Tabella di contingenza tra risultato esame PET/TC e la TC con mdc.

Come si evidenzia in Fig 5, in cui si descrive la distri- buzione del numero dei re- perti positivi alla PET/TC e TC rispettivamente nelle singole regioni, abbiamo evidenziato una concor- danza statisticamente signi- ficativa in 9/13 reg.

Dall’analisi della K di Cohen il grado di concordanza è risultato scarso solo per la R0, ottimo per la R6 e discreto/buono per tutte le altre regioni.

Tab. 4 Significatività delle regioni

RE G I O N I P K CO H E N R0 NS 0,232 R1 < 0,001 0,741 R2 < 0,002 0,673 R3 NS 0,450 R4 < 0,001 0,698 R5 < 0,002 0,614 R6 < 0,001 0,813 R7 < 0,05 0,645 R8 < 0,05 0,542 R9 NS 0,450 R10 NS 0,450

onds of 250–500 mAs; in 64-row CT, effective slice thickness of 3.75 mm for plain acquisition, 1.25 mm in the late arterial phase, and 2.5 mm in the portal venous phase; beam pitch of 0.938, reconstruction interval of 0.8 mm, tube voltage of 120–140 kVp, and reference milliampere seconds of 250/700 mA. An automatic cur- rent modulation tube was used to minimize radiation exposure. A standard reconstruction algorithm was used. Patients were instructed not to breath during helical imaging to avoid motion artefacts.

Pre-surgery CT examinations for each of the 43 pa- tients were analyzed, retrospectively and in consensus, by two Radiologists (reader 1 and reader 2 with 10 and 4 years’ experience in the oncologic field, respectively). Each CT scan was analyzed on a reconstruction and image interpretation console (Advantage Workstation 4.4, GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA), adjusting the image’s level, window, and enlargement values each time, and routinary using a 2D multiplanar reconstruction tech- nique (coronal, sagittal, and oblique planes) to better evaluate the peritoneal recesses. The 43 cases were ran- domly presented to readers without any surgical or path- ological data. The CT scans were evaluated for the presence, size, and localization of PC manifestations based on the PCI scheme proposed by Sugarbaker (Fig.1) [11], but, with the advantage of the 2D proper analysis of CT examination. It quantitatively determines the distribution and implant size of the cancer throughout 13 abdomino- pelvic regions, of which 4 refer to small bowel (regions 9 and 10 corresponding to upper and lower portions of the jejunum, regions 11 and 12 the upper and lower portions of ileum). The lesion size of the largest implants is scored (0–3) for each abdominopelvic region. In particular each region could be assigned zero to three points, with 0 = no lesion identified, 1 = lesion up to 0.5 cm in maximum diameter,

2 = lesion exceeding 0.5 cm but not 5 cm in maximum diameter and 3 = lesion or confluent lesions exceeding 5 cm in maximum diameter. The sum of each region’s numerical score results in the PCI total score, that var- ies from 1 to 39. Finally, the results were compared with macroscopic and histologic data after CRS and HIPEC.

Statistical analysis

To evaluate the accurate use of MDCT to detect and localize PC, both patient-level and regional-level analyses were conducted. Sensitivity, specificity, positive, and negative predictive values (PPV and NPV) and the resulting accuracy were also calculated. In particular the patient-level analysis tested the accuracy of CT to detect peritoneal disease (represented by PCI positive or nega- tive values, respectively), comparing CT examinations for each patient with histologic results; abdominal re- gions suspected of PC by CT were rated as correct po- sitive if PC was confirmed by histology; otherwise, it was false positive. Regions not suspected of PC by CT were rated as correct negative if PC was not identified by histology; otherwise, it was false negative.

In the regional-level analysis for each region, according to the Sugarbaker classification, the positive or negative PCI CT value (in terms of the presence/absence of disease) were compared with both histologic (micro- scopic analysis) and surgical (macroscopic analysis) re- sults. Regions suspected of PC by CT were rated correct positive if PC was confirmed by surgical examination (SE) in the macroscopic analysis and by histology in the microscopic analysis, respectively; otherwise, it was false positive. Regions not suspected of PC by CT were rated as correct negative if PC was not identified by SE in the macroscopic analysis and by histology in the microscopic analysis, respectively; otherwise, it was false negative.

Finally, to standardize the PCI prognostic value for survival (PCI grading), the PCI values were stratified into three groups (grade 1: PCI = 0, five-year survival probability of 100 %; grade 2: 1£ PCI £ 6, five-year survival probability of 48 ± 13 %; grade 3: PCI > 6, five-year survival probability of 0 %) and a correlation according to these grades was searched between PCI CT values and PCI histologic values for each patient [10].

Results

At the time of diagnosis of OC, extrapelvic peritoneal dissemination of the disease was present in all cases: 41 out of 43 patients (95.3 %) were classified in stage IIIC, 1 out of 43 patients (2.3 %) was in stage IIIB and the remaining 1 patient (2.3 %) in stage IV, according to the FIGO classification. The pre-HIPEC CT examinations evaluated the post-CHT FIGO stage showing significant downstaging, predominantly among IIIC FIGO patients

12 10 9 11 3 2 1 8 0 4 5 6 7

Fig. 1. Sugarbaker scheme for the quantitative determina- tion of PCI. (From Jacquet and Sugarbaker [11]).

M. A. Mazzei et al.: Accuracy of MDCT in the preoperative definition of PCI 1425

Fig. 6 Schema Sugarbaker per la determinazione quanti-

tativa del PCI. Fig. 5 Diagramma a barre

In Fig. 7 si descrive la relazione tra MTV totale e il PCI che è risultata statisticamen- te significativa (p< 0,0001).

Fig.7 Stima bivariata di MTV tot (lesione soglia adattiva 42) cm3 rispetto a PCI

PCI MTV TOT 15 50,8 8 26 2 8,6 18 323 2 0,7 3 2,2 8 20,2 3 8,7 3 3,2 10 105 2 3,81 3 26 6 4,28 1 2,4 2 40,2 4 2,5 4 15,5 2 17 2 2

D I S C U S SIONE

Sulla base dei criteri per l’uso appropriato della PET/TC in oncologia, stilate dal- l’Emilia Romagna nel 2007, si osserva che al momento attuale, l’esame risulta indi- cato in casi ben selezionati, ovvero nella stadiazione delle pazienti con malattia meta- statica potenzialmente operabile e nella ristadiazione delle donne con marcatori di neoplasia in aumento e imaging radiologico convenzionale dubbio o negativo (29). Al contrario è considerato inappropriato nella stadiazione di malattia e nel follow-up di pazienti asintomatiche con marcatori neoplastici negativi. Questo spiega parzialmente i dati relativi alle richieste di esame PET/TC ricevute dal nostro centro di Medicina Nucleare nel periodo oggetto di studio (2012-2016). La richiesta di stadiazione me- diante metodica PET/TC è stata infatti esigua (1%) e limitata alle pazienti con sospet- ta malattia metastatica nelle quali, in effetti, l’esame ha confermato il sospetto clinico e ha fornito l’indicazione alla chemioterapia neoadiuvante al posto dell’intervento chirurgico, modificando sostanzialmente la scelta terapeutica.

Altra parte delle richieste pervenute, come suggerito anche dalle linee guida, ha ri- guardato la ristadiazione delle pazienti. Tuttavia la motivazione all’esame non è stata dettata soltanto dall’aumento dei marcatori di neoplasia in presenza di imaging radio- logico convenzionale dubbio o negativo come invece indicato nelle linee guida. L’ 11% delle richieste infatti ha riguardato pazienti con marcatore aumentato ed imaging

radiologico negativo o non eseguito, il 9% con imaging radiologico sospetto con marcatore neoplastico negativo o non eseguito.

Come evidente in letteratura, diversi studi hanno mostrato i benefici dello studio whole-body PET/TC nella rilevazione della recidiva di tumore ovarico.

In una recente metanalisi, che ha coinvolto 1651 pazienti è stato riportato che la

[18_{F]FDG-PET/TC può essere un’accurata indagine per la diagnosi di sospetta recidi-}

va di tumore ovarico con una sensibilità e specificità rispettivamente del 89% e del 90%, e un utile strumento nella valutazione dell’estensione della malattia a distanza e

quindi nella ristadiazione del tumore ovarico (30).

In una review di qualche anno fa, Gadducci et al hanno osservato, che la maggiore accuratezza della PET/TC rispetto al Ca-125, alla TC con mdc e alla RM nel rilevare la malattia metastatica, ha cambiato la gestione del trattamento in più del 50% dei pa-

zienti (13). Inoltre Mangili et al hanno riportato un’alta sensibilità della PET/TC

(91%) rispetto alla TC con mdc (62%) per l’individuazione della recidiva di malattia,

mostrando anche che i risultati della PET/TC hanno portato a cambiamenti nella de- cisione terapeutica nel 44% dei pazienti (16). Uno studio di meta-analisi che ha valu- tato il ruolo rispettivamente di TC, RM e PET/TC nella rilevazione di metastasi lin-

fonodali ha mostrato che la [18_{F]FDG-PET/TC è più accurata della TC (sensibilità}

73% vs 42%; specificità 97% vs 95%) o della RM (sensibilità 55%; specificità 88%) nella rilevazione del coinvolgimento linfonodale di malattia nelle pazienti con tumore ovarico (17).

Un’altra frequente indicazione di richiesta di PET/TC pervenuta presso il nostro cen- tro è stata la valutazione della risposta al trattamento (52%) chirurgico e/o chemiote- rapico, radioterapico e ormonoterapico. Quest’indicazione non è riportata sulle linee guida né tra le indicazioni appropriate né tra quelle inappropriate, ma è contemplata da alcuni articoli pubblicati negli ultimi anni. Questo è da mettere in relazione con la capacità della metodica ([18_{F]FDG-PET/CT) di valutare un parametro funzionale co-}

me l’attività metabolica glucidica, espressione dell’attività proliferativa delle cellule neoplastiche, al posto di un parametro morfologico (TC con mdc e RM). Quindi, sia la TC sia la RM hanno un valore limitato per individuare le risposte precoci dopo l'inizio della terapia, perché, per una risposta anatomica, è richiesto maggior tempo per diventare evidente. Invece la [18_{F]FDG-PET/TC è in grado di dimostrare una ri-}

sposta prima della TC. L'identificazione dei “non responders” migliorerà notevol- mente la gestione del paziente riducendo l'uso di terapie inefficaci, evitando effetti avversi, riducendo qualsiasi ritardo prima della somministrazione di un trattamento più efficace e riducendo al minimo i costi (31).

Buona parte delle richieste pervenute riguarda anche valutazione in follow-up (27%), contrariamente da quanto suggerito dalle linee guida, anche se le nostre pazienti non erano del tutto asintomatiche e non presentavano remissione di malattia. Da questi dati possiamo ipotizzare che esista una fiducia crescente verso questa metodica da parte degli specialisti di ginecologia oncologica, tale per cui talvolta preferiscono adottarla in presenza dell’aumento del marcatore senza avere un riscontro radiologi- co, altre volte desiderano aver una conferma del dato radiologico sospetto quando il

marcatore non è aumentato e altre volte lo richiedono per avere informazioni sullo stato di malattia.

Come emerso dalla nostra analisi, tuttavia in 74 occasioni in cui è stata effettuata una TC con mdc in prossimità dell’esecuzione dell’esame PET/TC, e dal confronto tra i risultati della PET/TC e della TC con mdc (positivo, negativo) non è emersa un’asso- ciazione statisticamente significativa tra il risultato della PET/TC e la TC con mdc (K di Fleiss: NS). Anche l’indice di concordanza calcolato con la K di Cohen è risultato basso (K= 0.181)4_{. Queste metodiche, quindi, risultano essere in qualche modo com-}

plementari e questo dato suggerisce l’impiego di una PET/TC con TC diagnostica con mdc.

La positività della PET/TC effettuata come prima valutazione in fase di restaging o post-chemio terapia, radioterapia e nel follow-up ha dimostrato una correlazione in- versa statisticamente significativa con la sopravvivenza, rappresenta infatti un impor- tante indice prognostico nelle pazienti affette da tumore ovarico. La positività della PET/TC era associata a una sopravvivenza peggiore rispetto alle pazienti con PET/ TC negativa.

A causa della mancanza di sintomi specifici e della precoce tendenza alla diffusione peritoneale, il tumore ovarico epiteliale è comunemente rilevato in una fase avanzata

4 _{"Gradi di concordanza", in base ai quali possiamo definire la Kappa di Cohen:} • se k assume valori inferiori a 0, allora non c'è concordanza;

• se k assume valori compresi tra 0-0,4, allora la concordanza è scarsa; • se k assume valori compresi tra 0,4-0,6, allora la concordanza è discreta;

dopo che si è diffuso nella cavità peritoneale (fase FIGO III), quando il tasso com- plessivo di sopravvivenza a cinque anni è circa 30-40% (32).

Anche se, considerando che la carcinosi peritoneale nella neplasia ovarica rappresen- ta una malattia che rimane confinata alla superficie peritoneale durante la maggior parte della storia naturale, è considerata nella maggior parte dei casi una diffusione locoregionale del cancro suscettibile di terapia loco-regionale. L'approccio globale che consiste nel trattamento citoriduttivo (CRS) e talvolta anche nella chemioiper- termia intraperitoneale (HIPEC) offre una migliore sopravvivenza nei pazienti con carcinosi da tumore gastrointestinale o ovarico (33). Tuttavia, i tassi di mortalità cor- relati al trattamento (fino al 13%) e i tassi di morbilità (superiore al 50%), nonché i costi elevati di questa terapia, necessitano di indicatori prognostici preoperatori affi- dabili, per selezionare i pazienti che hanno più probabilità di beneficiare di questo approccio terapeutico. In particolare considerando che un completo trattamento cito- riduttivo, rappresenta il fattore predittivo positivo più prognosticamente significativo, è molto importante la valutazione preoperatoria dell'entità e della distribuzione della carcinosi, per consentire una selezione ottimale del paziente e la pianificazione del- l'ampia procedura chirurgica (34).

Negli ultimi anni sono state utilizzate diverse modalità di imaging per rilevare la car- cinosi peritoneale.

Tuttavia, la discriminazione tra la malattia attiva e la presenza di tessuto cicatrizzato, per precedente operazione chirurgica o di tessuti fibrosi dovuta alla chemioterapia dovrebbe essere un obiettivo dell'imaging preoperatorio, tanto che recentemente molti

autori hanno cercato tecniche di imaging che forniscono maggiori informazioni sulle caratteristiche del tessuto, quali RM e [18_{F]FDG-PET/TC.}

Secondo la letteratura, sia RM che [18_{F]FDG-PET/TC sono adatti per individuare la}

carcinosi con risultati migliori rispetto alla TC. Tuttavia, la TC è ancora considerata la tecnica di scansione di scelta anche a causa della sua più ampia disponibilità. Le sensibilità della TC riportate nel rilevamento della carcinosi variano dal 25% al ​90%, a secondo della dimensione, della sede e della morfologia delle lesioni tumorali e del- l'adeguatezza dell’opacizzazione dell'intestino. In particolare, la maggior parte degli investigatori concorda sul fatto che la TC non è affidabile per individuare un tumore a basso volume.

De Bree et al. Ha riportato una sensibilità della TC del 59%-67% per gli impianti di tumore > 5 cm, che è diminuito al 9%-24% per gli impianti di tumore <1 cm (35), mentre Coakley et al. con una TC a 64 strati ha riportato una sensibilità complessiva dell'85%-93% con un 25%-50% di sensibilità nelle metastasi <1 cm (36). Questi ri- sultati scoraggianti sono probabilmente dovuti alla mancanza di una tecnica TC otti- male per ottenere sezioni sottili per tutto l'addome/bacino e per la generazione di im- magini multiplanari ad alta risoluzione per la rilevazione d’impianti sottocentimetri in questi pazienti. Anche Satoh et al. (37) hanno affermato che la PET/TC dovrebbe es- sere la prima modalità di imaging considerata nello stadiazione di una malattia peri- toneale maligna, perché si è rivelata la modalità più affidabile con il PPV più alto ri- spetto ad altre modalità di rilevazione della diffusione peritoneale, ma solo in con-

di spessore 5 mm. Tuttavia, anche Marin et al. (38), utilizzando una tecnica TC più accurata (entrambi gli spessori effettivi e l'intervallo di ricostruzione di 3 mm) e una TC di 64 strati nella diagnosi preoperatoria del PC in 18 pazienti con diverse neopla- sie, hanno ottenuto una sensibilità complessiva, PPV e NPV della TC rispettivamente del 75%, del 92% e del 70%, con una sensibilità media dell'89% per lesioni di 0,5 cm di diametro o maggiore ma con una sensibilità di solo 43% per le lesioni < 0,5 cm di diametro.

Quindi senz’altro l’utilizzo di una TC con un protocollo dedicato, ottimizzato per in- dividuare una malattia minima peritonale (sezioni sottili e immagini multilaterali ad alta risoluzione) la rende una modalità d’indagine sempre più accurata e a più alta sensibilità rispetto alla PET/TC.

Ad oggi, la maggiore difficoltà della [18_{F]FDG-PET/TC è la risoluzione spaziale, in}

quanto la maggior parte degli impianti sono noduli inferiori a 5 mm (potere risolutivo della PET) o infiltrazioni microscopiche. Inoltre, alla TC alcune anomalie suggestive

di coinvolgimento peritoneale possono non essere evidenti alla [18_{F]FDG-PET/TC,}

perchè correlate alla presenza di lesioni cistiche, per l’interferenza di abbondante ver- samento ascitico o a istotipi caratterizzati da bassa captazione del [18_{F]FDG (39).}

Altro importante limite della PET/TC è la fisiologica iperattività del tracciante in am- bito intestinale. Essa costituisce un’importante fonte di errore, in particolare nel dare dei risultati falsi positivi, soprattutto nei casi di non perfetto allineamento delle im- magini PET e TC per artefatti di movimento sia respiratorio che intestinale.

Per quanto concerne la nostra piccola casistica, comprendente 50 esami PET/TC in cui si aveva interessamento peritoneale di malattia e presenza di concomitante studio

TC con mezzo di contrasto, è emersa un’associazione statisticamente significativa. Il

calcolo della K di Cohen ha messo in evidenza un’associazione discreta (K di Co- hen= 0.480) e le discordanze non sono risultate statisticamente significative (Test McNemar =NS).

La TC sembra essere maggiormente piu sensibile, mentre la PET più specifica, la maggior parte dei falsi positivi sono stati riscontrati alla TC (5 casi vs 1 alla PET/ TC). Probabilmente perchè come detto precedentemente la TC non riesce bene a di- scriminare gli ispessimenti peritoneali, che talvolta non sono altro, che esiti cicatri- ziali di interventi chirurgici o tessuto fibroso indotto da chemioterapia.

In 2/50 casi abbiamo riscontrato un risultato falso negativo alla PET/TC, dovuto alle piccole dimensioni del tumore in un caso e alla presenza di modesto versamento asci- tico in un altro. In 1/50 casi abbiamo rilevato un risultato falso positivo alla PET/TC, dovuto all’attività metabolica in ambito intestinale.

Nei 21 casi concordanti, cioè quelli con PET/TC e TC con mdc positiva a livello peri- toneale, basandoci sul già noto sistema di quantizzazione della carcinosi peritoneale di Sugarbaker, abbiamo calcolato a livello delle 13 regioni anatomiche addominali il “Peritoneal Cancer Index” (PCI) negli esami TC e il “metabolic tumor volume” (MTV) nelle indagini PET/TC. E abbiamo osservato una concordanza statisticamente significativa in 9/13 regioni. Dall’analisi della K di Cohen il grado di concordanza è

gioni. Abbiamo osservato inoltre una correlazione lineare tra MTV totale e il PCI. Questo risultato sebbene, su un numero limitato di pazienti, può indurre all’utilizzo del calcolo del MTV delle lesioni peritoneali, al fine di avere una stima quantitativa del “burden” di malattia a tale livello, informazione utile per indirizzare il successivo trattamento e poterne monitorare l’efficacia. Un parametro che nel presente studio non è stato utilizzato, ma che potrebbe avere la sua utilità è quello del TLG.

CONCLUSIONI

La rilevazione e la precisa localizzazione delle lesioni ricorrenti, delle pazienti affette dal carcinoma dell’ovaio è un compito importante, in quanto il risultato guida il man- agement e la scelta di un appropriato approccio terapeutico, aiutando così a prolun- gare la sopravvivenza.

Il ruolo della [18_{F]FDG PET/TC rispetto alle altre metodiche è tutt’ora sempre con-}

troverso, dalla nostra analisi si conferma un contributo importante innanzitutto nel restaging, in particolare nella localizzazione della malattia metastatica sovradiafram- matica e nell’individuazione della carcinosi peritoneale, nonostante alcune limitazi- oni. Altro ruolo rilevante è nella valutazione post-terapia, anche se ad oggi quest’ul- timo impiego non risulta inserito nelle linee guida e quindi necessita di studi prospet- tici che ne valutino l’effettiva impiegabilità.

Per una migliore gestione di queste pazienti l’integrazione [18_{F]FDG-PET/TC con}

mdc costituisce, senz’altro, un’accurata modalità d’imaging nella valutazione della ricorrenza del cancro ovarico, riducendo la frequenza d’ interpretazioni equivoche osservate dalla sola PET/TC senza mezzo di contrasto o dalla TC senza l’informazi- one metabolica.

B IB L IO G RAF IA

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