativa patologia valvolare, grave insufficienza renale (definita come una clearance della creatinina < 15 mL / min) o malattia epatica avanzata con funzione di coagulazione basale compromessa (raccomandazione di classe I, livello di evidenza B).

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2.4. l’uso di dabigatran come anticoagulante nell’impianto di valvole cardiache meccaniche

L'impianto di una valvola cardiaca meccanica è un'indicazione per l'anticoagulazione permanente (U. Baber et al, 2010). Lo standard tradizionale per l'anticoagulazione a lungo termine in questo contesto è stata la terapia a base di warfarin; tutti i suoi limiti sono stati discussi in precedenza in questa recensione. Dabigatran in alternativa al warfarin può offrire equivalenza clinica o addirittura superiorità in questo contesto. Un recente studio in vitro ha dimostrato che dabigatran era equivalente all'eparina per la prevenzione della trombosi della valvola cardiaca meccanica (L. Maegdefessel et al, 2010). Inoltre, un recente studio su grandi animali (n = 30) ha scoperto che il dabigatran era equivalente all'enoxaparina per la tromboprofilassi di valvole cardiache meccaniche per un massimo di 30 giorni ( SH McKellar et al, 2011). Questi studi incoraggianti hanno gettato le basi per testare dabigatran nell'uomo per questa indicazione.

2.5. Considerazioni pre-operatorie per i pazienti con Dabigatran (tempistica delle procedure chirurgiche)

È stato raccomandato di sospendere il trattamento con dabigatran 24 ore prima delle procedure invasive e almeno 48 ore prima delle procedure ad alto rischio di sanguinamento o procedure in cui il sanguinamento è catastrofico (ad es. occhi, colonna vertebrale e cervello) (J. Van Ryn et al, 2010 ). Data un'emivita media di circa 12 ore, ciò consentirebbe la scadenza di 4 emivite, il che sarebbe correlato a una clearance del farmaco di quasi il 100%. Poiché dabigatran si basa sulla clearance renale, la disfunzione renale richiederebbe la sua interruzione anche prima. Le attuali raccomandazioni suggeriscono che nel contesto di una grave

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disfunzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml / min), dabigtran deve essere sospeso almeno 5 giorni prima dell'intervento chirurgico, data l'emivita molto prolungata di> 24 ore (J. Van Ryn et al, 2010 ). Inoltre, il tempo di trombina o il tempo di tromboplastina parziale attivato possono essere monitorati per determinare l'offset di dabigatran. Se la coagulazione provvisoria è considerata essenziale durante l'offset di dabigatran, il paziente deve essere anticoagulato per via parenterale in modo appropriato.

Quattro anticoagulanti orali antagonisti della vitamina K (NOAC), tra cui l'inibitore diretto della trombina dabigatran e gli inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, sono attualmente autorizzati come alternative alle eparine e agli antagonisti della vitamina K per la prevenzione e il trattamento della tromboembolia venosa e per la prevenzione dell'ictus in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Tutti i NOAC sono efficaci almeno quanto gli antagonisti della vitamina K per la prevenzione dell'ictus nei pazienti con fibrillazione atriale e per il trattamento della tromboembolia venosa e sono associati a sanguinamento meno pericoloso per la vita, in particolare meno emorragia intracranica ( Ruff CT et al, 2014). Tuttavia, si possono verificare gravi emorragie con NOAC. Inoltre, i pazienti che assumono NOAC possono sostenere traumi e richiedere interventi o interventi chirurgici urgenti. Di conseguenza, la disponibilità di antidoti specifici per i NOAC potrebbe migliorare la gestione dei pazienti durante queste situazioni di emergenza.

3.

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3.1. sviluppo di idarucizumab

Idarucizumab è un frammento di anticorpo monoclonale umanizzato che è stato sviluppato come antidoto specifico per dabigatran. Studi in vitro ed ex vivo hanno dimostrato che idarucizumab ripristina prontamente i parametri della coagulazione prolungata del dabigatran ai valori basali, (Honickel M et al,2015) e studi su volontari sani e pazienti con sanguinamento pericoloso per la vita o che richiedono un intervento chirurgico di emergenza o procedure invasive mostrano che inverte completamente effetto l'anticoagulante di dabigatran in pochi minuti nella maggior parte dei pazienti. Idarucizumab è stato recentemente autorizzato negli Stati Uniti e in Europa.

Il primo passo nello sviluppo di idarucizumab è stato quello di immunizzare i topi con apteni derivati da dabigatran accoppiati a proteine carrier per produrre anticorpi contro dabigatran. Sono stati selezionati anticorpi monoclonali che mostrano la più alta affinità per dabigatran ed è stato isolato il frammento legante l'antigene (Fab) ( Figura 3) (Schiele F et al, 2013). Le sequenze di proteine murine sono state sostituite con sequenze umane, prima nella regione costante risultante in un Fab chimerico e poi nella regione variabile in cui gli aminoacidi sono stati umanizzati attraverso un processo di progettazione e screening. Il Fab umanizzato che lega il dabigatran è stato quindi espresso in una linea cellulare di mammiferi con l'uso della tecnologia del DNA ricombinante. L'uso di un Fab umanizzato al posto di un anticorpo intatto provoca un'emivita più breve e un potenziale ridotto di reazioni immunologiche.

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Figura 3. Sviluppo di idarucizumab. La regione legante l'antigene (Fab) di frammento è

composta da una catena leggera e pesante e contiene la parte dell'anticorpo che si lega al dabigatran. Contiene anche una regione costante che, quando le sequenze murine vengono sostituite con quelle umane, viene chiamata Fab chimerica. La regione della costante di frammento (Fc) interagisce direttamente con il sistema immunitario; tuttavia, tale associazione non specifica viene evitata mediante la rimozione della regione Fc.

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3.2. farmacologia di idarucizumab

Il meccanismo d'azione e le proprietà farmacologiche di idarucizumab sono riassunti nella Tabella 2.

Tabella 2. Proprietà farmacologiche e farmacocinetiche di Idarucizumab

Proprietà

Bersaglio Dabigatran

Struttura Frammento Fab umanizzato Meccanismo di

azione Inibitore non competitivo

MW, Da 47 800 KD, pmol/L 2.1 k su 1.5×106/ms k off (calcolato) 3×10–6/s Somministrazio

ne Endovenosa (bolo o infusion rapida)

Dosaggio Dose fissa, 5 g, somministrata come due flaconcini da 2.5-g a non di piu di 15 min di distanza Inizio

dell'azione Entro pochi minuti Farmacocinetica Stabile, prevedibile* Inversione

dell'effetto

anticoagulante Riduce dTT, ECT, aPTT, and TT in pochi minuti Eliminazione

23 Interazione con

altri farmaci Nessun sagnalato

Monitoroggio Nessun monitoraggio di routine rihiesto

Conservazione Richiede refrigerztione (2°C–8°C [36°F –46°F]) Stabilita Stabile per 2 anni

Costo Costo di acquistare all'ingrosso negli Stati Uniti $3500

aPTT indica il tempo di tromboplastina parziale attivato; dTT-tempo di

trombina diluito; ECT-tempo di coagulazione ecarina; Fab-frammento che lega l'antigene; KD-affinità di legame; koff-costante di dissociazione; kon- costante di associazione; MW-peso molecolare; e TT-tempo di trombina.

* L'esposizione (area sotto la curva di concentrazione plasmatica di

idarucizumab) è aumentata nei pazienti con insufficienza renale.

† Rappresenta il ≈90% del farmaco.

‡ Basato su volontari sani che ricevono una dose da 1 a 4 g come infusione

di 5 minuti. Probabilmente aumenterà leggermente nei pazienti con insufficienza renale.

3.2.1. meccanismo di azione di idarucizumab

L'idarucizumab lega il dabigatran con un'affinità di 350 volte superiore all'affinità del dabigatran per la trombina ( valori di affinità [KD] di legame rispettivamente di 2 pmol/L e 0,7 nmol/L). Idarucizumab lega il dabigatran non legato e legato alla trombina e i metaboliti glucuronidici attivi del dabigatran per formare complessi stechiometrici 1:1( Figura 4 ) (Schiele F et al, 2013). Una volta che il dabigatran è complessato in idarucizumab, gli effetti anticoagulanti del dabigatran non legato e legato alle proteine e i suoi metaboliti attivi sono neutralizzati.

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Figura 4. Rappresentazioni superficiali della cristallografia a raggi X di

dabigatran (rappresentazione stilizzata) legata a idarucizumab. Inset, uno zoom nella cavità formata dall'interfaccia della luce (arancione) e delle catene pesanti del frammento che si lega all'antigene in cui si inserisce la frazione benzamidina di dabigatran. Quando dabigatran è legato in questa cavità, viene esposto solo il 20% della molecola e non sporge dal sito di legame. Fab indica il legame con l'antigene del frammento.

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Idarucizumab è specifico per dabigatran e non lega la trombina o i suoi substrati, né attiva le piastrine o converte il fibrinogeno in fibrina, rendendo

improbabili effetti collaterali fuori bersaglio (Arellano-Rodrigo E et al, 2014 ). Negli animali e nei

volontari umani, idarucizumab non ha promosso o attenuato la generazione di trombina, suggerendo che non ha effetti anticoagulanti intrinseci o procoagulanti.

3.2.2 . formulazione

Idarucizumab è disponibile come soluzione pronta per l'uso in un pacchetto contenente due flaconcini di vetro da 50 ml ciascuno con 2,5 g di idarucizumab a una concentrazione di 50 mg / mL. Non è richiesta la ricostituzione, il che consente una consegna rapida. Le fiale devono essere refrigerate (2°C – 8°C [36°F – 46°F]) e avere una durata di 24 mesi. ( Iniezione di Praxbind® (idarucizumab) per uso endovenoso, ottobre 2015).. Prima dell'uso, i flaconcini non aperti possono essere mantenuti a temperatura ambiente fino a 48 ore se conservati nella confezione originale per proteggerli dalla luce o fino a 6 ore se esposti alla luce. Nello studio clinico di fase 3, una dose totale di 5 g è stata somministrata per via endovenosa come 2

infusioni consecutive da 2,5 g non distanti più di 15 minuti (CV Pollacket al, 2015). L'infusione di ciascuna fiala, tramite una

siringa, una pompa per infusione o altra attrezzatura appropriata, non dovrebbe richiedere più di 5-10 minuti. La dose totale di 5 g di idarucizumab dovrebbe invertire tutto il dabigatran disponibile (ovvero, dabigatran non legato e legato alle proteine e i suoi metaboliti attivi) fino al 99° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran misurate nei pazienti arruolati nella valutazione randomizzata di Studio di terapia anticoagulante a lungo

26

termine (RE-LY) ( Reilly PA ed al, 2014). La grande dose di idarucizumab riflette il peso molecolare 100 volte maggiore di idarucizumab rispetto a dabigatran (rispettivamente 47 800 e 472

Da), il grande pool extravascolare di dabigatran e il legame 1:1

(Figura 4). l'uso di un regime a dose fissa semplifica la

somministrazione di idarucizumab (Glund S et al, 2015).

3.2.3. farmacocinetica

L'interazione di idarucizumab con dabigatran è caratterizzata da un rapido on-rate (millisecondi) e un off-rate molto lento, coerente con il legame ad alta affinità. Con il lento off-rate, l'associazione è effettivamente irreversibile. Pertanto, il complesso idarucizumab-dabigatran è stabile e vi è una minima dissociazione del idarucizumab-dabigatran dal complesso.

In volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di picco di idarucizumab sono raggiunte al termine di un'infusione di 5 minuti, il che garantisce la disponibilità immediata nel plasma per il legame con dabigatran. Idarucizumab inverte il dabigatran in modo dose-dipendente; una dose di 2 g è equimolare alle concentrazioni di picco medie allo stato stazionario di dabigatran (≈155 ng / mL) in volontari sani trattati con dabigatran alla dose di 220 mg due volte al giorno (Glund S et al, 2015).

Idarucizumab ha un volume di distribuzione di (≈0,06 L/kg), che si avvicina al volume del sangue e si trova principalmente nel plasma (Glund S et al, 2015). Al contrario, il dabigatran è una piccola molecola idrofila con un volume di distribuzione di (≈1 L/kg) e si muove liberamente tra il sangue e i compartimenti extravascolari (Hauel NH et al, 2002). La concentrazione di dabigatran non legato

diminuisce quando idarucizumab si lega dabigatran nel plasma

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l'equilibrio spostandosi dal compartimento extravascolare nel plasma in cui è legato da idarucizumab, a condizione che l'idarucizumab sia somministrato in eccesso. Questo processo continua fino a quando tutto il dabigatran è legato e la sua attività anticoagulante viene neutralizzata.

Figura 5. Cambiamenti nella distribuzione di dabigatran dopo

somministrazione di idarucizumab. A, dabigatran circolante esiste in uno stato di equilibrio tra il plasma e gli scomparti extravascolari. Solo il

dabigatran non legato nel plasma è in grado di legare la trombina e inibire la coagulazione. B, idarucizumab si lega rapidamente al dabigatran nel plasma. Questo altera l'equilibrio, facendo sì che dabigatran nel

compartimento extravascolare si muova nel plasma e si dissocia

potenzialmente dalla trombina (frecce più grandi). C, a causa dell'elevata affinità di idarucizumab per dabigatran, la trombina non viene più inibita e riacquista la sua capacità di innescare la coagulazione.

In volontari con normale funzionalità renale, le concentrazioni plasmatiche di idarucizumab diminuiscono in modo bifasico con un'emivita iniziale rapida di ≈45 minuti e solo il 4% della concentrazione di picco rimanente nel plasma dopo 4 ore (Glund S

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et.al, 2015). Nonostante la sua emivita relativamente breve, idarucizumab lega tutto il dabigatran nel plasma e quello estratto dal compartimento extravascolare in pochi minuti, come evidenziato dalla rapida riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran non legato (cioè dabigatran e i suoi coniugati che non sono legati al plasma proteine o idarucizumab) e la riduzione parallela degli effetti anticoagulanti di dabigatran. Le concentrazioni illimitate di dabigatran rimangono basse perché l'idarucizumab lega il dabigatran così strettamente che il complesso è essenzialmente irreversibile. Questo rapido movimento del dabigatran dal compartimento extravascolare nel plasma provoca un paradossale aumento delle concentrazioni plasmatiche del dabigatran totale, che comprende il dabigatran (e i metaboliti) inattivi legati alle proteine plasmatiche, il dabigatran legato all'idarucizumab e il dabigatran attivo residuo. Tuttavia, la concentrazione residua di dabigatran attivo dopo la somministrazione di idarucizumab è bassa, come evidenziato dal rapido declino della concentrazione plasmatica di dabigatran attivo non legato e dalla parallela rapida normalizzazione dei test di coagulazione come il tempo di trombina diluito (dTT), tempo di coagulazione all'ecarina (ECT) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). L'ultimo punto è più rilevante per i clinici perché pochi avranno accesso ai test di spettrometria di massa per i livelli di dabigatran attivi non associati, ma tutti saranno in grado di monitorare l'aPPT prima e dopo la somministrazione di idarucizumab e alcuni potrebbero avere accesso al dTT o all'ECT.

Come la maggior parte delle proteine <50 000 Da in peso molecolare, idarucizumab viene eliminato principalmente a livello renale. (Meibohm B et al, 2012). Idarucizumab viene riassorbito e degradato nei tubuli renali prossimali o escreto immodificato nelle urine. Con una dose di 1g, il ≈10% di idarucizumab immodificato è stato

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recuperato nelle urine, mentre dopo una dose di 2 o 4 g, ≈20% e 40%, rispettivamente, è stato escreto immodificato nelle urine (Christensen EI et al, 2012). Questo aumento proporzionale alla dose nella percentuale di idarucizumab immodificato escreto nelle urine riflette la saturazione dei recettori tubulari renali prossimali responsabili del ricupero dei frammenti proteici. Una volta saturati questi recettori, l'eccesso di idarucizumab viene eliminato immodificato nelle urine.

La maggior parte dell'idarucizumab recuperata nelle urine si trova entro 4 ore dalla somministrazione. Come risultato della sua escrezione prevalentemente renale, la clearance di idarucizumab è attenuata nei pazienti con insufficienza renale, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di idarucizumab. Rispetto ai soggetti sani, l'esposizione a idarucizumab, definita come l'area sotto la curva, è aumentata del 43,5% e dell'83,5% nei soggetti con insufficienza renale lieve o moderata, rispettivamente. Tuttavia, poiché i pazienti con insufficienza renale hanno spesso concentrazioni plasmatiche elevate di dabigatran, l'esposizione ad idarucizumab più elevata può essere vantaggiosa.

Poiché idarucizumab avvolge la molecola dabigatran molto più piccola sulla formazione del complesso 1:1 idarucizumab-dabigatran, il complesso viene eliminato in modo analogo a quello dell'idarucizumab libero (Pollack CV et al, 2015). Dopo la degradazione dei complessi nei tubuli renali, dabigatran viene rilasciato nel sistema di raccolta e recuperato nelle urine (Greinacher A et al, 2015). I complessi vengono eliminati più lentamente nei pazienti con insufficienza renale. L'età, il peso corporeo, il sesso e la razza del paziente (bianco contro asiatico) non hanno un impatto clinicamente rilevante sull'esposizione sistemica di idarucizumab sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione in volontari sani.

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3.2.4. farmacodinamica

L'inversione di dabigatran può essere valutata monitorando gli effetti anticoagulanti di dabigatran o misurando le concentrazioni plasmatiche di dabigatran prima e dopo la somministrazione di idarucizumab. I test di coagulazione globale che misurano gli effetti anticoagulanti di dabigatran includono tempo di trombina (TT) e tempo di coagulazione attivato (aPTT). Di questi, l'aPPT e il TT sono prontamente disponibili con inversione rapida nella maggior parte degli ospedali. Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran possono essere quantificate con il test Hemoclot dTT ed ecarin. Il dTT può quantificare accuratamente dabigatran su un ampio intervallo di concentrazioni, ma la sua sensibilità è ridotta con concentrazioni plasmatiche di dabigatran <50 ng/mL (Stangier J et al, 2012). Il test Hemoclot è disponibile in commercio in molti paesi, tra cui Canada ed Europa, ma non è approvato per l'uso da parte del paziente negli Stati Uniti. Il saggio cromogenico ECT ed ecarina determina la capacità del dabigatran di inibire la conversione indotta dalla meizotrombina del fibrinogeno in fibrina e idrolisi del substrato cromogenico, rispettivamente, e sono accurati su un'ampia gamma di concentrazioni di dabigatran (Van Ryn J et al, 2014) .

Idarucizumab, somministrato in bolo o infusione di 5 minuti, normalizza il prolungamento indotto da dabigatran di dTT, ECT, aPTT, TT e il tempo di coagulazione attivato in pochi minuti in modo dose-dipendente (Glund S et al, 2014). Se i test dTT o basati su ecarina non sono disponibili, è possibile utilizzare aPTT o TT per monitorare l'inversione di dabigatran con idarucizumab.

31 4. STUDI SU IDARUCIZUMAB

4.1. studi sugli animali

I primi studi sui ratti hanno dimostrato che un singolo bolo endovenoso di idarucizumab ha completamente invertito l'attività anticoagulante di 200 ng/ml di dabigatran entro 1 minuto, misurata da TT e aPTT ( Schiele F et al, 2013 ). Studi successivi in un modello di trauma su suini che presentavano lesioni da schiacciamento al fegato hanno confermato il potenziale di idarucizumab di invertire rapidamente gli effetti emorragici di dabigatran. Nei suini trattati con alte dosi di dabigatran, un danno epatico standardizzato ha provocato la morte causata da shock emorragico. La somministrazione di un singolo bolo endovenoso di idarucizumab (30, 60 o 120 mg/kg) ha ridotto la perdita di sangue in modo dose-dipendente e ha migliorato

la sopravvivenza fino al 100% rispetto ai controlli non trattati (P<0,0001 per tutti i gruppi) (Honickel M et al 2015). Con la

somministrazione di idarucizumab 30, 60 o 120 mg/kg, le concentrazioni plasmatiche di dabigatran attivo non legato sono diminuite del 75%, 80% e 93%, rispettivamente, rispetto ai livelli di pretrattamento. Il prolungamento indotto da dabigatran dei test di coagulazione come aPTT e dTT è stato rapidamente invertito da idarucizumab in modo dose-dipendente. Risultati simili sono stati ottenuti con idarucizumab in un doppio modello di lesione epatica di shock emorragico nei suini, e idarucizumab hanno ridotto l'emorragia più rapidamente rispetto al complesso protrombinico a 4 fattori in un modello di politrauma in cui i suini sono stati sottoposti sia a lesioni epatiche che a fratture femorali (Grottke O et al, 2014). La sostituzione del 50% del volume ematico con cristalloidi, colloidi o globuli rossi lavati con ritrasfusione in tali modelli non ha interferito con il legame di idarucizumab a dabigatran (Grottke O et al, 2013).

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Infine, rispetto alla soluzione salina, idarucizumab ha significativamente attenuato l'espansione dell'ematoma intracerebrale nei topi trattati con dabigatran (Na SY et al, 2015). Pertanto, gli studi preclinici supportano il potenziale di idarucizumab di attenuare il sanguinamento indotto da dabigatran.

4.2. studi su volontari sani

I risultati degli studi di fase 1 con idarucizumab sono riassunti nella

(Tabella 3). Il primo era uno studio in 2 parti controllato con placebo

condotto su 110 volontari maschi sani (18–45 anni di età); 83 hanno ricevuto un'infusione endovenosa di idarucizumab (20 mg – 8 g nell'arco di 1 ora o 1-4 g nell'arco di 5 minuti ) e 27 sono stati trattati con placebo (Glund S et al, 2015). Successivamente, 47 volontari hanno ricevuto 220 mg di dabigatran due volte al giorno per 3 giorni. Questa dose è stata scelta perché ha portato a concentrazioni plasmatiche massime di dabigatran di ≈160 ng/ml in questi giovani volontari sani, (Glund S et al, 2015) livelli simili a quelli ottenuti in soggetti più anziani nello studio RE-LY prendendo il farmaco alla dose di 150 mg due volte al giorno (Reilly PA ed al, 2016 ). Il quarto giorno, 2 ore dopo la dose mattutina di dabigatran, ai volontari è stata somministrata un'infusione endovenosa di placebo o idarucizumab (a dosi di 1, 2 o 4 g nell'arco di 5 minuti o 5 g più 2,5 g ciascuno somministrato nell'arco di 5 minuti, a 1 ora di distanza). Idarucizumab ha invertito l'effetto anticoagulante di dabigatran, misurato da dTT, aPTT, ECT, TT e tempo di coagulazione attivato, entro 5 minuti in modo dose-dipendente. Con dosi di ≥2 g, l'inversione dell'attività anticoagulante, definita come un tempo medio di coagulazione inferiore al limite superiore della norma, è stata sostenuta per > 72 ore . (Glund S et al, 2015). Le concentrazioni plasmatiche di idarucizumab sono state ridotte a <5% del picco entro 4 ore dalla somministrazione. Il trattamento è stato ben tollerato e

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non vi è stato alcun cambiamento nel potenziale di trombina endogena misurato 15 minuti dopo la somministrazione di idarucizumab, in linea con la sua mancanza di attività procoagulante o anticoagulante. In un sottostudio ex vivo, l'idarucizumab ha dimostrato di ripristinare la formazione di fibrina nel sito della ferita, misurata dalla generazione di fibrinopeptide nel sangue versato, in volontari trattati con dabigatran.

Tabella 3.Principali risultati clinici con Idarucizumab in volontari sani *

Studi Desing Popolazione Sog etti ,n Dose di Idarucizumab Risultati Farmacocin etica Farmacodinamica Sicurezza Altro 1 R,DB, PC Sogetti maschi sani,dai 18-45 anni

110 Parte 1: dosi singole 20mg-8g per 1 ora o 1-4 g per 5 min Aumento proporziona le della dose di Cmax, AUC, t1 / 2 iniziale 45 min †

Nessun effetto sui parametri della coagulazione Idarucizumb effetti aversi simile al placebo 1 47 Parte 2: 1-, 2- o 4 g di infusione di 5 minuti o 5 g più 2,5 g in due infusioni di 5 minuti somministrate a 1 ora di distanza, ≈2 h dopo la dose finale di dabigatran ‡ Risultati di farmacodin mica paralleli di concentrazi one di Dabigatran † Diminuzione dose-dipendente di ECT, dTT, aPTT e TT § Idarucizuma b è stato ben tollerato; nessun problema di sicurezza imprevisto o clinicamente rilevante Nessun aumento nella generazione di trombina rispetto al placebo 2 R, DB, PC, CO a 2 vie Sogetti sani 45-65 anni di età. Anziani sani, 65-80 anni, 45-80 anni Insufficienza renale lieve e moderata 46 Dosi singole di 1, 2,5 o 5 g o due dosi di 2,5 g a 1 ora di distanza come infusioni di 5 minuti 2 ore dopo la dose finale di dabigatran ¶ Concentrazi oni di Dabigatran ridotte immediata mente dopo la fine dell'infusion e, risultati farmacodin amica paralleli † Diminuzione dose-dipendente di ECT, dTT, aPTT e TT.§ Inversione sostenuta oltre 72 h per dosi> 2 g. Inversione parziale per 2-4 ore con dose da 1 g Inversione completa dopo la riesposizione di idarucizumab 2 mesi dopo la somministrazione iniziale Tutte le dosi di idarucizuma b sono state sicure e ben tollerate Nessuna ipersensibilit à dopo la riesposizione di idarucizuma b 2 mesi dopo la somministra zione iniziale La nuova somministrazione di dabigatran 24 h dopo idarucizumab 2,5 e 5 g ha ripristinato anticoagulazione correlata a dabigatran

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aPTT- tempo di tromboplastina parziale attivato; AUC-area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma;

Cmax-concentrazione massima misurata nel plasma; CO-crossover; DB-doppio cieco; dTT- tempo di trombina diluito; ECT-tempo di coagulazione ecarina; PC- controllato con placebo; R-randomizzato; TT- ECT-tempo di trombina; e t1 / 2-

emivita.

* Un ulteriore studio è stato condotto su 80 uomini giapponesi sani (20–45 anni). Lo studio aveva un design simile al

design dello studio 1 (parte 1: dosi singole, da 20 mg a 8 g in 1 ora o da 1 a 4 g nell'arco di 5 minuti [n = 36]; parte 2: 1-, 2- o 4 g di infusione di 5 minuti o 5 g più 2,5 g in due infusioni di 5 minuti somministrate a distanza di 1 ora, ≈2 h dopo dose finale di dabigatran [n = 44]), ma i risultati dello studio non sono stati riportati.

† Misurato come concentrazione di dabigatran non legato come misura del dabigatran farmacologicamente attivo. ‡ Tutti i partecipanti hanno ricevuto dabigatran etexilato orale 220 mg due volte al giorno per 3 giorni e una dose

finale il giorno 4.

§ Valutato misurando l'area sotto la curva dell'effetto da 2 a 12 ore dopo l'ingestione di dabigatran etexilato nei

giorni 3 e 4.

¶ Dabigatran etexilato 220 mg due volte al giorno in soggetti sani e anziani e 150 mg due volte al giorno in soggetti

con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina, 60-90 ml / min) o insufficienza renale moderata (clearance della creatinina, 30-60 ml / min) era dato oltre 4 giorni.

Come con tutte le proteine, idarucizumab può essere immunogenico. Anticorpi naturali con reattività crociata Fab, incluso idarucizumab, sono stati rilevati in 13 su 110 soggetti (12%) prima della somministrazione di idarucizumab o placebo nella parte (Glund S et al, 2015) 1 e 6 di 47 nella parte 2 (13%). Questi anticorpi sono diretti contro il C-terminus del Fab e non influenzano l'interazione di idarucizumab con dabigatran poiché in tali pazienti è stato mantenuto l'effetto di inversione di idarucizumab (Glund S et al, 2015). La maggior parte di questi anticorpi preesistenti erano a basso titolo e non si sono verificate reazioni di ipersensibilità. In 3 su 35 soggetti trattati con idarucizumab nella parte 2, gli anticorpi anti-idarucizumab sono stati rilevati per la prima volta dopo l'infusione e non erano più presenti a 30 e 90 giorni. In 1 dei 35 soggetti, gli anticorpi anti-idarucizumab sono stati rilevati per la prima volta dopo 30 giorni ed erano ancora presenti al follow-up di 90 giorni. Il significato clinico di questo risultato non è chiaro e le valutazioni sono in corso.

Il secondo studio ha studiato l'effetto di idarucizumab in 46 volontari più anziani (45-80 anni di età), alcuni dei quali avevano anche

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disfunzione renale. Ai volontari con normale funzionalità renale sono stati somministrati dabigatran 220 mg due volte al giorno per 3 giorni e quelli con insufficienza renale da lieve a moderata sono stati somministrati 150 mg due volte al giorno per 3 giorni (Glund S ed al, 2015). Il giorno 4, 2 ore dopo la dose di dabigatran al mattino, i volontari hanno ricevuto un'infusione endovenosa di 5 minuti di placebo o idarucizumab, somministrata in dosi singole da 1; 2,5 o 5 g o due dosi da 2,5 g distanti 1 ora l'una dall'altra con insufficienza renale moderata. Idarucizumab ha annullato l'effetto anticoagulante di dabigatran in pochi minuti e l'effetto è stato sostenuto con dosi ≥ 2,5 g. Quando dabigatran è stato nuovamente somministrato 24 ore dopo le dosi di 2,5 o 5 g di idarucizumab, è stata ristabilita l'anticoagulazione terapeutica. La riconferma di 6 volontari trattati con dabigatran 2 mesi dopo con la stessa dose di idarucizumab di nuovo ha determinato un simile grado di inversione di dabigatran.

Un ulteriore studio su 80 soggetti giapponesi sani ha studiato l'effetto di dosi singole di idarucizumab, somministrate sia da sole che dopo dabigatran. I regimi posologici erano simili a quelli utilizzati nel primo studio, ma i risultati non sono stati ancora riportati.

In sintesi, idarucizumab è stato testato in > 200 volontari ed è stato ben tollerato in dosi fino a 8 g. Non sono state segnalate reazioni di ipersensibilità o gravi reazioni anticorpali anti-farmaco.

4.3. studio RE-VERSE AD

The Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD) è uno studio in corso di fase 3, globale, prospettico,

di coorte che studiato idarucizumab in 2 gruppi di pazienti trattati con dabigatran (Figura 6): coloro che presentano sanguinamenti incontrollati o potenzialmente letali (gruppo A) e coloro che non sanguinano ma richiedono un intervento chirurgico di emergenza o

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altre procedure invasive che non possono essere ritardate di almeno 8 ore e per le quali è auspicabile una emostasi normale ( gruppo B). È stato scelto un progetto di coorte perché è stato ritenuto non etico includere un gruppo di controllo che ha ricevuto placebo o nessun trattamento attivo in assenza di un'alternativa nota a idarucizumab (Pollack CV ed al, 2015). Tutti i pazienti ricevono 5 g di idarucizumab somministrati come 2 boli endovenosi di 2,5 g, ciascuno somministrato come infusione rapida, non più di 15 minuti a parte. L'end point primario è l'inversione percentuale massima dell'effetto anticoagulante di dabigatran entro 4 ore dal completamento delle infusioni di idarucizumab sulla base della misurazione di laboratorio centrale del dTT o ECT, test scelti perché hanno mostrato un'eccellente correlazione con le concentrazioni di dabigatran misurate mediante spettrometria di massa .

Figura 6. Progettazione degli effetti di inversione di Idarucizumab sullo

studio di Dabigatran attivo (RE-VERSE AD) (Pollack CV ed al, 2015) . Sono stati riportati i dati per i primi 90 pazienti che hanno ricevuto idarucizumab nello studio di fase 3. Oltre il 90% dei pazienti aveva

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una diagnosi di fibrillazione atriale e riceveva dabigatran per la prevenzione dell'ictus. Il gruppo A comprendeva 51 pazienti, di cui 16 erano emodinamicamente instabili. In questo gruppo sono stati arruolati 18 pazienti con emorragia intracranica, 20 con sanguinamento gastrointestinale e 9 con trauma. Il gruppo B comprendeva 39 pazienti che richiedevano procedure urgenti (di cui 8 con fratture ossee e 5 con colecistite acuta) ma non presentavano sanguinamento alla presentazione. L'età media era di 77 anni nel gruppo A e 76 anni nel gruppo B. Il tempo mediano riportato dal paziente dall'ultima dose di dabigatran era rispettivamente di 15,2 e 16,6 ore nei gruppi A e B. Le concentrazioni plasmatiche mediane di dabigatran erano rispettivamente 132 e 114 ng/mL nei gruppi A e B.

Complessivamente, 68 (76%) e 81 (90%) dei 90 pazienti presentavano un dTT o ECT elevato all'ingresso nello studio. Nei pazienti con sanguinamento del gruppo A, 11 hanno eseguito test di coagulazione normali e nei pazienti non sanguinanti del gruppo B, 11 hanno presentato test normali. Tuttavia, l'arruolamento dei pazienti si basava solo sulla presentazione clinica e questi test sono stati eseguiti centralmente in un momento successivo e non sono stati utilizzati per guidare la terapia. Dopo la somministrazione di idarucizumab, la riduzione massima mediana di questi saggi entro 4 ore è stata del 100% (intervallo di confidenza al 95%, 100–100;

(Figura 7). L'inversione è stata evidente immediatamente dopo la

somministrazione della prima fiala di idarucizumab e l'inversione del 100% è stata raggiunta in tutti tranne 1 paziente. Idarucizumab ha normalizzato questi test nell'88% (ECT) al 98% (dTT) di pazienti che avevano livelli elevati al basale. A 4 ore dopo il trattamento, 83 degli 86 pazienti con elevati livelli di dabigatran al basale presentavano una concentrazione di dabigatran non legato che era ≈1 ng/mL, il limite inferiore di quantificazione (Figura 8). Entro 24 ore, il 79% dei

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pazienti presentava concentrazioni plasmatiche di dabigatran attivo <20 ng/mL, un livello che produce un'attività anticoagulante scarsa o nulla.

Figura 7. Effetti di inversione di Idarucizumab sui risultati dell'endpoint

primario dabigatran attivo (RE-VERSE AD). Andamento temporale del tempo di coagulazione all'ecarina e tempo di trombina diluito prima e dopo la somministrazione di idarucizumab. Le analisi hanno incluso 51 pazienti nel gruppo A con sanguinamento grave ( A e C ) e 39 nel gruppo B che hanno richiesto un intervento chirurgico o un intervento urgente ( B e D).

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Idarucizumab è stato somministrato come 2 infusioni di bolo endovenoso. Sono stati ottenuti campioni di sangue al basale; dopo la prima infusione; tra 10 e 30 minuti dopo la somministrazione della seconda infusione; e successivamente a 1, 2, 4, 12 e 24 ore. I dati sono presentati come grafici a scatola e baffo in cui le parti superiore e inferiore dei rettangoli indicano rispettivamente il 75° e il 25° percentile; le linee orizzontali all'interno dei rettangoli, il 50° percentile; le linee sopra e sotto i rettangoli, rispettivamente il 90° e il 10° percentile; e i punti sopra e sotto le linee, rispettivamente il 95° e il 5° percentile. Le linee tratteggiate indicano il limite superiore dell'intervallo normale per i test. dTT indica il tempo di trombina diluito; ed ECT, tempo di coagulazione all'ecarina.

Figura 8. Concentrazioni plasmatiche di dabigatran non legato prima e

dopo la somministrazione di idarucizumab. Le analisi includono 51 pazienti nel gruppo A con sanguinamento grave ( A ) e 39 pazienti nel gruppo B che hanno richiesto un intervento chirurgico o un intervento urgente ( B ). I dati sono presentati come grafici a scatola e baffo in cui le parti superiore e inferiore dei rettangoli indicano rispettivamente il 75° e il 25° percentile; le linee orizzontali all'interno dei rettangoli, il 50° percentile; le linee sopra e sotto i rettangoli, rispettivamente il 90° e il 10° percentile; e i punti sopra e sotto le linee, rispettivamente il 95° e il 5° percentile.

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Nei pazienti del gruppo A, l'arresto del sanguinamento potrebbe essere determinato in 38 pazienti (13 pazienti avevano sanguinamento in siti non facilmente accessibili). Il tempo mediano riferito dallo sperimentatore alla cessazione del sanguinamento era di 11,4 ore. Nel gruppo B, è stata riportata una normale emostasi intraoperatoria nel 92% dei 36 pazienti sottoposti a procedure dopo la somministrazione di idarucizumab. Il tempo mediano tra la somministrazione di idarucizumab e l'inizio della procedura è stato di 1,7 ore e non sono state segnalate complicanze emorragiche post-chirurgiche nelle 24 ore successive all'intervento.

Eventi trombotici (inclusi trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto del miocardio o ictus ischemico) si sono verificati in 5 pazienti: 1 dopo 48 ore di somministrazione di idarucizumab e il resto >72 ore dopo la somministrazione. Nessuno dei 5 pazienti aveva ripreso la terapia anticoagulante al momento dell'evento tromboembolico e, in ciascuno di questi casi, l'evento trombotico poteva essere attribuito alle condizioni mediche sottostanti. Dei 90 pazienti, 18 sono deceduti (9 in ciascun gruppo). Pertanto, il tasso di mortalità era del 20%, con circa la metà dei decessi causati da eventi vascolari. La metà dei decessi si è verificata >96 ore dopo la somministrazione di idarucizumab e tutti i decessi sembravano essere associati a condizioni mediche preesistenti.

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5. ESPERIENZA NEL MONDO REALE CON IDARUCIZUMAB PER

INVERTIRE L’EFFETTO ANTICOAGULANTE NEI PAZIENTI TRATTATI CON DABIGATRAN: RAPPORTO DI 11 CASI DA TAIWAN

5.1. introduzione

Lo studio clinico di fase 3, RE-VERSE AD, ha ulteriormente dimostrato che idarucizumab 5 g per infusione endovenosaha provocato un'inversione di quasi il 100% dell'effetto anticoagulante entro 4 ore dopo la somministrazione del farmaco, valutata dai tempi di coagulazione in pazienti trattati con dabigatran con sanguinamento grave o che richiedevano interventi chirurgici o procedure emergente (CV Pollack Jr ed al, 2017). Nei pazienti con sanguinamento grave, il tempo mediano all'emostasi dopo la somministrazione di idarucizumab è stato di 2,5 ore, mentre il 93,4% dei pazienti sottoposti a chirurgia emergente ha manifestato emostasi intraoperatoria normale (CV Pollack Jr ed al, 2017).

Tuttavia, tale esperienza è raramente riportata nei pazienti asiatici.

Nel (Tabella 4) possiamo vedere l'esperienza del mondo reale con

idarucizumab a Taiwan. La esperienza di ricercatori comporta importanti implicazioni cliniche per i pazienti asiatici che hanno un rischio maggiore di sanguinamento con il trattamento anticoagulante (MR Vosko ed al, 2017).

Tabella 4. Pazienti trattati con Dabigatran che hanno ricevuto Idarucizumab per l'inversione dell'effetto anticoagulante.

Abbreviazioni: AC, anticoagulante; FA, fibrillazione atriale; aPTT, tempo di tromboplastina parziale attivato; offerta, due volte al giorno; CrCl, clearance della creatinina; Gastrointestinale, gastrointestinale; ICH, emorragia intracranica; na, non disponibile; qd, una volta al giorno; rt-PA, attivatore del plasminogeno del tessuto ricombinante; SAH, emorragia subarachoid; SDH, ematoma subdurale

42 Gr

upp o

A (sanguinamento spontaneo) B (sanguinamento o frattura correlati alla caduta)

C (Richiede trombolisi per ictus ischemico acuto)

Caso no. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Genere Femmina Maschio Maschio Maschio Maschio Maschio Femmina Maschio Femmin

a Maschio Maschio Età (y) 78 81 83 77 74 78 87 79 89 72 79 Dose di Dabigatran (mg bid) 110 110 110 110 110 110 110 110 150 110 110 Indicazione di dabigatran AF AF AF AF AF AF AF AF AF AF AF Tempo dall'ultima dose di dabigatran (h) 5 7 5 16 3 10 3 21 9 2.5 12 Indicazione per idarucizuma b ICH ICH Grave sanguiname nto gastrointesti nale Chirurgi a per SDH Chirurgia per SDH Sanguinam ento dopo chirurgia SDH SAH traumatic o SDH traumatic o Chirurgi a per frattura rt-PA per ictus ischemico rt-PA per ictus ischemico CrCl (mL / min) 44 76 106 77 78 62 100 56 55 57 88 aPTT prima / dopo idarucizuma b 44.7 / 28.6 25.4 / na > 150 / 33.5 31.5 / 28 47.2 / 26 53.6 / 32.9 35.4 / 29.4 50,9 / 30,7 42.3 / nd 36.1 / nd 24.6 / nd Risultato Nessun ingrandim ento dell'emato ma Nessun ingrandim ento dell'emato ma Smetti di sanguinare Emostas i normale durante l'interve nto chirurgic o Emostasi normale durante l'interven to chirurgico Smetti di sanguinare dopo 1 ora Nessuna progressi one di SAH Nessuna progressio ne di SDH Emostas i normale durante l'interve nto chirurgic o Nessuna trasformazi one emorragica Nessuna trasformazi one emorragica